《肝硬化治療策略》

主持：劉克洲教授乙肝肝硬化的抗病毒治療策略編輯ppt主要內(nèi)容中國(guó)肝硬化患者的特點(diǎn)慢乙肝肝硬化的長(zhǎng)期治療策略聯(lián)合治療方案治療慢乙肝肝硬化患者可提高療效，降低耐藥，安全性可靠編輯ppt1.FattovichGetal.Hepatology1995;21(1):77-82.2.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-8.乙肝肝硬化的疾病特點(diǎn)15年慢性感染肝硬化

肝衰竭（失代償）肝硬化的患者中，23%的患者在5年內(nèi)進(jìn)展到失代償期1在自然情況下，從慢性感染到肝硬化的過(guò)程可能長(zhǎng)至15年2？肝硬化進(jìn)展至失代償期的自然病程也需3-5年1>30%的慢性乙肝患者2慢乙肝確診后的5年累積肝硬化發(fā)生率為8-20%1代償性肝硬化5年死亡率約為14-20%，失代償性肝硬化5年死亡率高達(dá)65-86%1編輯ppt中國(guó)乙肝肝硬化患者的現(xiàn)狀，

其中經(jīng)治患者比例高1.QuaCS,GohKL.JGastroenterolHepatol.2011Aug;26(8):1333-7.2.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào).2012年1月19日有80%2的肝硬化患者有NAs治療史1編輯pptFattovichGetal.Hepatology1995;21(1):77-82.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-8.SunJ,HouJL.JViralHepatitis.2010,17(suppl.1):10-17.中國(guó)慢乙肝經(jīng)治患者中，

以拉米夫定(LAM)經(jīng)治為主我國(guó)慢乙肝經(jīng)治人群龐大１拉米夫定(LAM)2007阿德福韋酯(ADV)恩替卡韋(ETV)替比夫定(LdT)20051999我國(guó)慢乙肝治療藥物的發(fā)展歷程2-3：LAM最早上市(1999年)，是第一個(gè)用于抗乙肝病毒的口服藥物,跟第二個(gè)藥物上市間隔6年6年間，有數(shù)百萬(wàn)慢乙肝患者接受了LAM的抗病毒治療編輯ppt肝硬化患者的準(zhǔn)種復(fù)雜度高

顯著高于慢性HBV攜帶者和慢性乙肝患者LC：乙肝肝硬化患者ASC：慢性HBV攜帶者CHB:慢性乙型肝炎患者HBV準(zhǔn)種復(fù)雜度(核苷酸水平)HBV準(zhǔn)種復(fù)雜度(氨基酸水平)準(zhǔn)種復(fù)雜度準(zhǔn)種復(fù)雜度張欣欣.中華傳染病雜志2011年12月第29卷第12期.Articleinpress.編輯ppt肝硬化患者的準(zhǔn)種離散度高

