遺傳病診斷與防治-醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

學(xué)習(xí)目標(biāo)說出產(chǎn)前診斷、基因診斷、遺傳咨詢、基因治療的概念描述遺傳病的診斷方法及遺傳病的預(yù)防環(huán)節(jié)敘述婚前檢查的主要內(nèi)容和意義簡述遺傳病的治療原則及治療常用方法第一頁，共66頁。第1節(jié)遺傳病的診斷

一般診斷遺傳學(xué)特殊診斷

出生前診斷按診斷方法按診斷時(shí)間臨床診斷癥狀前診斷第二頁，共66頁。一般診斷方法

病史采集、癥狀和體征檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助性器械檢查

遺傳學(xué)特殊診斷方法

染色體和性染色質(zhì)檢查、特殊酶和蛋白質(zhì)的生化分析、攜帶者檢出、系譜分析、皮紋分析，產(chǎn)前診斷、基因診斷。

診斷方法第三頁，共66頁。概念醫(yī)務(wù)工作者根據(jù)患者已出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)進(jìn)行疾病的診斷分析和遺傳方式的判斷，是遺傳病診斷的主要內(nèi)容。

一、臨床診斷（臨癥診斷）第四頁，共66頁。方法

詢問病史、體格檢查系譜分析染色體和性染色質(zhì)的檢查生化檢查皮膚紋理分析基因診斷第五頁，共66頁。（一）詢問病史、體格檢查1.詢問病史婚姻史家族史生育史第六頁，共66頁。2.癥狀和體征

案例

某嬰兒出生后母乳喂養(yǎng)，幾天后出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重，1星期之后出肝臟損害癥狀和黃疸、腹水。隨后，出現(xiàn)白內(nèi)障，并表現(xiàn)出智力發(fā)育障礙和生長發(fā)育障礙，血和尿中半乳糖含量增高，而血糖低下等癥狀。最終因肝功能衰竭或感染致死。

第七頁，共66頁。案例分析

嬰兒出生后1~2星期出現(xiàn)黃疸并伴有嘔吐和肝脾腫大等癥狀，應(yīng)即懷疑患有半乳糖血癥。該病系半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶遺傳性缺乏所致。為常染色體隱性遺傳。本癥可通過新生兒篩查發(fā)現(xiàn)患者。若能及時(shí)采取措施，嚴(yán)格限制嬰兒飲食中的半乳糖成分，則癥狀可得到較好的控制。

第八頁，共66頁。遺傳異質(zhì)性

概念：是指表現(xiàn)型一致的個(gè)體或同種疾病臨床表現(xiàn)相同，但可能具有不同的基因型。

案例一對夫婦均為先天性聾啞(AR)，但所生子女全部正常

，為什么？第九頁，共66頁。案例分析先天性聾啞(AR)存在明顯的遺傳異質(zhì)性。夫婦均為聾啞，而所生子女全部正常，說明這對夫婦的聾啞基因缺陷不在同一位點(diǎn)。設(shè)：d和e分別代表著2個(gè)有關(guān)的隱性致病基因父親基因型母親基因型ddEE×DDee

精子dEDe卵子

DdEe子代他們的子女全是雜合子DdEe，每個(gè)基因位點(diǎn)上都有一個(gè)顯性的正常等位基因，因此都是正常聽覺。第十頁，共66頁。(二)系譜分析

目的：是否為遺傳病患者？遺傳方式？注意事項(xiàng)獲得完整、準(zhǔn)確、詳細(xì)、可靠的資料

四要四不要要親自診查，不要只聽咨詢者口述；要使系譜中成員足夠多，不要系譜不完整；要注意患者及家屬心理狀態(tài)，不要使材料不真實(shí)；要注意遺傳異質(zhì)性等不典型系譜，不要輕率下結(jié)論；第十一頁，共66頁。案例單純性多指畸形(AD)，共調(diào)查了115個(gè)家庭，子代中均有此種多指畸形，其中91對婚配類型為受累者×正常，24對為正?！琳?。根據(jù)AD家系譜特點(diǎn)，理論上115個(gè)家庭中親代應(yīng)有115個(gè)患者，說明其中有24人是不外顯者。12123451234Ⅰ

