李忠斯教授講課內(nèi)容課件

我國革蘭氏陽性致病球菌的

耐藥現(xiàn)狀及合理用藥一、微生物間的抗生現(xiàn)象與細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生自然界微生物抗生素（抗生物質(zhì)）抑制自身的功能活動殺滅其他微生物耐受和抵御外來抗生物質(zhì)侵入的能力產(chǎn)生具有微生物間的抗生現(xiàn)象新抗生素對付耐藥致病菌進(jìn)一步耐藥出現(xiàn)多重耐藥菌

二、革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀

臨床常見的革蘭氏陽性致病球菌主要包括：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌和腸球菌屬等。排序菌種分離株數(shù)百分比（%）1大腸埃希菌572314.22綠膿假單胞菌414910.33肺炎克雷伯菌33028.24金黃色葡萄球菌32998.25表皮葡萄球菌23495.86凝固酶陰性葡萄球菌19274.87鮑曼不動桿菌16974.28糞腸球菌15793.99陰溝腸桿菌13893.410嗜麥芽窄食單胞菌7591.92002年國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)臨床主要分離菌種構(gòu)成比細(xì)菌耐藥性是進(jìn)化的結(jié)果：人類不斷研究新的抗生素殺滅細(xì)菌，而細(xì)菌在生存斗爭中也不斷產(chǎn)生耐藥性，20世紀(jì)30年代應(yīng)用青霉素后于1944年Science發(fā)現(xiàn)了耐青霉素的金黃色葡萄球菌（產(chǎn)生了青霉素酶）。1960年新的半合成耐酶的青霉素的應(yīng)用，僅1年后出現(xiàn)對這些藥的耐藥菌（英國報道MRSA)。同時產(chǎn)生了對其他藥物的耐藥（多重耐藥），耐藥問題擴(kuò)大了。帶來腸道菌群失調(diào)，菌群交替癥。院內(nèi)感染成為耐藥菌形成和蔓延的溫床。其中革蘭陽性菌耐藥的突出問題是MRSA的感染；可造成傳播和耐藥率增加。我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀具有重要臨床意義的多重耐藥球菌

甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）

甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌（MRSE）

甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）

青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）

萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）§MRSA是多重耐藥菌！

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院臨床分離42株MRSA對下列抗菌藥物的耐藥率分別為：青霉素100.0%紅霉素95.2%奈替米星42.9%頭孢哌酮/舒巴坦61.9%慶大霉素85.7%克林霉素85.7%左氧氟沙星85.7%氨芐西林/舒巴坦85.7%萬古霉素0.0%。

——摘自徐修禮等.中國抗生素雜志，2004，29（3）；151～153§MRSA在臨床分離率相當(dāng)高！我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀據(jù)國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測中心報道：13家樣本醫(yī)院從2000年7月1日至2001年6月30日從住院感染患者中分離到238株金葡菌，MRSA占37.4%（89/238），其中醫(yī)院獲得性感染（HAI）患者M(jìn)RSA檢出率為89.2%（33/37），而社區(qū)獲得性感染（CAI）患者M(jìn)RSA檢出率為30.2%（42/139）。

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（引自李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2003.3（5））我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀上海中山醫(yī)院1993年6月~1994年7月臨床分離金葡菌中MRSA占77.9%（134/172），其中80.6%（108/134）為HAI。----

（引自：中華醫(yī)院感染學(xué)雜志

1996，6（2）：114~116天津市第一中心醫(yī)院臨床分離金葡菌中MRSA占70.8%。

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（引自：世界感染學(xué)雜志2003，（1）：47~48廣東省人民醫(yī)院臨床分離金葡菌中MRSA占71.88%。

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（引自：中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2002.12（7）：549~550）§MRSA分離率逐年上升！

美國1975年MRSA發(fā)生率為2.4%，到1996年上升為35%。特別是院內(nèi)感染，金葡菌引起的院內(nèi)感染MRSA占著很高的比例。海軍總醫(yī)院1996-1999年臨床分離金葡菌中MRSA占54.4%（192/353），檢出率從1996年的48.9%上升到1999年的58.3%。

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（引自海軍總醫(yī)院學(xué)報2000，13（4）239-242）§MRSA分離率在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的大型醫(yī)院中最為嚴(yán)重，在經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)MRSA的分離率相對較低。據(jù)國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測中心報道：1999~2000年北京和河北地區(qū)臨床分離金葡菌中MRSA分別為：北京地區(qū)59.2%（161/272），河北地區(qū)39.9%（105/263）。

