抗血小板治療的個體化時代還有多遠(yuǎn)

抗血小板治療的個體化時代還有多遠(yuǎn)2023/4/9第1頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五抗血小板治療反應(yīng)差異性：是否存在抗血小板治療的個體化：還有多遠(yuǎn)？2023/4/9第2頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五抗血小板治療反應(yīng)差異性：是否存在？抗血小板治療的個體化：還有多遠(yuǎn)？2023/4/9第3頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五口服抗血小板治療藥物發(fā)展氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林

1988年FDA批準(zhǔn)用于臨床的抗血小板藥物單用療效有限，增加劑量會增加出血危險

第一個噻吩吡啶類

1991年FDA批準(zhǔn)嚴(yán)重不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少、血栓性血小板減少性紫癜1998年FDA批準(zhǔn)療效、安全性被廣泛證實*普拉格雷*替格瑞洛第4頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五CilostazolePrasugrel,Ticagrelor第5頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五19.0%PRU>20881.0%PRU≤208不同患者對抗血小板治療反應(yīng)存在差異性Totaln=3,283patients第6頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五所有抗血小板藥物均發(fā)現(xiàn)存在反應(yīng)多樣性

(阿司匹林&氯吡格雷)

德國前瞻性隊列研究，480例冠狀動脈病患者接受ASA和氯吡格雷治療，血小板功能檢測發(fā)現(xiàn)11%患者對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集存在低反應(yīng)，而8.8%對膠原誘導(dǎo)的血小板聚集有低反應(yīng)，2.9%對兩者都存在低反應(yīng)性。患者(%)ADP膠原膠原/ADPTGeisler,etal.Heart.2008;94:743–747.第7頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五所有抗血小板藥物均發(fā)現(xiàn)存在反應(yīng)多樣性

(替格瑞洛&普拉格雷)

AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv.2012;5(6):797-804.采用VerifyNow分析法檢測230PRU(研究設(shè)計中的臨界值)208PRU(事后分析的臨界值)STEMI患者接受替格瑞洛或普拉格雷治療后2小時，分別有46.2%、34.6%的患者出現(xiàn)血小板低反應(yīng)。一項前瞻性、單中心、單盲研究，55例STEMI患者行PCI治療，隨機(jī)分為普拉格雷組（60mg/10mg）和替格瑞洛組(180mg/90mg)，隨訪5天，分別在隨機(jī)時以及隨機(jī)后1,2,6,24h以及5d時檢查血小板活性。第8頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五氯吡格雷治療時影響血小板反應(yīng)性的多種因素第9頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五是否需要檢測血小板反應(yīng)性以調(diào)整治療策略？測定血壓以調(diào)整抗壓藥物測定血糖以調(diào)整降糖藥物血小板功能檢測以調(diào)整抗血小板治療？第10頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五抗血小板治療反應(yīng)的差異：客觀存在抗血小板治療的個體化：還有多遠(yuǎn)？抗血小板治療的差異性與臨床預(yù)后是否有關(guān)個體化檢測手段是否成熟2023/4/9第11頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五IntJCardiol.2012May30PCI:selectedorACSFU:1month第12頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五IntJCardiol.2012May30第13頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五IntJCardiol.2012May30第14頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五MADONNAStudy個體化抗血小板治療可以減少PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成和ACS發(fā)生率增加出血和死亡趨勢但未到達(dá)顯著統(tǒng)計學(xué)意義第15頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五TRILOGYACS研究：更強(qiáng)的血小板抑制并未改善臨床結(jié)局

GurbelPA,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.TRILOGY研究中9326例UA/NSTEMI患者隨機(jī)接受氯吡格雷或普拉格雷治療2690例患者同意參與血小板功能亞組研究因為無效PRU測量排除126例血小板功能亞組研究包含2564例患者1286例接受普拉格雷1278例接受氯吡格雷一項隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽性對照、事件驅(qū)動試驗；總研究納入UA/NSTEMI事件發(fā)生10天內(nèi)的非血運重建治療患者9326例。其中27.5%參與血小板功能亞組研究；通過VerifyNowP2Y12檢測普拉格雷與氯吡格雷組的基線、隨機(jī)化后2h及1,3,6,12,18,24,30月的血小板功能；年齡<75歲及體重≥60kg者，給予普拉格雷10mgMD/氯吡格雷75mgMD；年齡<75歲及體重<60kg或年齡≥75歲者，給予普拉格雷5mgMD/氯吡格雷75mgMD。第16頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五與氯吡格雷組比較，普拉格雷組各亞組人群血小板抑制均更強(qiáng)