ⅡⅢ

第十二頁，共66頁。案例有些遺傳病在出生時(shí)就已出現(xiàn)，是先天的。但有些遺傳病到一定發(fā)育階段才出現(xiàn)。如：黑蒙性白癡兒童時(shí)期面肩肱型肌營養(yǎng)不良2~45歲肢帶型肌營養(yǎng)不良青春期遺傳性舞蹈病15~60歲

第十三頁，共66頁。(三)染色體和性染色質(zhì)的檢查

1.染色體檢查(核型分析)

目的：確診染色體病

標(biāo)本來源：外周血、絨毛膜、羊水中的脫落細(xì)胞、臍血、皮膚等組織

何人要做染色體檢查？第十四頁，共66頁。有下列情況之一時(shí)，建議做染色體檢查(1)有明顯智力發(fā)育不全、生長遲緩，或先天畸形。(2)習(xí)慣性流產(chǎn)。(3)原發(fā)性閉經(jīng)和女性不孕癥。(4)無精子癥及男性不育癥。(5)兩性內(nèi)外生殖器畸形者。(6)家族中已有染色體異?；蛳忍旎蔚膫€(gè)體。(7)35歲以上的高齡孕婦，應(yīng)做產(chǎn)前診斷。(8)智力低下伴有大耳朵、大睪丸或多動癥者。(9)接觸各種致畸物質(zhì)者。

第十五頁，共66頁。案例某夫婦生有一兒子，其面容特殊，鼻梁低平，兩眼外眼角向上翹?？诔０霃垼骺谙?。智力嚴(yán)重低下，無語言能力。請分析：本病是遺傳病嗎？要做哪些檢查？哪些人應(yīng)去做檢查？如果這對夫婦想生一個(gè)健康的孩子應(yīng)該怎么辦？第十六頁，共66頁。案例分析本病懷疑是先天愚型（21三體綜合征）。夫婦和患兒都要做染色體檢查。患兒的核型可為游離型,即47,XY,+21或易位型，即46，XY，-14，+t(14;21)。異常核型可能為新突變產(chǎn)生，也可能親代是平衡易位攜帶者。如果這對夫婦想生一個(gè)健康的孩子最好做產(chǎn)前染色體檢查。第十七頁，共66頁。2.性染色質(zhì)檢查

標(biāo)本皮膚或口腔上皮細(xì)胞、女性陰道上皮細(xì)胞、羊水細(xì)胞及絨毛膜細(xì)胞等。

目的

確定胎兒性別以助于X連鎖遺傳病診斷；協(xié)助診斷性染色體??；用于對兩性畸形的檢查。

項(xiàng)目

X染色質(zhì)Y染色質(zhì)第十八頁，共66頁。(四)生化檢查

目的確診單基因病

方法應(yīng)用生化技術(shù)對蛋白質(zhì)和酶進(jìn)行定性、定量分析。第十九頁，共66頁。案例本病屬于常染色體隱性遺傳。苯丙酮尿癥(PKU)患者由于缺乏苯丙氨酸羥化酶，使苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成酪氨酸，導(dǎo)致患者尿中苯丙酮酸增加。測得某人血清中苯丙氨酸濃度為0.7g/L(正常為0.01~0.03g/L)，說明什么？由于血清中苯丙氨酸濃度高于正常值，結(jié)合表現(xiàn)出來的體征，應(yīng)診斷為苯丙酮尿癥患者。第二十頁，共66頁。案例

一對夫婦為近親結(jié)婚，婚后生下一白化病孩子，在懷孕第二胎早期，測得胎兒酪氨酸酶陰性，請分析是保留胎兒還是終止妊娠，為什么？

白化病第二十一頁，共66頁。案例分析白化病是AR遺傳病。該病因缺乏酪氨酸酶，不能形成黑色素，導(dǎo)致患者虹膜、皮膚、毛發(fā)缺乏色素、羞明。再生患兒的風(fēng)險(xiǎn)為1/4?，F(xiàn)測得第二胎酪氨酸酶陰性，說明此胎兒仍為白化病患兒。應(yīng)選擇終止妊娠。AaAaaa?第二十二頁，共66頁。(五)皮膚紋理分析

皮膚紋理(簡稱皮紋)是指人的掌、蹠、指和趾上的皮膚隆起的圖像。嵴紋:皮膚表面凸起的條紋溝紋:兩條嵴紋之間的凹陷皮膚類型指紋：弓形紋、箕形紋和斗形紋

掌紋：重要的是軸三叉點(diǎn)(t)與atd角的測定第二十三頁，共66頁。指紋斗形紋：有2個(gè)三叉點(diǎn)