----（引自：馬越，中國臨床藥理學(xué)雜志2002，18（3）185-187）我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀成都市第二人民醫(yī)院1999年-2001年臨床分離的CNS中MRCNS占62%。

----（引自：中國全科醫(yī)學(xué)研究，2002，3（2）：34）天津市第一中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）臨床分離的CNS中，MRCNS占83.8%。

----（引自：中華綜合醫(yī)學(xué)，2002，3（4）；359-360）腸球菌屬的耐藥現(xiàn)狀

據(jù)國家細(xì)菌耐藥性檢測中心的分析資料顯示，我國腸球菌耐藥性比較嚴(yán)重。除對某些抗菌藥固有耐藥外，對常規(guī)選用藥物如氨芐西林和慶大霉素表現(xiàn)出高度耐藥，而耐藥率分別為59.8%和63.3%，甚至出現(xiàn)對萬古霉素耐藥的腸球菌（VRE），分離率為3.8%。-------（引自：世界感染雜志

2001.1（4）：303-306）我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀2002年國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測

上海中山醫(yī)院對臨床分離的769株腸球菌進(jìn)行了耐藥性分析，結(jié)果顯示：腸球菌對下列抗菌藥物的耐藥率分別為：慶大霉素95.8%、林可霉素94.4%、復(fù)方新諾明92.2%、苯唑西林85.2%、環(huán)丙沙星52.7%、利副平61.4%、頭孢曲松68.0%、紅霉素68.8%、青霉素23.2%、氨芐西林17.6%、萬古霉素3.0%。----（引自：中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2000，10（5）；327-329）我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀

湖北地區(qū)11間醫(yī)院1998年10月~1999年9月間臨床分離腸球菌中，慶大霉素高耐藥株占47.3%，鏈霉素高耐藥株占56.0%，耐萬古霉素腸球菌（VRE）分離率為5.3%。--------（引自：臨床檢驗雜志

2000.18（4）.225~226）我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀1993~2001年院內(nèi)肺部感染分離的腸球菌對臨床常用抗生素的耐藥率（%）抗生素青霉素氨芐西林萬古霉素慶大霉素阿米卡星氧氟沙星環(huán)丙沙星氨芐西林/舒巴坦亞胺培南糞腸球菌21.418.57.184.375.762.958.614.312.9屎腸球菌81.066.733.390.585.781.085.761.957.1鳥腸球菌35.429.112.585.477.166.764.627.121.8中國抗生素雜志，2003，28（4）：246~248注：12例VREF感染病例死亡11例，其他的病死率為70%。2002年國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測三、多重耐藥菌株的耐藥機(jī)制耐藥機(jī)理復(fù)雜：細(xì)菌的泵出系統(tǒng)-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生細(xì)菌生物膜的形成靶位蛋白的改變（MRSA)（研究較多的是靶位蛋白的改變）MRSA的耐藥機(jī)制

已經(jīng)證實MRSA對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制是由于金黃色葡萄球菌內(nèi)膜上誘導(dǎo)產(chǎn)生了一種特殊的青霉素結(jié)合蛋白PBP-2a。賦予MRSA耐藥性的遺傳決定子稱為mec。PBP-2a由mecA基因編碼產(chǎn)生。所以，mecA基因是PBP-2a的編碼基因（codinggene）,也稱為PBP-2a的結(jié)構(gòu)基因（structuregene）,是ＭＲＳＡ的主要耐藥因子。

多重耐藥菌株的耐藥機(jī)制多重耐藥菌株的耐藥機(jī)制MRSA對β-內(nèi)酰胺類抗生素的高度耐藥性有同質(zhì)性（homogeneously）或異質(zhì)性（heterogeneously）耐藥的區(qū)別。同質(zhì)性耐藥的菌株表現(xiàn)為所有細(xì)胞均高度耐藥，呈單一群體。異質(zhì)性耐藥則這種耐藥菌株的同一群體中包括兩個或兩個以上耐藥程度不同的亞群，僅有極少數(shù)細(xì)胞（10-4-10-7）對抗生素高度耐藥，大部分細(xì)胞則表現(xiàn)為低度耐藥。降低培養(yǎng)溫度（37→30攝氏度）或改變培養(yǎng)條件，可能使高度耐藥細(xì)胞增加。據(jù)報道，絕大部分MRSA菌株是異質(zhì)性耐藥表達(dá)的菌株。

