藥理學(xué)第十九章-鎮(zhèn)痛藥

疼痛的部位和性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)。對診斷未明的疼痛不宜首先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。

概述概念：

疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，為機(jī)體受到傷害性刺激后產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)。疼痛的發(fā)生往往伴有緊張、不安的主觀感覺。不僅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊亂，甚至休克。關(guān)于疼痛1第一頁，共70頁。疼痛的調(diào)控是一個(gè)非常復(fù)雜的過程谷氨酸和神經(jīng)肽類是傷害性感覺傳入神經(jīng)末梢釋放的主要遞質(zhì)?？爝f質(zhì)慢遞質(zhì)2第二頁，共70頁。阿片及其阿片生物堿介紹阿片（opium）在十六世紀(jì)已被廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳、解除焦慮和鎮(zhèn)靜。有“天賜良藥”的美名。阿片是罌粟科植物罌粟（Papaversomniferum）未成熟蒴果漿汁干燥物，含有20多種生物堿。如嗎啡、可待因（菲類）和罌粟堿（異喹啉類，無鎮(zhèn)痛作用，具有解痙、擴(kuò)管作用）。阿片類藥物阿片類鎮(zhèn)痛藥3第三頁，共70頁。廣義鎮(zhèn)痛藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥阿片類鎮(zhèn)痛藥成癮性鎮(zhèn)痛藥非麻醉性鎮(zhèn)痛藥4第四頁，共70頁。阿片受體和內(nèi)源性阿片肽

受體的發(fā)現(xiàn)：

1962年，率先提出嗎啡鎮(zhèn)痛的作用部位在第三腦室周圍灰質(zhì)

1973年，證實(shí)腦內(nèi)存在阿片受體

1994年，阿片受體分子克隆成功5第五頁，共70頁。阿片受體的分布邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核————與情緒及精神活動有關(guān)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)————————與疼痛有關(guān)中腦蓋前核———————與縮瞳有關(guān)延腦孤束核———————與咳嗽、呼吸中樞、中樞交感張力(↓)有關(guān)腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核———胃腸活動

6第六頁，共70頁。μ-R：鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、產(chǎn)生欣快感，導(dǎo)致耐受性和依賴性；κ-R：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳；σ-R：煩躁不安、焦慮、血管運(yùn)動中樞及呼吸中樞興奮；δ-R：鎮(zhèn)痛、平滑肌收縮。阿片受體分型主要有,,,亞型為G—

蛋白偶聯(lián)型受體7第七頁，共70頁。內(nèi)阿片肽:在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮著調(diào)控痛覺感受的作用和對心血管及胃腸功能的調(diào)節(jié)作用通過抑制感覺神經(jīng)末梢釋放興奮性遞質(zhì)(谷氨酸、SP)，從而干擾痛覺沖動傳入中樞內(nèi)源性阿片肽腦啡肽:

甲硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽內(nèi)啡肽:

β-內(nèi)啡肽強(qiáng)啡肽:8第八頁，共70頁。嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動藥

典型鎮(zhèn)痛藥為阿片生物堿類及其合成代用品，即阿片類藥物（opioids）

特點(diǎn)：本類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，但反復(fù)應(yīng)用極易成癮，僅短期用于劇痛概述:9第九頁，共70頁。10第十頁，共70頁。發(fā)展簡史1803年發(fā)現(xiàn)嗎啡（Morpheus→Morphine)---開創(chuàng)從植物中提取有效成分的先例德國藥師Serturner19世紀(jì)中葉純生物堿制品已用于臨床1874年合成二乙酰嗎啡（海洛因）11第十一頁，共70頁。來源：罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物稱阿片(opium)

成份：

菲類:

嗎啡（10%）-----鎮(zhèn)痛

異喹啉類:罌粟堿-----平滑肌解痙

20多種生物堿中，僅有嗎啡、可待因、罌粟堿具有臨床應(yīng)用價(jià)值來源及成份簡介12第十二頁，共70頁。

morphine化學(xué)結(jié)構(gòu)嗎啡HOHON—CH313467891014151617ABCDO512190213第十三頁，共70頁。口服易吸收，首關(guān)效應(yīng)滅活多，生物利用度低，臨床上常用注射給藥；約有1/3的嗎啡與血漿蛋白結(jié)合；少分布CNS，過胎盤屏障。肝臟代謝，部分與經(jīng)葡萄糖醛酸結(jié)合失活，另一部分為嗎啡-6-單葡萄糖醛酸苷，活性強(qiáng)于嗎啡腎排泄,乳汁分泌體內(nèi)過程14第十四頁，共70頁。嗎啡藥理作用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