顯著高于慢性HBV攜帶者和慢性乙肝患者HBV準(zhǔn)種離散度(核苷酸水平)HBV準(zhǔn)種離散度(氨基酸水平)準(zhǔn)種離散度準(zhǔn)種離散度LC：乙肝肝硬化患者ASC：慢性HBV攜帶者CHB:慢性乙型肝炎患者張欣欣.中華傳染病雜志2011年12月第29卷第12期.Articleinpress.編輯ppt中國(guó)肝硬化患者經(jīng)治患者比例高，其中以LAM經(jīng)治為主。由于預(yù)存耐藥的存在；加之肝硬化患者病史長(zhǎng)，準(zhǔn)種復(fù)雜度高；治療史復(fù)雜，造成肝硬化患者病毒耐藥可能性大。小結(jié)編輯ppt主要內(nèi)容中國(guó)肝硬化患者的特點(diǎn)慢乙肝肝硬化的長(zhǎng)期治療策略聯(lián)合治療方案治療慢乙肝肝硬化患者可提高療效，降低耐藥，安全性可靠編輯ppt乙肝肝硬化患者的臨床治療目標(biāo)代償期肝硬化：延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償期肝硬化：通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求中國(guó)乙型肝炎防治指南2005年乙肝肝硬化的長(zhǎng)期目標(biāo)是通過(guò)長(zhǎng)期持久抑制病毒以延緩疾病的進(jìn)展最新指南EASL/APASL2012更新編輯ppt聯(lián)合治療幫助實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期治療目標(biāo)治療中密切監(jiān)測(cè)定期檢測(cè)HBVDNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或病毒學(xué)突破及時(shí)聯(lián)合治療：對(duì)合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量者，宜盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：對(duì)于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開(kāi)始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療慢性乙型肝炎防治指南2010版.臨床肝膽病雜志.2011;27(1):I-XVI編輯pptNorahA.Terrault.HEPATOLOGY,Vol.49,No.5,Suppl.,2009聯(lián)合無(wú)交叉耐藥的藥物,對(duì)長(zhǎng)期治療非常重要編輯ppt肝硬化的聯(lián)合抗病毒治療獲得更多關(guān)注編輯ppt主要內(nèi)容中國(guó)肝硬化患者的特點(diǎn)慢乙肝肝硬化的長(zhǎng)期治療策略聯(lián)合治療方案治療慢乙肝肝硬化患者可提高療效，降低耐藥，安全性可靠編輯ppt早期聯(lián)合治療可提高乙肝肝硬化患者的病毒學(xué)應(yīng)答率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年病毒學(xué)應(yīng)答率）有治療應(yīng)答者治療失敗020406080100LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥20-30%LAM單藥*100%HBVDNA<3.3logcp/ml的患者百分比（%）67%N=124*數(shù)據(jù)來(lái)自文獻(xiàn)報(bào)道LamperticoP,etal.JHepatol2006;44(S2):S38.Abstract85.編輯ppt5年累計(jì)失代償發(fā)生率

%早期聯(lián)合治療可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年累計(jì)失代償發(fā)生率）LamperticoP,etal.JHepatol2006;44(S2):S38.Abstract85.02040608010019%N=350N=28p<0.001LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥編輯ppt聯(lián)合治療的優(yōu)越性應(yīng)答不佳/耐藥管理聯(lián)合治療提高病毒學(xué)應(yīng)答率提高E抗原轉(zhuǎn)換率降低耐藥率組織學(xué)改善聯(lián)合治療可以帶來(lái)……編輯ppt聯(lián)合治療可提高代償性肝硬化患者

病毒學(xué)應(yīng)答率PanHY,etal.Hepatology.2008;48(S1):700A.Abstract882.N=288編輯ppt聯(lián)合治療后耐藥率顯著低于單藥序貫治療KimHJ,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology.2010;25:1374–1380.聯(lián)合治療組中未發(fā)現(xiàn)基因耐藥的發(fā)生韓國(guó)研究：104名拉米夫定耐藥的慢乙肝患者分別接受：換用恩替卡韋(n=24)：ETV(1.0mg/天);換用阿德福韋(n=44)：ADV(10mg/天);加用阿德福韋(n=36)：ADV(10mg/天)+LAM(100mg/天)累積基因型耐藥率換用ADV換用ETV聯(lián)合ADV編輯ppt基因型耐藥研究結(jié)果

192周ETV耐藥率組3(47%)*組2(18%)**組1(0%)（與組1相比，*P=0.004;**P=0.028）LAM經(jīng)治換用ETV增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)LeeJH,etal.Hepatology.2011;54(S1):1042A.Abstract1435.組1組2組3治療時(shí)間（周）組1：NA-na?ve患者（n=81），接受ETV0.5mg/d組2：LAM經(jīng)治無(wú)LAM耐藥患者（n=31），接受ETV0.5mg/d組3：LAM

耐藥患者（n=60），接受ETV1.0mg/d中位治療時(shí)間164周1.00.80.60.40.2No.siriskGroup181818181787368Group231313130292828Group360604847444339024487298128144188192P=00.203P=0.004LAM經(jīng)治患者無(wú)論是否存在LAM耐藥，換用ETV治療耐藥發(fā)生率均高于初治患者編輯ppt雙賀初始聯(lián)合治療乙肝肝硬化患者，

較ETV單藥治療的完全應(yīng)答率更高完全應(yīng)答率定義為:HBVDNA<12IU/mLLAM+ADV聯(lián)合治療組和ETV組中分別有34%、37%的肝硬化患者入選48%59%60%70%43%56%55%67%0102030405060708036912治療時(shí)間（月）