糖肽類抗生素通過與細(xì)菌細(xì)胞壁以D-Ala-D-Ala為末端的肽聚糖前體小肽特異性結(jié)合,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的延伸或/和交聯(lián),從而阻遏細(xì)胞壁的合成,最終導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡。糖肽類抗生素對幾乎所有的革蘭氏陽性菌具有活性,在臨床上用于嚴(yán)重的革蘭氏陽性菌感染的治療,代表著對付這類難治性疾病的最后防線。多重耐藥菌株的耐藥機(jī)制VRE的耐藥機(jī)制從已有的研究發(fā)現(xiàn),腸球菌的糖肽耐藥表現(xiàn)型有5種,即VanA、VanB、VanC、VanD和VanE型,前2種較多見,為誘導(dǎo)性耐藥表型,VanA型菌株對萬古霉素和替考拉寧都具有高水平耐藥性,VanB型菌株對萬古霉素具有水平各異的耐藥性且保持對替考拉寧的敏感性。由于腸球菌所攜帶的耐藥基因有可能傳播入其他細(xì)菌，包括其他腸球菌或其他種屬的細(xì)菌（革蘭陽性球菌），造成耐藥的傳播和轉(zhuǎn)移。2002年美國CDC已公布帶有VanA基因的耐萬古霉素的金葡菌(VRSA)，已報告兩例,向全世界敲起了警鐘，意味著治療的困難。四、抗菌藥物治療革蘭氏陽性球菌感染的合理使用抗菌藥物治療革蘭氏陽性球菌感染的合理使用合理使用抗菌藥治療細(xì)菌感染的基本原則：努力做到“安全有效”，在安全的前提下確保及時有效控制感染。抗菌藥物治療革蘭氏陽性球菌感染的合理使用

分析可能致病菌并根據(jù)其敏感度選藥；了解近年臨床分離致病菌對抗生素耐藥性變化情況是合理選擇抗生素的重要依據(jù)；熟悉抗生素的抗菌作用與藥理作用特點(diǎn)。合理使用抗菌藥治療細(xì)菌感染的基本方法：抗菌藥物治療革蘭氏陽性球菌感染的合理使用抗細(xì)菌抗菌藥物合理選擇參考表革蘭氏陽性球菌感染的抗菌藥物選擇參考

抗細(xì)菌抗菌藥物合理選擇參考表抗菌藥物治療革蘭氏陽性球菌感染的合理使用以上流行病學(xué)資料提示，MRSA和VRE已經(jīng)成為當(dāng)今最重要的醫(yī)院內(nèi)感染病原菌，VRE和MRSA引起的感染已是臨床上十分嚴(yán)重的問題。VRE引起的全身感染（包括敗血癥、心內(nèi)膜炎）在治療上非常困難，病死率非常高。隨著萬古霉素等糖肽類抗生素臨床應(yīng)用的不斷擴(kuò)大，VRE必定會不斷增多。專家呼吁：必須嚴(yán)格控制糖肽類抗生素的使用，以延緩萬古霉素耐藥性的產(chǎn)生。急需：用于治療耐藥球菌感染，安全有效的一線藥物！開發(fā)全新化學(xué)藥物遠(yuǎn)水難解近渴！治療成本太高！廣州白云山制藥股份有限公司作為一個抗生素專業(yè)化生產(chǎn)企業(yè)，瞄準(zhǔn)了這個臨床上亟待解決的問題，并在九十年代初期就投入大量的科技力量進(jìn)行了研究開發(fā)，根據(jù)細(xì)菌耐藥的基本原因，改變思路，經(jīng)過廣泛的論證終于找到了一個沉睡了十多年的、具有國際國內(nèi)獨(dú)創(chuàng)先進(jìn)性、目前唯一由我國自行研制并首先應(yīng)用于臨床的新型頭孢菌素－頭孢硫脒。注射用頭孢硫脒的成功開發(fā)，填補(bǔ)了我國自行開發(fā)研制頭孢菌素制劑應(yīng)用于臨床的空白，使此項具有國際獨(dú)創(chuàng)先進(jìn)性的科研成果轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力。