平滑肌

心血管系統(tǒng)

免疫系統(tǒng)作用機(jī)制

臨床應(yīng)用

鎮(zhèn)痛

心源性哮喘

止瀉

不良反應(yīng)

15第十五頁，共70頁。

藥

理

作

用中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫系統(tǒng)心血管系統(tǒng)平滑肌嗎啡morphine16第十六頁，共70頁。（1）鎮(zhèn)痛作用

選擇性高

對痛覺以外的其它感覺無明顯影響，意識清醒

鎮(zhèn)痛效能高

對持續(xù)性鈍痛的效果大于間斷性銳痛對組織損傷、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛的效果大于神經(jīng)性疼痛特點(diǎn)1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)與能激動中樞特定部位阿片受體有關(guān)17第十七頁，共70頁。（2）鎮(zhèn)靜、致欣快作用有明顯鎮(zhèn)靜作用，能消除緊張、焦慮和恐懼等情緒反應(yīng)提高患者對疼痛的耐受力安靜環(huán)境下易誘導(dǎo)入睡，但易被喚醒部分病人可出現(xiàn)欣快癥（euphoria）

（此作用與病人所處的狀態(tài)有關(guān)）激活邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體及與中腦邊緣葉的中腦復(fù)側(cè)背蓋區(qū)-伏隔核DA能神經(jīng)通路與阿片肽/受體系統(tǒng)互動有關(guān)18第十八頁，共70頁。（3）呼吸抑制降低呼吸中樞對CO2的敏感性抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞

使呼吸頻率減慢，潮氣量減少劑量依賴性，與給藥途徑有關(guān)，與中樞抑制藥合用，可加重呼吸抑制抑制呼吸時(shí)，不伴隨對血管運(yùn)動中樞的抑制呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因19第十九頁，共70頁。（4）鎮(zhèn)咳作用鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，對各種劇咳均有效可能與激動延腦孤束核阿片受體有關(guān)20第二十頁，共70頁。

（5）縮瞳作用

使動眼神經(jīng)（支配瞳孔的副交感神經(jīng)）興奮，引起瞳孔縮小

針尖樣瞳孔為其中毒特征

morphine的縮瞳作用無耐受性21第二十一頁，共70頁。（6）其他中樞作用催吐作用

抑制下丘腦釋GnRH,CRF,降低血漿ACTH,LH,FSH等的濃度興奮腦干催吐化學(xué)感受觸發(fā)區(qū)（CTZ），引起惡心、嘔吐對體溫的影響

22第二十二頁，共70頁。2.心血管系統(tǒng)擴(kuò)張微血管(促組胺釋放)，降低外周阻力(抑制血管運(yùn)動中樞)

Morphine能模擬缺血預(yù)適應(yīng)(IPC)保護(hù)缺血心肌，減少梗死病灶，減少死亡心肌數(shù)目

（K+激活）對腦循環(huán)的影響抑制呼吸，CO2潴留，可產(chǎn)生繼發(fā)性腦血管擴(kuò)張，腦血流量增加，引起顱內(nèi)壓增高

可致體位性低血壓23第二十三頁，共70頁。3.平滑?。ㄅd奮）胃腸道平滑肌引起便秘明顯提高胃腸道平滑肌張力，延緩胃排空，抑制腸道推進(jìn)性蠕動回盲瓣及肛門括約肌張力提高消化液分泌減少

中樞抑制，便意遲鈍24第二十四頁，共70頁。平滑肌膽道平滑肌

使奧狄氏括約肌收縮，膽道排空受阻，膽囊內(nèi)壓升高，可致膽絞痛(Atro可拮抗)

其他平滑肌

降低子宮張力，延長產(chǎn)程

膀胱括約肌張力↑，引起排尿困難

支氣管平滑肌張力↑，誘發(fā)/加重哮喘（與促進(jìn)柱狀細(xì)胞組胺的釋放有關(guān)）25第二十五頁，共70頁。4.免疫系統(tǒng)免疫抑制作用