箕形紋：有1個(gè)三叉點(diǎn)

弓形紋：沒有三叉點(diǎn)

第二十四頁，共66頁。3條大褶紋掌褶遠(yuǎn)端橫褶紋近端橫褶紋大魚際縱褶紋第二十五頁，共66頁。軸三叉點(diǎn)(t)與atd角

我國正常人atd角的平均值約為41°第二十六頁，共66頁。皮紋與染色體病相關(guān)性

染色體病患者的皮膚紋理具有特異性變化

先天愚型患者以尺箕為多有1/3～1/2患者為通貫手軸三叉點(diǎn)高位，atd角增大小指常是單一指褶線第二十七頁，共66頁。常見染色體病患者的皮膚紋理特征皮紋特征正常人群21三體綜合征18三體綜合征5P-綜合征特納綜合征弓形紋數(shù)多于7個(gè)180弓形紋數(shù)多于8個(gè)832第五指一條指褶紋0.51740通貫掌(雙手)2312535三叉點(diǎn)t′382多見三叉點(diǎn)t″3%25%80脛側(cè)弓形紋0.5%72%第二十八頁，共66頁。(六)基因診斷

概念利用DNA重組技術(shù)，直接從DNA水平檢測人類遺傳性疾病的基因缺陷，因此，基因診斷又稱為DNA分析法。

優(yōu)點(diǎn)直接從基因型推斷表現(xiàn)型，做出產(chǎn)前和發(fā)病前的早期診斷或現(xiàn)癥病人的診斷。不受取材細(xì)胞類型和發(fā)病年齡限制

第二十九頁，共66頁。首創(chuàng)者美籍華裔科學(xué)家簡悅威（YW.Kan）在1976年首創(chuàng)。簡悅威（YW.Kan）世紀(jì)70年代，發(fā)現(xiàn)地中海貧血癥源于基因缺失，因此獨(dú)創(chuàng)性地發(fā)明了DNA檢測技術(shù)，通過抽羊水為胎兒驗(yàn)證的“產(chǎn)前診斷”誕生了，被譽(yù)為“基因診斷之父”。鑒于他出色的學(xué)術(shù)成就，2次獲諾貝爾獎提名。還先后入選為多個(gè)國家科學(xué)院院士。1996年，成為中國科學(xué)院第一個(gè)外籍院士。第三十頁，共66頁。常用方法

核酸分子雜交

PCR擴(kuò)增特殊電泳技術(shù)第三十一頁，共66頁。核酸分子雜交原理是具有一定同源性的兩條核酸單鏈在一定條件下根據(jù)堿基互補(bǔ)的原則可以形成雙鏈.將已知的特定基因（如先天性遺傳疾病的某些特定基因）用同位素標(biāo)記，制備成基因探針，利用分子雜交技術(shù)，基因探針可與同源序列互補(bǔ)形成雜交體，以此檢測組織細(xì)胞內(nèi)有無特定基因或DNA片段，如臨床上已應(yīng)用于產(chǎn)前診斷遺傳性疾病。第三十二頁，共66頁。核酸分子雜交示意圖第三十三頁，共66頁。PCR擴(kuò)增技術(shù)（聚合酶鏈反應(yīng)）PCR就是利用DNA聚合酶對特定基因做體外或試管內(nèi)的大量合成。PCR本身可直接用來鑒定特定基因的存在與否，也可以用來診測基因是否有異常。

在醫(yī)學(xué)上對遺傳疾病或腫瘤癌癥的診斷及預(yù)后的評估；

對細(xì)菌、病毒及霉菌感染的診斷。也可成為一個(gè)生產(chǎn)線大量復(fù)制特定的基因進(jìn)行基因密碼的讀取。第三十四頁，共66頁。第三十五頁，共66頁。α地中海貧血檢測第三十六頁，共66頁。二、癥狀前診斷概念：指在某些遺傳病臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前所作的診斷

應(yīng)用：常染色體遲發(fā)顯性遺傳病癥狀出現(xiàn)前的診斷，以便在婚育方面早作準(zhǔn)備，預(yù)防悲劇的發(fā)生。主要技術(shù)：家系調(diào)查和系譜分析，各種臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，DNA診斷技術(shù)的應(yīng)用

