糖尿病胰島素治療(上)

糖尿病的

胰島素治療1現(xiàn)在是1頁\一共有63頁\編輯于星期三主要內(nèi)容胰島素分泌與血糖的關(guān)系胰島素治療的適應(yīng)癥胰島素治療的方法胰島素替代治療注意點(diǎn)諾和銳臨床應(yīng)用狀況2現(xiàn)在是2頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素分泌與血糖的關(guān)系3現(xiàn)在是3頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素分泌與血糖的關(guān)系

3020100789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(μU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay4現(xiàn)在是4頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)狀態(tài):血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖時(shí):分泌5u/1h低血糖時(shí)(＜30mg/dl):停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半壽期:內(nèi)源胰島素5min,

靜脈注射外源胰島素20minC-P:5%在肝臟代謝;C-P半壽期:11.1min;C-P外周血濃度是胰島素的5倍5現(xiàn)在是5頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素治療的適應(yīng)癥6現(xiàn)在是6頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理胰島素敏感性胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

血糖代謝受損

正常糖代謝

2型糖尿病的發(fā)生（經(jīng)瑞典S.KargerAG和Basel的同意，引自GroopL.C的文章：非胰島素依賴型糖尿病的病因。文章出處：LeslieRDG等，于1997年編著的《糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制》一書的第22章，131~156頁。）7現(xiàn)在是7頁\一共有63頁\編輯于星期三細(xì)胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258細(xì)胞功能(%)診斷后年數(shù)UKPDS現(xiàn)在是8頁\一共有63頁\編輯于星期三UKPDS:2型糖尿病單一藥物療效單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半數(shù)6年35-38%9年16-21%結(jié)論：?jiǎn)我凰幬镏委熜Р?，逐年減退。早期聯(lián)合治療對(duì)強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要9現(xiàn)在是9頁\一共有63頁\編輯于星期三2型糖尿病合理治療方法MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000病人教育飲食控制鍛煉二甲雙胍噻唑烷二酮磺脲類胰島素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT時(shí)平均胰島素水平(mU/l)10現(xiàn)在是10頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素治療的適應(yīng)癥對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效-胰島素聯(lián)合治療對(duì)難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療11現(xiàn)在是11頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素治療的方法12現(xiàn)在是12頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素補(bǔ)充治療補(bǔ)充治療的適應(yīng)癥補(bǔ)充治療的方法13現(xiàn)在是13頁\一共有63頁\編輯于星期三空腹高血糖的原因●藥物作用在夜間減弱●“黎明”現(xiàn)象：

●Somogyi現(xiàn)象：14現(xiàn)在是14頁\一共有63頁\編輯于星期三在2型糖尿病治療中使用

睡前中效胰島素的理論依據(jù)能減少夜間肝糖原的產(chǎn)生和降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前用藥后的8小時(shí)，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時(shí)（7AM），易于自我監(jiān)測(cè)血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡(jiǎn)單、快捷15現(xiàn)在是15頁\一共有63頁\編輯于星期三合用胰島素的建議繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點(diǎn)后使用中效或長(zhǎng)效胰島素初始劑量為0.2units/kg監(jiān)測(cè)血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4units空腹血糖控制在4-8mmol/L(個(gè)體化)

16現(xiàn)在是16頁\一共有63頁\編輯于星期三睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病

住院期間24小時(shí)血糖情況血糖(mg/dl)胰島素治療前血糖的曲線下面積降低50%

(P<0.001)睡前胰島素治療時(shí)間CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

200

100

08am10121416182022242468pm17現(xiàn)在是17頁\一共有63頁\編輯于星期三口服降糖藥聯(lián)合睡前NPH

高宜國(guó)男562型糖尿病病程11年BMI24.518現(xiàn)在是18頁\一共有63頁\編輯于星期三睡前胰島素(BIns)聯(lián)合治療方案比較隨機(jī)分組，口服藥安慰劑對(duì)照，療程1年組別：BIns+格列苯脲BIns+二甲雙胍BIns+格列苯脲+二甲雙胍

BIns+早上Ins用藥：二甲雙胍，早、晚餐前各500mg格列苯脲早餐前3.5mg，晚餐前7.0mg2種口服藥的安慰劑BNPH按空腹血糖由病人自己調(diào)節(jié)起始劑量: 1單位/1mmol/L空腹血糖調(diào)節(jié)劑量: FPG>8mmol(>144mg)×3次，+4單位FPG>6mmol(>108mg)×3次，+2單位19現(xiàn)在是19頁\一共有63頁\編輯于星期三4種方案比較