完全應(yīng)答率*（%）LAM+ADV組ETV組15549119299415病例數(shù)19756CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.編輯ppt雙賀初始聯(lián)合治療較ETVHBVDNA下降更明顯***P<0.05HBVDNA下降的log值Hepatology,October,2010,Volume52,Number4(Suppl),abstract384JHep.(2011)vol.54,S283Hepatology,October,2009,Volume50,Number4(Suppl),abstract417編輯ppt雙賀初始聯(lián)合治療療效優(yōu)于ETV治療

HBeAg、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（％）I.CareyJHep.(2011)vol.54,S283編輯pptHWangetal.APASLSTC2011PP-022,PP-023*拉米夫定+阿德福韋治療代償期肝硬化患者，治療96周兩組疾病進(jìn)展**率分別為：阿德福韋起始治療組8.82%，拉米夫定起始治療組7.69%聯(lián)合治療中國(guó)代償期肝硬化患者有效抑制病毒，延緩疾病進(jìn)展1.HWangetal.APASLSTC2011;PP-022,PP-023患者百分比(%)血清白蛋白(g/L)

拉米夫定+阿德福韋治療代償期肝硬化患者，治療96周白蛋白水平顯著升高*HBVDNA陰轉(zhuǎn)：HBVDNA<60IU/ml**疾病進(jìn)展：肝功能失代償、HCC、SBP、食管胃底靜脈曲張出血或肝臟相關(guān)死亡*同基線相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.0001編輯ppt治療前(F5)隨訪末(F0)謝青等.中華傳染病雜志.2010；28（11）：656-661.HE染色網(wǎng)狀纖維染色長(zhǎng)的纖維間隔炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),重度界面性肝炎正常肝組織無(wú)纖維組織增生聯(lián)合治療可獲得纖維化完全逆轉(zhuǎn)4006十年隨訪研究結(jié)果中，1例LAM耐藥加用ADV聯(lián)合治療的患者肝組織學(xué)纖維化評(píng)分從5分降至0分編輯ppt核苷（酸）類似物治療的不良反應(yīng)1拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定潛在副作用高劑量時(shí)會(huì)有腎損動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)生實(shí)體瘤1年注冊(cè)臨床中發(fā)現(xiàn)的副作用類似安慰劑類似安慰劑同LAM相仿治療1年和2年時(shí)發(fā)生3~4級(jí)CK升高的比例為

7%和12%上市后發(fā)現(xiàn)的不良時(shí)間非常少見(jiàn)的肌病、精神疾病、胰腺炎治療5年時(shí)報(bào)道3%~5%腎損可以忽略的肌病RobertJ.Fontana.Hepatology.Vol.49,No.5,Suppl.,2009LiverInternationalISSN1478-3223LangeCM,etal.Hepatology.2009;50(6):2001-6HepatolInt(2012)6:132PP09-105最近研究指出，病人基線腎功能水平及年齡是服用核苷（酸）類似物時(shí)發(fā)生腎損的重要預(yù)測(cè)因素2周圍神經(jīng)病變：2011年APSAL上報(bào)道2例接受ETV治療的代償期乙肝肝硬化患者中出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變4乳酸酸中毒：2009年Hepatology雜志報(bào)道，16名肝硬化患者使用恩替卡韋后發(fā)生5例乳酸酸中毒事件（31%）3編輯ppt與ETV相關(guān)的乳酸酸中毒的文獻(xiàn)報(bào)道乳酸酸中毒：乳酸40-200mg/dL,pH7.02-7.35

乳酸酸中毒*無(wú)乳酸酸中毒肝功能受損MELD評(píng)分≥20<18患者人數(shù)/總患者數(shù)（比例）5/16（31.25%）11/16（68.75%）代謝性酸中毒程度嚴(yán)重(pH<7.3)代償性無(wú)血乳酸水平升高患者人數(shù)/總患者數(shù)3/162/1611/16與膽紅素、INR和肌酐相關(guān)否+**—LangeCM,etal.Hepatology2009,50(6),2001-2006編輯pptLA