抑制淋巴細(xì)胞增殖

減少細(xì)胞因子的分泌

減弱自然殺傷細(xì)胞(NKC)的細(xì)胞毒作用

抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)26第二十六頁，共70頁。作用機(jī)制隨著對morphine構(gòu)效關(guān)系的研究，阿片受體及內(nèi)源性阿片肽相繼被發(fā)現(xiàn)，morphine鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究近年也取得突破性進(jìn)展27第二十七頁，共70頁。鎮(zhèn)痛作用機(jī)制1.痛覺的產(chǎn)生（SP基礎(chǔ)）2.痛閾的形成生理狀態(tài)下，僅有20%--30%的阿片受體被內(nèi)阿片肽激動，產(chǎn)生生理性鎮(zhèn)痛機(jī)制28第二十八頁，共70頁。脊髓痛覺傳入神經(jīng)元脊髓中間神經(jīng)元P物質(zhì)內(nèi)源性阿片肽中樞P物質(zhì)受體阿片受體脊髓痛覺傳入神經(jīng)元阿片受體激動→與G蛋白耦聯(lián)→抑制AC→K+外流↑Ca+內(nèi)流↓突觸前膜遞質(zhì)釋放減少突觸后膜電位超極化SP釋放↓，阻斷痛覺的傳遞痛覺傳導(dǎo)及痛閾29第二十九頁，共70頁。痛覺傳入神經(jīng)元痛覺傳入神經(jīng)元痛感刺激中間神經(jīng)元P物質(zhì)P物質(zhì)受體阿片受體內(nèi)阿片肽圖：痛覺的產(chǎn)生及傳導(dǎo)痛感30第三十頁，共70頁。鎮(zhèn)痛作用機(jī)制3.鎮(zhèn)痛作用的產(chǎn)生突觸前膜遞質(zhì)釋放減少(SP、Ach、NA、DA等)突觸后膜電位超極化阻斷神經(jīng)沖動的傳遞產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)嗎啡激動阿片受體作用部位：脊髓膠質(zhì)區(qū)丘腦內(nèi)側(cè)第三腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)31第三十一頁，共70頁?？偨Y(jié)體內(nèi)存在一個(gè)鎮(zhèn)痛系統(tǒng)Morphine通過模擬內(nèi)源性阿片肽激動阿片受體從而激活整個(gè)鎮(zhèn)痛系統(tǒng),阻斷痛覺沖動的傳導(dǎo)發(fā)揮強(qiáng)大的中樞性鎮(zhèn)痛作用內(nèi)源性阿片肽阿片受體含阿片肽的神經(jīng)元32第三十二頁，共70頁。臨床應(yīng)用用于其它鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛

（如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷等)嗎啡對平滑肌有興奮作用1.鎮(zhèn)痛:對各種疼痛均有效用于內(nèi)臟絞痛---應(yīng)加用解痙藥（如阿托品）？33第三十三頁，共70頁。心肌梗塞引起的心絞痛（BP正常）晚期癌痛

按三級止痛的原則制定給藥方案其鎮(zhèn)痛作用止痛鎮(zhèn)靜作用減輕擴(kuò)張血管作用心臟負(fù)擔(dān)臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛均有利于心梗的治療34第三十四頁，共70頁。

癌痛治療三階梯方法：輕度疼痛的患者應(yīng)主要選用解熱鎮(zhèn)痛抗炎類藥中度疼痛者應(yīng)選用弱阿片類藥重度疼痛者應(yīng)選用強(qiáng)阿片類藥

