戊肝防治迎來(lái)疫苗時(shí)代

戊肝防治迎來(lái)疫苗時(shí)代第1頁(yè)/共27頁(yè)戊肝與戊肝疫苗

第2頁(yè)/共27頁(yè)戊肝戊型病毒性肝炎既往稱為腸道傳播的非甲非乙型肝炎。1983年Balayan等用免疫電鏡技術(shù)(IEM)從一名經(jīng)口感染的志愿者糞便中檢測(cè)到直徑27～30nm的病毒顆粒。1989年Reyes等應(yīng)用分子克隆技術(shù)獲得本病毒的基因克隆，并正式將此型肝炎及其相關(guān)病毒分別命名為戊型肝炎(HepatitisE，簡(jiǎn)稱戊肝)和戊型肝炎病毒（HepatitisEvirus，HEV）。第3頁(yè)/共27頁(yè)1955年，印度新德里賈木納河發(fā)生洪水泛濫同年12月，新德里各大醫(yī)院擠滿了急性肝炎患者恐慌在新德里民眾中蔓延誰(shuí)是元兇？甲肝or未知肝炎?洪水泛濫的賈木納河戊肝大暴發(fā)可追溯到上世紀(jì)50年代第4頁(yè)/共27頁(yè)前蘇聯(lián)科學(xué)家巴拉楊的貢獻(xiàn):于1981年深入阿富汗戰(zhàn)場(chǎng)，搜集非甲非乙型肝炎患者標(biāo)本以身試毒，將病毒帶回莫斯科通過(guò)電鏡從自己的糞便中首次觀察到戊肝病毒從Balayan糞便標(biāo)本中觀察到的HEV病毒顆粒上世紀(jì)80年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)戊肝病毒第5頁(yè)/共27頁(yè)戊型肝炎的全球流行情況WorldwidedistributionofhepatitisEvirusin2008TeshaleEH,etal,ClinInfectDis,2010:51,328-334戊肝全球流行2007年烏干達(dá)北部戊肝大流行第6頁(yè)/共27頁(yè)數(shù)據(jù)來(lái)源：衛(wèi)生部網(wǎng)站死亡人數(shù)部分地區(qū)戊肝發(fā)病率超過(guò)甲肝，病死率較高戊肝甲肝戊肝甲肝第7頁(yè)/共27頁(yè)疾病分類戊肝根據(jù)臨床表現(xiàn)一般分為急性黃疸型、急性無(wú)黃疸型、急性重型和淤膽型四種。第8頁(yè)/共27頁(yè)病理生理戊肝病毒經(jīng)口感染，由腸道侵入肝臟復(fù)制，于潛伏期末及發(fā)病初期由糞便排出病毒。其病理變化似甲型肝炎，有肝細(xì)胞氣球樣變，點(diǎn)狀或灶性壞死及匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。主要為淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞。有明顯膽汁淤積。通過(guò)電鏡觀察，表明本病肝細(xì)胞損害可能與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)。第9頁(yè)/共27頁(yè)戊肝傳播途徑多樣糞口傳播戊肝急性期患者、隱性感染者污染的水源、食物豬、牛、羊等動(dòng)物宿主血液傳播垂直傳播接觸傳播第10頁(yè)/共27頁(yè)11豬是主要的動(dòng)物傳染源第11頁(yè)/共27頁(yè)豬相關(guān)職業(yè)從業(yè)者戊肝感染率高數(shù)據(jù)來(lái)源：Zhengyj,etal.JinfectDis,2006豬可能是人HEV感染的重要傳染源豬群中戊肝感染率高達(dá)83%以上與豬密切接觸者可傳播HEV豬場(chǎng)廢水中HEV可通過(guò)河流傳播到