(Yki-Jarvinen,AnnIntMed1999)BInsBInsBInsBIns格列本脲二甲雙胍格列、雙胍晨InsHbA1c(%)↓-1.8-2.5-2.1-1.9

體重(kg)↑3.90.70.91.23.60.84.61.0

低血糖平均次數(shù)/例年3.41.01.80.43.31.63.91.6 Ins年終劑量/晚*243369203243 *用格列本脲及2次Ins者，BIns劑量較小與低血糖較多的限制性有關(guān)20現(xiàn)在是20頁\一共有63頁\編輯于星期三口服降糖藥聯(lián)合睡前NPH

盛光斗男732型糖尿病病程15年BMI25.621現(xiàn)在是21頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素補(bǔ)充治療口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPHFPG↓滿意后白天餐后血糖可以明顯改善早餐前NPH聯(lián)合口服降糖藥改善晚餐后血糖每日>2次胰島素注射,停胰島素促分泌劑22現(xiàn)在是22頁\一共有63頁\編輯于星期三糖尿病的胰島素替代治療23現(xiàn)在是23頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素補(bǔ)充治療替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替代先?？诜帲璉NS替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑（INS促分泌劑無效）24現(xiàn)在是24頁\一共有63頁\編輯于星期三MIMICKINGNATUREWITHINSULINTHERAPY

InsulinandGlucosePatterns

BasalvsMealtimeHyperglycemiainEarlyType2Diabetes

Riddle.DiabetesCare.1990;13:676-686.PlasmaGlucose(mg/dL)200100006001200TimeofDay18002400Type2DiabetesNormal060015025050BasalhyperglycemiaMealtimehyperglycemia25現(xiàn)在是25頁\一共有63頁\編輯于星期三4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinμU/ml)IdealBasal/BolusInsulinAbsorptionPattern8:0012:008:00Time26現(xiàn)在是26頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素替代治療的注意點(diǎn)替代治療：內(nèi)生胰島功能極差狀態(tài)或口服藥治療禁忌癥替代治療要求：內(nèi)生胰島功能極差時(shí)：1）符合生理模型40單位/日基礎(chǔ)＋餐前大劑量

基礎(chǔ)：1u/h,約24u/day(無IR狀態(tài))餐前大劑量：6－8u/餐前進(jìn)餐合理及INS敏感性好）27現(xiàn)在是27頁\一共有63頁\編輯于星期三替代治療的注意點(diǎn)替代治療的方案選擇：一，兩次注射/日：兩次預(yù)混或自己混合R＋中長(zhǎng)效優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單，減少午餐前注射的不便利缺點(diǎn)：1）早餐后2h血糖滿意時(shí)－11Am左右低血糖克服10Am左右小量加餐2）午飯后血糖很難控制－午餐前加餐量較難控制量－血糖波動(dòng)－午餐后血糖升高NPH不能覆蓋午餐時(shí)口服藥a—糖苷酶抑制劑或二甲雙胍3）晚餐前易出現(xiàn)低血糖－活動(dòng)或晚餐進(jìn)餐晚4）晚餐前中NPH過量－前半夜低血糖

NPH不足－FPG控制不滿意28現(xiàn)在是28頁\一共有63頁\編輯于星期三替代治療的注意點(diǎn)替代治療方案的選擇一般使用：早餐前2/3日劑量左右，30R多用：70％NPH覆蓋白天、晚餐前1/3日劑量左右，30R或50R(注意NPH量)適應(yīng)癥：1型DM－尚存部分內(nèi)生胰島功能2型DM－自我監(jiān)測(cè)及知識(shí)性好禁忌癥：內(nèi)生胰島功能差的DM

29現(xiàn)在是29頁\一共有63頁\編輯于星期三每日兩次分別注射諾和銳TM和NPH30現(xiàn)在是30頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素替代治療的注意點(diǎn)替代治療要求：2）基礎(chǔ)設(shè)定：