四年多來，先后在全國二十多家大中型醫(yī)院進(jìn)行了各種臨床研究，總結(jié)了2000多例應(yīng)用仙力素治療各種感染性疾病的研究結(jié)果，證明了仙力素在臨床上用于治療各種革蘭氏陽性球菌（包括耐藥球菌）感染具有良好的臨床療效，臨床總有效率高達(dá)93.61%，與臨床上其它常用抗菌藥相比，具有抗菌譜廣，抗革蘭氏陽性球菌（特別是金葡菌、表皮葡萄球菌和腸球菌）作用強(qiáng)，血藥濃度高，體內(nèi)分布廣，臨床療效確切，不良反應(yīng)小等特點(diǎn)。已成為目前臨床上治療各種革蘭氏陽性球菌感染的一線首選藥物。仙力素注射用頭孢硫脒CEPHATHIAMIDINUMPROINJECTIONE唯一中國首創(chuàng)，填補(bǔ)空白！治療革蘭氏陽性球菌感染首選藥物！?本品對革蘭氏陽性球菌及部分陰性桿菌均有良好的抗菌活性。本品對金葡菌有較強(qiáng)的抗菌作用，對青霉素敏感菌株其MIC90僅為0.25mg/L，對甲氧西林耐藥菌株其MIC90為16mg/L。本品對腸球菌屬有較好的作用，是目前臨床常用頭孢菌素類抗生素中作用最強(qiáng)的，其平均最低抑菌濃度僅為1.8mg/L，敏感率達(dá)到86%。仙力素的抗菌譜和抗菌活性本品對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、草綠色鏈球菌、溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌、肺炎球菌、流感桿菌、傷寒桿菌和卡他布蘭漢氏菌均有良好的抗菌作用。本品為強(qiáng)殺菌劑，主要作用于細(xì)菌的中隔細(xì)胞壁。王睿1裴斐1柴棟1方翼1王辰允2王春3（解放軍總醫(yī)院臨床藥理研究室，北京100853)頭孢硫脒與6種抗菌藥物對革蘭陽性球菌的聯(lián)合藥敏研究頭孢硫脒與萬古霉素、奈替米星、阿米卡星、環(huán)丙沙星、左氧沙星、加替沙星聯(lián)合應(yīng)用后，對于臨床分離的革蘭陽性球菌，包括金黃色葡萄球菌（SA）、表皮葡萄球菌(SE)和糞腸球菌(Ef)的MIC50顯著降低。FIC指數(shù)分布：FIC≤0.5（協(xié)同作用）占60%~90%；0.5<FIC≤1（相加作用）占10%~33.3%；1<FIC≤2（無關(guān)作用）占0~13.3%；FIC>2（拮抗作用）為0。結(jié)果表明6種抗菌藥物與頭孢硫脒聯(lián)合用藥后，對革蘭陽性球菌基本表現(xiàn)為協(xié)同作用和相加作用，并以協(xié)同作用為主，無關(guān)作用較少，無拮抗作用。頭孢硫脒與六種藥物聯(lián)合應(yīng)用對金葡菌的協(xié)同作用構(gòu)成比（%）頭孢硫脒與萬古霉素單用與聯(lián)用對金黃色葡萄球菌（n=30）濃度-累積抑菌百分率聯(lián)合藥敏試驗結(jié)果表明：頭孢硫脒與萬古霉素、奈替米星、阿米卡星、環(huán)丙沙星、左氧沙星、加替沙星聯(lián)合應(yīng)用后，對于臨床分離的革蘭陽性球菌，包括金黃色葡萄球菌（SA）、表皮葡萄球菌(SE)和糞腸球菌(Ef)的抗菌活性具有明顯的協(xié)同作用，這為臨床上治療革蘭氏陽性耐藥球菌聯(lián)合用藥提供了藥理學(xué)依據(jù)，特別是頭孢硫脒與萬古霉素的聯(lián)合用藥，可大大減少萬古霉素的用藥量，以減輕萬古霉素的不良反應(yīng)和延緩萬古霉素耐藥性的出現(xiàn)。

上海醫(yī)科大學(xué)華山醫(yī)院應(yīng)用本品治療以金葡菌為主的各種中、重度感染，包括敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、肝膿腫、膽道感染均獲得良好療效，總有效率可達(dá)89%。仙力素的臨床療效數(shù)據(jù)來源：上海第一醫(yī)學(xué)院華山醫(yī)院抗生素臨床研究所研究資料頭孢硫脒治療各種感染癥的臨床療效（一）數(shù)據(jù)來源：上海第一醫(yī)學(xué)院華山醫(yī)院抗生素臨床研究所研究資料頭孢硫脒治療各種感染癥的臨床療效（二）頭孢硫脒（仙力素）用于治療呼吸道感染的療效分析頭孢硫脒（仙力素）臨床對照試驗解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）呼吸科汪建新趙鐵梅張健鵬劉又寧頭孢硫脒（仙力素）用于治療燒傷感染的療效分析頭孢硫脒（仙力素）治療燒傷感染