GurbelPA,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.30天中位PRU值普拉格雷氯吡格雷P值年齡<75歲及體重≥60kg年齡<75歲及體重<60kg年齡≥75歲64139164200209222<0.001<0.001<0.001第17頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

氯吡格雷組和普拉格雷組30個月CV死亡、MI或卒中發(fā)生率無顯著差異

GurbelPA,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.18.9%17.2%30個月CV死亡、MI或卒中發(fā)生率（%）P=0.29亞組分析：首要終點（30個月CV死亡、MI或卒中復(fù)合終點）發(fā)生率氯吡格雷組（18.9%）和普拉格雷組（17.2%）無顯著差異（P=0.29)。第18頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五TRILOGYACS研究提示任何年齡或體重的UA/NSTEMI患者接受普拉格雷治療后的血小板抑制程度均顯著強(qiáng)于接受氯吡格雷治療的患者；普拉格雷組及氯吡格雷組30個月CV死亡、MI或卒中復(fù)合終點并無顯著差異；血小板反應(yīng)性和缺血性事件之間沒有獨立相關(guān)性GurbelPA,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.第19頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五ARCTIC研究：通過血小板功能檢測調(diào)整用藥并未改善臨床結(jié)局

一項隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床研究；2440例患者隨機(jī)分為調(diào)控治療組或常規(guī)治療組；調(diào)控治療組于PCI術(shù)前及術(shù)后14-30天檢測血小板活性，并調(diào)整藥物或劑量。氯吡格雷治療后低反應(yīng)者換成高劑量氯吡格雷或普拉格雷；再次檢測出現(xiàn)高反應(yīng)者換成75mg/天氯吡格雷維持；主要終點為1年死亡、MI、支架血栓、卒中、ST或緊急血運重建復(fù)合終點；次要終點為支架血栓形成或緊急血運重建。ColletJP,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.2440例行PCI支架植入患者調(diào)控治療組常規(guī)治療組抗血小板治療反應(yīng)性不佳隨機(jī)第20頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五調(diào)控治療組和常規(guī)治療組1年全因死亡、MI、卒中/TIA、ST或緊急血運重建發(fā)生風(fēng)險無顯著差異

ColletJP,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.隨訪1年時，調(diào)控治療組有34.6%的患者出現(xiàn)首要終點事件（全因死亡、MI、卒中/TIA、ST或緊急血運重建復(fù)合終點），常規(guī)治療組有31.1%的患者出現(xiàn)，兩組之間無顯著差異（P=0.10）。第21頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五調(diào)控治療組和常規(guī)治療組1年支架血栓形成/緊急血運重建發(fā)生風(fēng)險也無顯著差異

ColletJP,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.隨訪1年時，調(diào)控治療組有4.9%的患者出現(xiàn)次要終點事件（支架血栓形成或緊急血運重建），常規(guī)治療組有4.6%的患者出現(xiàn)，兩組之間無顯著差異（P=0.77）。第22頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五調(diào)控治療組和常規(guī)治療組出血風(fēng)險也無顯著差異