在用藥過程中要注意:盡量選擇口服給藥途徑；有規(guī)律地按時(shí)給藥而不是按需給藥；藥物劑量應(yīng)個(gè)體化；需要時(shí)可加用輔助藥物，如解痙藥、精神治療藥等阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬嗎啡、哌替啶、美沙酮、二氫埃托啡可待因、氨酚待因強(qiáng)痛定、曲馬朵35第三十五頁，共70頁。意義疼痛是許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對診斷未明的疼痛，不宜先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷對于診斷清楚的疼痛，也應(yīng)合理用藥注意36第三十六頁，共70頁。機(jī)制：擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安，減輕心臟負(fù)荷降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難2.心源性哮喘心源性哮喘：左心衰竭突發(fā)的急性肺水腫所致的呼吸困難在強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸氧的同時(shí)，可靜注嗎啡伴休克、昏迷、痰液過多、嚴(yán)重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用37第三十七頁，共70頁?，F(xiàn)已有特異性地作用于胃腸道的止瀉藥阿片類已很少用于止瀉3.止瀉用于各型腹瀉以減輕癥狀如為細(xì)菌感染，應(yīng)加用抗生素38第三十八頁，共70頁。不良反應(yīng)一般不良反應(yīng)耐受性及依賴性急性中毒39第三十九頁，共70頁。一般不良反應(yīng)惡心、嘔吐、眩暈嗜睡，偶見煩躁不安呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高體位性低血壓便秘膽絞痛排尿困難，尿潴留中樞催吐作用鎮(zhèn)靜、致欣快作用抑制呼吸中樞擴(kuò)血管胃腸道平滑肌肌張力增加中樞抑制膽道括約肌收縮膀胱括約肌收縮40第四十頁，共70頁。耐受性和依賴性

耐受性（tolerance)應(yīng)用治療量morphine1-2周即可產(chǎn)生耐受性停藥2周后，機(jī)體將恢復(fù)對藥物的敏感性劑量越大、給藥間隔越短耐受發(fā)生越快越強(qiáng)與其他阿片類藥物有交叉耐藥性41第四十一頁，共70頁。精神依賴最早產(chǎn)生然后產(chǎn)生軀體依賴而后將使精神依賴進(jìn)一步加重軀體依賴Physicaldependence精神依賴Psychologicaldependence依賴性（drugdependence)興奮、失眠、煩躁不安、疼痛、流淚流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、虛脫、意識喪失、危及生命耐受性和依賴性停藥戒斷癥狀CravingCravingCompulsivedruguse42第四十二頁，共70頁。（＋）（－）圖：耐受性及依賴性機(jī)制（－）（－）阿片肽的合成，釋放負(fù)反饋嗎啡反饋調(diào)節(jié)靶細(xì)胞反應(yīng)受體嗎啡嗎啡43第四十三頁，共70頁。耐受性的產(chǎn)生主要由于神經(jīng)組織對嗎啡的適應(yīng)性；內(nèi)源性阿片肽生成與釋放減少有關(guān)。戒斷癥狀與藍(lán)斑核NA能神經(jīng)元活動增強(qiáng)有關(guān)。

(能抑制藍(lán)斑核放電的可樂定可緩解嗎啡戒斷癥狀)脫癮治療：替代療法(脫毒）康復(fù)回歸社會2耐受性、成癮性：44第四十四頁，共70頁。注意易于成癮，故又稱為成癮性鎮(zhèn)痛藥，使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵守有關(guān)規(guī)定45第四十五頁，共70頁。急性中毒中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣(兩側(cè)對稱，嚴(yán)重缺氧時(shí)擴(kuò)大)常伴有BP下降、嚴(yán)重缺氧以及尿潴留現(xiàn)象針尖樣瞳孔是嗎啡中毒最早期最可靠的體征呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因解救：

人工呼吸、給氧、靜注納洛酮

如納絡(luò)酮無效則morphine中毒診斷可疑46第四十六頁，共70頁。

禁

忌

癥禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦禁用于支氣管哮喘及肺心病患者顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用肝功能嚴(yán)重減退者新生兒、嬰兒禁用47第四十七頁，共70頁?？纱?Codeine,甲基嗎啡)口服易吸收鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/12；鎮(zhèn)咳作用為1/4；呼吸抑制、鎮(zhèn)靜進(jìn)而欣快作用及成癮性均較弱

主要用于鎮(zhèn)咳，也用輕、中度的疼痛48第四十八頁，共70頁。人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶pethidine（度冷丁,dolantin）