多中心臨床對照試驗

北京三0四醫(yī)院郭振榮

北京積水潭醫(yī)院孫永華

北京軍區(qū)總醫(yī)院朱敬民

天津第四醫(yī)院鄧詩琳

上海瑞金醫(yī)院廖鎮(zhèn)江

上海長海醫(yī)院夏照帆

武漢第三醫(yī)院謝衛(wèi)國

頭孢硫脒與頭孢呋辛鈉治療燒傷創(chuàng)面感染療效比較創(chuàng)面類型

頭孢硫脒頭孢呋辛鈉病例數(shù)控制顯效有效率(%)病例數(shù)控制顯效有效率(%)淺Ⅱ431100431100深Ⅱ79452892.43520777.1Ⅲ度2617688.5155780.0殘余創(chuàng)面135684.6103360.0慢性創(chuàng)面81350.040375.0總計130714488.568312176.5北京三0四醫(yī)院郭振榮北京積水潭醫(yī)院孫永華北京軍區(qū)總醫(yī)院朱敬民天津第四醫(yī)院鄧詩琳上海瑞金醫(yī)院廖鎮(zhèn)江上海長海醫(yī)院夏照帆武漢第三醫(yī)院謝衛(wèi)國頭孢硫脒與頭孢呋辛鈉治療感染創(chuàng)面細(xì)菌清除率比較細(xì)菌種類頭孢硫脒頭孢呋辛鈉菌株數(shù)清除清除率(%)菌株數(shù)清除清除率(%)金黃色葡萄球菌735676.7402050.0表皮葡萄球菌191894.77571.4華納葡萄球菌11100000溶血性鏈球菌8562.52150化膿性鏈球菌2210011100草綠色鏈球菌4250.0000腸球菌141071.413969.2肺炎球菌21502150合計1239577.2653756.9北京三0四醫(yī)院郭振榮北京積水潭醫(yī)院孫永華北京軍區(qū)總醫(yī)院朱敬民天津第四醫(yī)院鄧詩琳上海瑞金醫(yī)院廖鎮(zhèn)江上海長海醫(yī)院夏照帆武漢第三醫(yī)院謝衛(wèi)國頭孢硫脒（仙力素）用于治療創(chuàng)傷外科感染的療效分析仙力素與頭孢噻肟治療外科感染232例療效比較河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院外科臺俊現(xiàn)仙力素在胸外科術(shù)后感染的治療應(yīng)用濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院外科李瑋仙力素治療開放性骨折62例分析沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院骨科張斌頭孢硫脒（仙力素）用于治療血液系統(tǒng)疾病并發(fā)感染的療效分析

頭孢硫脒（仙力素）治療血液系統(tǒng)疾病并發(fā)感染的療效觀察（河北醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科）頭孢硫脒（仙力素）用于治療小兒急性感染的療效分析頭孢硫脒治療小兒急性感染性疾病多中心臨床對照試驗全國兒科頭孢硫脒多中心觀察協(xié)作組：北京兒童醫(yī)院武漢兒童醫(yī)院上海兒童醫(yī)院廣州兒童醫(yī)院第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院頭孢硫脒與頭孢唑啉治療小兒急性感染性疾病療效分析頭孢硫脒治療嬰兒重癥肺炎療效分析河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院郭卓平頭孢硫脒治療小兒軟組織感染療效分析濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院小兒科雷學(xué)鋒仙力素治療新生兒臍炎敗血癥的觀察河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院崔叔范

典型病例：某患者因腦部膿腫發(fā)熱三周，經(jīng)外院抗感染治療無效而轉(zhuǎn)入安徽省立醫(yī)院腦外科。診斷為腦部膿腫、敗血癥，血培養(yǎng)：金黃色葡萄球菌陽性，在外院已經(jīng)給予青霉素、氨芐青霉素、先鋒Ⅵ、氧氟沙星、培福星（培氟沙星）、氯霉素、菌必治等治療均無效，高熱不退，由院腦外科繼續(xù)給予新青霉素Ⅱ號等治療，均未見好轉(zhuǎn)，遂請呼吸科會診，會診意見：該患者為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染，擬用萬古霉素治療，但該患者此時已出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能不全。為避免萬古霉素副作用，最后治療方案為仙力素3gBid靜滴,3天后,該患者高燒退去,感染控制，經(jīng)一個療程治療后好轉(zhuǎn)出院。廣譜殺菌口服長效順從性好耐藥性低膠囊顆粒強(qiáng)效口服第三代頭孢菌素新型制劑2000年國家基本藥物2004年國家