下游人群第12頁(yè)/共27頁(yè)集體生活，密切接觸，集體進(jìn)餐就餐環(huán)境難以保障部分學(xué)生出現(xiàn)隱性感染，不表現(xiàn)出臨床癥狀，成為病毒攜帶者，感染其他人；戊肝高危人群：大學(xué)生第13頁(yè)/共27頁(yè)臨床表現(xiàn)戊型肝炎感染的潛伏期長(zhǎng)短不一。在有短暫而明確的水污染情況下暴發(fā)水源性HEV肝炎時(shí)，潛伏期變化于2～10周之間。當(dāng)成人感染HEV后，多表現(xiàn)為臨床型。一般起病急，黃疸多見(jiàn)，表現(xiàn)為尿黃、眼睛黃、皮膚黃。半數(shù)患者有發(fā)熱，伴有乏力、食欲減退、厭油、惡心、嘔吐、上腹不適、肝區(qū)痛。熱退后癥狀加重。約1/3有關(guān)節(jié)痛。部分病人可表現(xiàn)為皮膚發(fā)癢、大便灰白，嚴(yán)重者則表現(xiàn)為淤膽型肝炎。查體可以發(fā)現(xiàn)黃疸，肝臟輕微增大，質(zhì)軟并有輕壓痛，大約1/4的患者脾臟增大且柔軟。兒童感染后多表現(xiàn)為無(wú)黃疸型或亞臨床型。該病是自限性的，大多數(shù)病人黃疸于2周左右消退，4～6周癥狀消失，病程6～8周，肝功能恢復(fù)正常。一般不發(fā)展為慢性。在一小部分病人中，病情較為嚴(yán)重，常常伴有亞急性或暴發(fā)性肝功能衰竭，可以發(fā)生肝昏迷、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)等危及生命的并發(fā)癥。孕婦感染HEV病情重，妊娠晚期病人易并發(fā)重型肝炎和彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)，病死率高（5%～25%），可見(jiàn)流產(chǎn)與死胎，其原因可能與血清免疫球蛋白水平低下有關(guān)。HBsAg陽(yáng)性者重疊感染HEV，病情加重，易發(fā)展為急性重型肝炎。第14頁(yè)/共27頁(yè)疾病治療早期嚴(yán)格臥床休息最為重要，選擇性使用藥物為輔，用藥要掌握宜簡(jiǎn)不宜繁，應(yīng)忌酒、防止過(guò)勞及避免應(yīng)用損肝藥物。癥狀明顯好轉(zhuǎn)可逐漸增加活動(dòng)量，以不感到疲勞為原則，治療至癥狀消失，隔離期滿，肝功能正?？沙鲈骸１┌l(fā)性肝衰竭的患者需要支持治療，并采取措施控制腦水腫。對(duì)于孕婦感染HEV需要特殊的關(guān)注，不主張終止妊娠來(lái)治療HEV引起的暴發(fā)性肝炎。第15頁(yè)/共27頁(yè)戊肝的預(yù)防主要采取以切斷傳播途徑主為的綜合性措施。第16頁(yè)/共27頁(yè)

(1)加強(qiáng)水源管理、保護(hù)水源，嚴(yán)防水源及食品被糞便污染，改善供水條件，保證安全用水。通過(guò)提供潔凈的飲用水可以預(yù)防感染。

(2)改善衛(wèi)生設(shè)施，提高環(huán)境衛(wèi)生水平，加強(qiáng)食品衛(wèi)生監(jiān)督、注意食品衛(wèi)生，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣。

(3)使用丙種免疫球蛋白及人胎盤免疫球蛋白預(yù)防戊型肝炎多數(shù)報(bào)告無(wú)效。戊肝病毒遺傳因子的純正株培養(yǎng)成功，目前正在積極加強(qiáng)本病基因工程疫苗的研制工作。被動(dòng)免疫對(duì)于預(yù)防HEV感染沒(méi)有明確的作用。但對(duì)于要進(jìn)入疫區(qū)的旅行者和孕婦有用。第17頁(yè)/共27頁(yè)戊肝病毒是RNA病毒HEV是單股正鏈RNA病毒；基因長(zhǎng)度為27-34nm；包括3個(gè)ORF片段；ORF2片段是主要功能區(qū)；4種基因型別，一種血清型第18頁(yè)/共27頁(yè)戊肝疫苗的研究目前，戊型肝炎疫苗的研究主要集中在重組蛋白疫苗和閱暈粵疫苗的研究。勻耘災(zāi)韻砸云圓基因含有誘發(fā)產(chǎn)生中和抗體的重要表位，是疫苗研究的核心和焦點(diǎn)。第19頁(yè)/共27頁(yè)原核表達(dá)重組蛋白原核表達(dá)：操作簡(jiǎn)單、成本低、表達(dá)量大、速度快、技術(shù)成熟。1993年purdy等表達(dá)HEV緬甸株，是HEV重組蛋白最早的研究之一第20頁(yè)/共27頁(yè)桿狀病毒—昆蟲細(xì)胞表達(dá)重組蛋白用此表達(dá)系表達(dá)的空病毒樣顆粒免疫原性與HEV顆粒相似在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)出的56KD和53KD蛋白，前者優(yōu)于后者引起的保護(hù)作用可以持續(xù)6個(gè)月甚至1年第21頁(yè)/共27頁(yè)酵母系統(tǒng)表達(dá)重組蛋白此表達(dá)蛋白已經(jīng)被用于疫苗生產(chǎn)在畢赤酵母中表達(dá)的HEVORF3基因，，其表達(dá)蛋白與兔抗血清及病人血清均有良好的反應(yīng)性。第22頁(yè)/共27頁(yè)DNA疫苗是指將編碼某種蛋白質(zhì)抗原的重組真核表達(dá)載體直接注射到動(dòng)物體內(nèi)，使外源基因在活體內(nèi)表達(dá)，所產(chǎn)生的抗原可激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，從而誘導(dǎo)特異性的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答。優(yōu)點(diǎn)：既具有減毒疫苗的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)又無(wú)逆轉(zhuǎn)的危險(xiǎn)缺點(diǎn)：僅局限于動(dòng)物試驗(yàn)，還未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。第23頁(yè)/共27頁(yè)轉(zhuǎn)基因植物HEV疫苗優(yōu)點(diǎn)：具有成本低、易于生產(chǎn)、免疫原性和生物活性高、易于誘導(dǎo)黏膜免疫反應(yīng)和不污染環(huán)境的優(yōu)勢(shì)。ORF2基因被轉(zhuǎn)入西紅柿中以研制口服疫苗，具有很大研究?jī)r(jià)值。第24頁(yè)/共27