美沙酮methadone芬太尼fentanyl二氫埃托啡dihydroetrorphine人工合成鎮(zhèn)痛藥49第四十九頁，共70頁。哌替啶pethidine（度冷丁,dolantin）作用與嗎啡相似但較弱：無縮瞳作用，中毒時(shí)瞳孔散大且中毒時(shí)可能出現(xiàn)昏迷與驚厥交替出現(xiàn)對胃腸道平滑肌有興奮的作用但不引起便秘，也無止瀉作用不對抗催產(chǎn)素對子宮平滑肌的興奮作用，故不延長產(chǎn)程但產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2-4小時(shí)內(nèi)不宜使用50第五十頁，共70頁。氯丙嗪可用于麻醉前給藥及人工冬眠哌替啶的鎮(zhèn)靜作用可消除患者術(shù)前的緊張、恐懼情緒，并減少麻醉藥用量冬眠合劑異丙嗪哌替啶51第五十一頁，共70頁。哌替啶pethidine（度冷丁,dolantin）1中樞神經(jīng)系統(tǒng)：鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)時(shí)間僅2~4小時(shí)。少數(shù)患者有欣快感。鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、致欣快作用與嗎啡相當(dāng)易致眩暈、惡心、嘔吐。對咳嗽中樞抑制較輕。有較弱阿托品樣作用，故無縮瞳作用。藥理作用52第五十二頁，共70頁。2心血管系統(tǒng)擴(kuò)張血管，引起體位性低血壓；抑制呼吸，導(dǎo)致CO2蓄積，腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓升高。53第五十三頁，共70頁。3平滑肌中度提高胃腸道平滑肌及括約肌張力，減少推進(jìn)性蠕動。但持續(xù)時(shí)間短

不易引起便秘也無止瀉作用較少引起尿潴留可引起膽道括約肌痙攣，但比嗎啡弱大劑量時(shí)可收縮支氣管平滑肌不對抗催產(chǎn)素對子宮平滑肌的興奮作用，故不延長產(chǎn)程54第五十四頁，共70頁。臨床應(yīng)用1鎮(zhèn)痛

用于各種劇痛，對內(nèi)臟絞痛應(yīng)合用解痙藥阿托品等。因哌替啶能通過胎盤，且新生兒對哌替啶的呼吸抑制作用極敏感，故產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2-4小時(shí)內(nèi)不宜使用。55第五十五頁，共70頁。2心源性哮喘擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷；

消除恐懼不安情緒，減輕心臟負(fù)荷；

降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難。機(jī)理同嗎啡：56第五十六頁，共70頁。3麻醉前給藥及人工冬眠氯丙嗪哌替啶的鎮(zhèn)靜作用可消除患者術(shù)前的緊張、恐懼情緒，并減少麻醉藥用量冬眠合劑異丙嗪哌替啶57第五十七頁，共70頁。不良反應(yīng)

一般不良反應(yīng)眩暈，惡心，嘔吐體位性低血壓，心悸呼吸抑制，尿潴留—少

無瞳孔縮小

特殊不良反應(yīng)久用可成癮，偶致震顫、肌肉痙攣、反射亢進(jìn)及驚厥如中毒可用納洛酮及抗驚厥藥解救禁忌癥同嗎啡58第五十八頁，共70頁。芬太尼Fentanyl（-R激動劑）短效鎮(zhèn)痛藥:靜注1-2min起效,維持10min鎮(zhèn)痛作用較嗎啡強(qiáng)100倍主要用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉，也用于短時(shí)強(qiáng)效鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)較嗎啡輕59第五十九頁，共70頁。美沙酮Methadone（-R激動劑）作用與morphine相似，口服與注射同樣有效。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間與morphine相當(dāng)，耐受性與成癮性發(fā)生慢，戒斷癥狀輕。用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛，也用于吸毒成癮者脫癮。60第六十頁，共70頁。

我國生產(chǎn)的強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛效能最強(qiáng)，作用短。用于鎮(zhèn)痛。也可成癮。二氫埃托啡dihydroetrorphine61第六十一頁，共70頁。阿片受體部分激動和激動-拮抗藥62第六十二頁，共70頁。阿片受體的部分激動藥，可激動、受體，但拮抗受體鎮(zhèn)痛作用為morphine的1/3，呼吸抑制作用、對平滑肌興奮作用較morphine弱可減弱morphine的鎮(zhèn)痛作用成癮性很小,能促進(jìn)morphine戒斷癥狀的產(chǎn)生，非麻醉品用于慢性劇痛噴他佐辛(