ColletJP,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.調(diào)控治療組（%）常規(guī)治療組（%）HR（95%CI）P嚴(yán)重出血3.32.30.70（0.43-1.14）0.15輕微出血1.71.00.57（0.28-1.16）0.12嚴(yán)重/輕微出血4.53.10.69（0.46-1.05）0.08隨訪1年時，調(diào)控治療組和常規(guī)治療組之間的嚴(yán)重出血、輕微出血發(fā)生率之間均無顯著差異。第23頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五ARCTIC研究提示這些結(jié)果提示在接受冠脈支架植入的患者中，檢測血小板功能，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整治療的策略并不能改善患者的臨床結(jié)局。ColletJP,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.Thisstudyshowednosignificantimprovementsinclinicaloutcomeswithplateletfunctionmonitoringandtreatmentadjustmentforcoronarystenting,ascomparedwithstandardantiplatelettherapywithoutmonitoring.第24頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五ACC2013發(fā)表的研究TRANSLATE-POPS:對ACS患者進(jìn)行血小板功能檢測會增加抗血小板藥物的調(diào)整，主要是換用新型抗血小板藥物而不是劑量的調(diào)整，未觀察到臨床結(jié)局的差異。GIANT：對ACS患者服用氯吡格雷低反應(yīng)者進(jìn)行功能檢測指導(dǎo)下的調(diào)整，隨訪1年時低反應(yīng)組死亡、急性心臟事件和支架內(nèi)血栓的發(fā)生率與正?；蚋叻磻?yīng)組無顯著差異。第25頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五ADRIEStudy:血小板反應(yīng)性與預(yù)后Circulation,2012;125:3201-3210第26頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五個體化檢測手段是否成熟？治療反應(yīng)差異性與臨床預(yù)后的關(guān)聯(lián)性：撲朔迷離？2023/4/9第27頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五目前血小板功能檢測方法呈多樣化BraunwaldE,etal.ClinCardiol.2008;31(3Suppl1):I10-6.檢測方法可以監(jiān)測優(yōu)勢局限性ASA噻氯吡啶類GPIIb/IIIa拮抗劑在體檢測

出血時間+++簡單快速，應(yīng)用廣泛有創(chuàng)、敏感度低、變異性高集合度測定

透光率集合度測定(LTA)+++經(jīng)典金標(biāo)準(zhǔn)測定法可重復(fù)性差、費用高、需要大樣本量、耗時

阻抗集合度測定+++全血檢測費用高、需要大樣本量、耗時床旁分析PFA-100

VerifyNow++不推薦+不推薦+快速簡單半自動快速簡單半自動無校正儀器無校正儀器其他技術(shù)血栓彈性描記圖(TEG)+++快速，全血檢測費用高，變異性大血管舒張劑刺激磷蛋白(VASP)-+-小樣本量，全血檢測需制備樣本、費用高，需要流式細(xì)胞儀、有經(jīng)驗人員操作第28頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五血小板功能檢測臨界值定義各不相同

低反應(yīng)率(%)檢測方法及低反應(yīng)定義(LTA檢測)(LTA檢測)(LTA檢測)(VASP檢測)MPA=最大血小板聚集率，△MPA=最大血小板聚集率變化值，RPA=殘留血小板聚集率，PRI=血小板反應(yīng)指數(shù)ErlingeD,etal.JAmCollCardiol.2008;52(24):1968-77.110例阿司匹林治療的患者隨機(jī)雙盲接受氯吡格雷(600mg/75mg)或普拉格雷(60mg/10mg)治療。分別在第1天以及負(fù)荷劑量后30min，60min，2h，4h，24±4h，第14±3天，29±3天檢測血小板活性。第29頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五同一方法不同檢測時間，血小板的反應(yīng)存在顯著差異

GurbelPA,etal.Circulation.2003;107(23):2908-13.2小時“抵抗”“抵抗率”=63%24120患者(%)聚集率(％)-30(-30,-20](-20,-10](-10,0](0,10](10,20](20,30](30,40](40,50](50,60]>6024小時20100“抵抗率”=

31%“抵抗”聚集率(％)-30(-30,-20](-20,-10](-10,0](0,10](10,20](20,30](30,40](40,50](50,60]>60患者(%)5天22110-10(-10,0](0,10](10,20](20,30](30,40](40,50](50,60]>60“抵抗”“抵抗率”=31%聚集率(％)患者(%)30天01428-30(-30,-20](-20,-10](-10,0](0,10](10,20](20,30](30,40](40,50](50,60]>60“抵抗率”=15%“抵抗”聚集率(％)患者(%)△聚集率(％)=基線聚集率(%)–治療后聚集率(%)，聚集率≤10％定義為“抵抗”第30頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞因素

COX-1抑制不充分（ASA）

COX-2mRNA過度表達(dá)（ASA）

血小板更新加速

CYP3A代謝活性降低

ADP暴露增加

P2Y12/P2Y1旁路上調(diào)臨床因素

依從性差

劑量不足吸收差藥物間相互作用其他：糖尿病/胰島素抵抗、BMI指數(shù)、吸煙AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.血小板反應(yīng)多樣性的可能機(jī)制BhattDL.JAmerCollCardiol2004遺傳因素