NPH:起效時(shí)間3小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間6－8小時(shí)，持續(xù)時(shí)間14－16小時(shí)。睡前H_對(duì)FBG最好，故NPH一次/日，不能全部覆蓋NPH,10PmH_基礎(chǔ)空白區(qū)2Pm--晚餐前(若用超短效晚餐后3小時(shí)－12N)因此NPH一般兩次注射/日：8Am±10Pm±長(zhǎng)效胰島素，能覆蓋24小時(shí)較好！基礎(chǔ)量設(shè)置過?。翰颓把窍陆挡粷M意，造成餐前R用量過大31現(xiàn)在是31頁\一共有63頁\編輯于星期三基礎(chǔ)量胰島素的選擇32現(xiàn)在是32頁\一共有63頁\編輯于星期三基礎(chǔ)胰島素用量估計(jì)如46/日55/日BaSal量/日(1)2/3/日(2)50%/日(3)40--50%/日(4)體重50.3/天33現(xiàn)在是33頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素替代治療的注意點(diǎn)替代治療要求：3）餐前設(shè)定基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R不應(yīng)過大，晚餐可能需要并不小4）替代治療的胰島素日劑量：A：應(yīng)在生理劑量范圍，過高外源性高胰島素

體重低血糖促進(jìn)動(dòng)脈硬化

34現(xiàn)在是34頁\一共有63頁\編輯于星期三替代治療的注意點(diǎn)二：三次注射

RRR+NPH接近生理狀態(tài)缺點(diǎn)：量大時(shí)12Am-3Am低血糖NPH晚餐前?

量小時(shí)FBG控制不好35現(xiàn)在是35頁\一共有63頁\編輯于星期三替代治療的注意點(diǎn)三：四次注射

RRRNPH睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療不足：基礎(chǔ)胰島素缺乏者(NPH14-16H)36現(xiàn)在是36頁\一共有63頁\編輯于星期三

替代治療的注意點(diǎn)四：五次注射

RRR三餐前

NPH8Am左右NPH睡前?兩次NPH占30－50％日劑量，三次R占其余部分，皮下注射給藥方式中最符合生理模式的給藥方式五：胰島素泵治療37現(xiàn)在是37頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素替代治療注意點(diǎn)替代治療要求：4：替代治療的胰島素日劑量B:如果存在胰島素抵抗如何處理？固定相對(duì)合理的日劑量后，血糖仍然不滿意a)胰島素增敏劑二甲雙胍＋I(xiàn)NS：控制體重上升，減少INS用量噻唑烷二酮類：穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量b)a—糖苷酶抑制劑聯(lián)合INS

藥物分餐作用，減少胰島素用量對(duì)脆性糖尿病，血糖波動(dòng)較大很好在老年人，胰島素用量稍大時(shí)減少下餐前低血糖c)強(qiáng)調(diào)控制飲食，減輕體重，合理運(yùn)動(dòng)時(shí)間38現(xiàn)在是38頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素用量估計(jì)2型糖尿病>1.0/kg/日1型糖尿病0.7--0.8/kg/日39現(xiàn)在是39頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)癥IIT主要適應(yīng)1型病人妊娠期糖尿病在理解力和自覺性高的2型DM（當(dāng)用相對(duì)簡(jiǎn)單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時(shí),可考慮強(qiáng)化治療）40現(xiàn)在是40頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素強(qiáng)化治療的禁忌癥1.有嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)增加的病人例如:最近有嚴(yán)重低血糖史者、對(duì)低血糖缺乏感知者、Addison氏病、b阻滯劑治療者、垂體功能低下者2.幼年和高年齡患者3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況5.酒精中毒和有藥物成癮者6.精神病或精神遲緩者7.多數(shù)2型病人不需要41現(xiàn)在是41頁\一共有63頁\編輯于星期三DCCT強(qiáng)化治療的結(jié)果美國(guó)DCCT對(duì)1441例1型DM6.5年研究,INS強(qiáng)化治療組:視網(wǎng)脈病變危險(xiǎn)↓76%,進(jìn)展↓54%,增殖性視網(wǎng)脈病變等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h風(fēng)險(xiǎn)↓39%,尿蛋白≥300mg/24h風(fēng)險(xiǎn)↓54%;臨床神經(jīng)病變發(fā)生率↓60%42現(xiàn)在是42頁\一共有63頁\編輯于星期三2型DMINS強(qiáng)化治療日本Kumamoto110例2型DM6年研究,INS強(qiáng)化治療:

強(qiáng)化組對(duì)照組p視網(wǎng)脈病變發(fā)生7.7%32%0.039視網(wǎng)脈病變惡化19.2%44%0.049DM腎病發(fā)生7.7%28%0.03原DM腎病加重11.5%32%0.04443現(xiàn)在是43頁\一共有63頁\編輯于星期三英國(guó)UKPDS結(jié)果5102例DM2治療研究,強(qiáng)化治療可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生↓25%,微血管病變↓25%,P=0.0099心肌梗塞↓16%,P=0.052白內(nèi)障摘除↓24%,P=0.046視網(wǎng)膜病變↓21%,P=0.015白蛋白尿↓33%,P=0.000644現(xiàn)在是44頁\一共有63頁\編輯于星期三胰島素強(qiáng)化治療常見方案類型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰島素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI＋UL方案3RI＋ULRIRI＋UL方案4RIRIRIUL方案5RI＋NPH＋/－RIRINPHCSIIRIRIRI45現(xiàn)在是45頁\一共有63頁\編輯于星期三ITT胰島素初始劑量的確定按病情輕重估計(jì):全胰切除病人日需要40～50單位；多數(shù)病人可從每日18～24單位。國(guó)外主張1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重46現(xiàn)在是46頁\一共有63頁\編輯于星期三ITT胰島素一日量分配

早餐多,中餐少,晚餐中量,睡前小RI25~30%RI15~20%RI20~25%NPH20%CSII40%持續(xù)低速皮下注射早餐前追加20%,

中餐前和晚餐前各15%

睡前10%(可少量進(jìn)食)47現(xiàn)在是47頁\一共有63頁\編輯于星期三外源胰島素對(duì)個(gè)體降糖作用的估計(jì)X（mg/1u）=1500÷YY為ITT達(dá)標(biāo)后的胰島素一日總量x為每單位胰島素可降血糖mg數(shù)48現(xiàn)在是48頁\一共有63頁\編輯于星期三改善β細(xì)胞功能和對(duì)口服降糖藥的反映，重新恢復(fù)口服藥治療指征空腹及餐后血糖達(dá)滿意控制水平全日胰島素總量已減少到30u以下空腹血漿C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療應(yīng)激已消除判斷2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療49現(xiàn)在是49頁\一共有63頁\編輯于星期三一）夜間基礎(chǔ)不補(bǔ)充FBG

造成三餐前R劑量過大，血糖波動(dòng)

R劑量過大下餐前低血糖低血糖后高血糖

R：20－40u每餐前，NPH不注射二）NPH睡前，但劑量過小，F(xiàn)BG不滿意一般NPH睡前劑量：肥胖者10－15u

非肥胖者5－10u胰島素治療中的一些不妥之處50現(xiàn)在是50頁\一共有63頁\編輯于星期三治療的不足之處夜間NPH不補(bǔ)充FPG↑,酮體（＋＋）FPG↑,三餐后血糖↑R用量過大R用量過大下次低血糖反復(fù)發(fā)作血糖更難控制51現(xiàn)在是51頁\一共有63頁\編輯于星期三例一：圖一劉XX,male,30歲,1型DM,3年,70Kg,1.72M早中晚睡前全天劑量INS開始使用量R:24uR:16uR:20u—60u/day治療后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐后2h睡前mmol/l15-1717-1815±17－2018±酮體水平

＋＋早中晚睡前全天劑量調(diào)整INS用量R:12uR:10uR:14uNPH:14u46u/day調(diào)整后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐后2h睡前mmol/l10-1213±11±15±16±酮體水平

－52現(xiàn)在是52頁\一共有63頁\編輯于星期三

例一：圖二早中晚睡前全天劑量再次調(diào)整INS用量R:10u

+NPH:10uR:10uR:12uNPH:10u52u/day調(diào)整后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐后2h睡前

mmol/l

8±

8-14

8-10

8-108±胰島素使用量的改變：60U/day

52U/

day

0.75U/kg/day53現(xiàn)在是53頁\一共有63頁\編輯于星期三例2：圖一

李XX,男，25歲，1型DM5年，酮癥酸中毒起病,

內(nèi)生胰島功能極差，70Kg,1.78M早中晚睡前全天劑量入院前治療（諾和靈）R：14uR:12uR:16uNPH:10u52u/day治療后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前mmol/l10-12

11±

8-10

14－1612－1412±調(diào)整第一步：

早中晚睡前全天劑量為達(dá)FBG7－8mmol/l，調(diào)整諾和靈用量R：14uR:12uR:16uNPH:12u54u/day54現(xiàn)在是54頁\一共有63頁\編輯于星期三例2：圖二3－5天后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前mmol/l

10±

11±

8-10

14－1612－1412±調(diào)整第二步：早中晚睡前全天劑量胰島素治療量（諾和靈）R：10uNPH:10UR:10uR:12uNPH:10u52u/day治療一周后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前mmol/l

8±

8－10

8-10

8－108－108－1055現(xiàn)在是55頁\一共有63頁\編輯于星期三治療中的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)補(bǔ)充充分，約占全天劑量的40％睡前