CYP基因多態(tài)性

GPIa基因多態(tài)性

P2Y12基因多態(tài)性

GPIIIa基因多態(tài)性

COX-1基因多態(tài)性血小板反應(yīng)多樣性2023/4/9第31頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五ADP受體(P2RY12)各種影響細(xì)胞色素P450(CYP2C19)代謝氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成減少血小板聚集率心血管事件率ABCB1調(diào)控藥物吸收分布肝臟細(xì)胞色素P450代謝酶(CYP3A4,CYP2C19)氯吡格雷的反應(yīng)多樣性－多因素共同作用PPICYP2C19TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-752023/4/9第32頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五KimKA,ParkPW,HongSJ,ParkJ-Y.Nature.2008;84:236-242.CYP2C19多態(tài)性與抗血小板藥物療效相關(guān)PersonACytochrome

P4502C19Normal/NormalPersonBCytochrome

P4502C19Normal/Abnormal(Heterozygote)PersonCCytochrome

P4502C19Abnormal/Abnormal(Homozygote)Maximal

Metabolizers活性血藥濃度下降正常代謝型野生型中間代謝型突變雜合子慢代謝型突變純合子2023/4/9第33頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五CYP2C19不同代謝類型CYP2C19在人體有四種不同的代謝類型：超快代謝型（UltraMetabolizer):CYP2C19*1與*17的雜合子,或*17/*17純合子快速代謝型(ExtensiveMetabolizer)：CYP2C19*1等位基因的純合子（可能CYP2C19*1/*1）；中間代謝型(IntermediateMetabolizer):一個CYP2C19*1等位基因加一個突變基因（如2C19*2）構(gòu)成的雜合子；慢代謝型(PoorMetabolizer):攜帶兩個突變等位基因的純合子（CYP2C19*2/*2,*2/*3or*3/*3）

2023/4/9第34頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五CYP2C19*2與氯吡格雷低代謝密切相關(guān)，

亞洲人CYP2C19*2攜帶率高CYP2C19*2基因編碼無功能蛋白，CYP2C19*2使氯吡格性代謝物暴露下降32.4%，血小板抑制率下降9%

NEnglJMed.2009;360:354-62.JAmCollCardiol.2010;56:321–41（%）AUC0–t差異P基因氯吡格雷活性代謝物暴露相對差異最大血小板聚集率下降絕對差異基因ΔMPA絕對差異P在162例健康人中檢測CYP基因變異與氯吡格雷血漿活性藥物濃度和血小板聚集抑制率的差異*在3個種族（高加索人、非洲人和東亞人）共2188例健康人中，檢測27種藥物代謝或轉(zhuǎn)運酶（165個基因）的基因分布*******在洛杉磯人群中檢測CYP2C19基因型，其中墨西哥人346例，非裔美國人236例，白人273例，東亞人161例，東南亞人80例第35頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五DrugMetabPharmcokin,2003;18(1):48-70不同種族間CPY2C19基因型的比較：薈萃分析2023/4/9第36頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五薈萃分析：在PCI或非PCI治療的ACS患者，CYP2C19功能下降與氯吡格雷治療后發(fā)生不良臨床結(jié)局相關(guān)MegaetalJAMA.2010;304(16):1821-18302023/4/9第37頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五常規(guī)基因檢測和血小板功能檢測

與臨床終點相關(guān)性尚不明確TRITON–TIMI38：在1477例接受氯吡格雷治療ACS患者中，攜帶CYP2C19低功能基因者主要終點（心血管死亡、心梗和卒中）升高53%(12.1%vs.8.0%;HR1.53;95%CI1.07-2.19;P=0.01)，支架內(nèi)血栓風(fēng)險亦顯著升高(2.6%vs.0.8%;HR3.09;95%CI1.19to8.00;P=0.02）GRAVITAS：2214例藥物洗脫支架置入后12-24小時，在氯吡格雷治療基礎(chǔ)上仍存在血小板高反應(yīng)者，隨機(jī)接受高劑量氯吡格雷（600mg負(fù)荷劑量,150mg/d維持劑量）或標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷（75mg/d維持劑量）共6個月，兩組主要終點無差異（2.3%vs.2.3%;HR1.01;95%CI0.58-