明確診斷：只有DNA檢查，即基因診斷第三十七頁，共66頁。常見幾種顯性遺傳病的癥狀前診斷疾病診斷方法診斷目的家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉病

乙狀結(jié)腸鏡檢查、RFLP檢查遺傳咨詢、早期結(jié)腸切除家族性高膽固醇血癥脂類檢查、突變基因篩查遺傳咨詢、預(yù)防冠心病成人多囊腎超聲檢查、突變基因篩查遺傳咨詢、早期治療強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良肌電圖、（CAG）n篩查遺傳咨詢第三十八頁，共66頁。第2節(jié)遺傳病的預(yù)防遺傳咨詢

環(huán)境保護(hù)遺傳病的普查和登記產(chǎn)前診斷新生兒篩查

攜帶者的檢出婚前檢查第三十九頁，共66頁。一、環(huán)境保護(hù)注意畸形兒的產(chǎn)生婦女在孕早期尤其應(yīng)該注意避免接觸致畸劑和誘變劑，如射線、腎上腺素、苯、甲苯、氨蝶呤鈉(氨基蝶呤)、甲丙氨酯(眠爾通)等，以防生出先天畸形兒。孕期病毒感染也可誘發(fā)畸形，如風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、梅毒螺旋體和弓形體稱之為生物五大致畸因子。此外，酒精和尼古丁對生殖細(xì)胞也有損傷作用。

第四十頁，共66頁。星期六嬰兒即“酒后嬰兒”，西方一些國家叫“星期六嬰兒”，意思是指星期六夜生活酗酒之后懷孕并生下的孩子。據(jù)統(tǒng)計(jì)，這種致畸、致殘或智商受到影響的情況比較多見，男性過量飲酒后，酒精會對精子的形態(tài)和數(shù)量產(chǎn)生損害。如果這時(shí)導(dǎo)致女方懷孕，生下的孩子不健康因素就會增多。第四十一頁，共66頁。先天梅毒患兒梅毒是傳染性疾病，可以通過胎盤傳染給下一代，出現(xiàn)死產(chǎn)、早產(chǎn)或先天性梅毒兒，即胎傳梅毒。引起小兒全身各器官和組織的損害，造成功能障礙或死亡。第四十二頁，共66頁。弓形蟲第四十三頁，共66頁?；瘜W(xué)致畸因子主要來自醫(yī)藥、食品防腐劑、水源或空氣污染、吸煙及飲酒等案例這個(gè)僅出生三個(gè)月的男嬰長了一雙像鴨掌樣的蹼手，還有一個(gè)尖尖的鳥樣嘴。臉部下頜骨回縮，下嘴唇?jīng)]有發(fā)育成熟，上下牙齒不能“相遇”。為了多攢些錢，孩子母親懷孕期間，還在外地一家化工廠打工。不想竟會生下一個(gè)“怪胎”，現(xiàn)在全家人都痛苦極了。這類畸形非常罕見，很可能是因?yàn)樵衅诘沫h(huán)境污染造成的。第四十四頁，共66頁。二、遺傳病的群體普查

1.遺傳病的普查指對某一地區(qū)（或人群）進(jìn)行遺傳病的普查，以便了解該地區(qū)（或人群）中存在的遺傳病的病種、發(fā)病率、遺傳方式、遺傳異質(zhì)性等情況。普查的人群應(yīng)具有代表性，要包括不同年齡、不同職業(yè)、不同生活環(huán)境（農(nóng)村、城市）等。第四十五頁，共66頁。個(gè)人背景資料病情及檢出依據(jù)發(fā)育史婚姻史生育史登記時(shí)要求內(nèi)容準(zhǔn)確、全面，至少包括：第四十六頁，共66頁。2遺傳篩查對某地區(qū)（人群）的某基因位點(diǎn)進(jìn)行普查。及早發(fā)現(xiàn)帶有致病基因的個(gè)體以及該基因在該人群中的分布情況（基因頻率），以發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)病規(guī)律及流行特點(diǎn)。

遺傳篩查的基本條件：

（1）已明確的遺傳?。?）有一定的發(fā)病率（3）早期缺乏特殊的癥狀體征（4）危害嚴(yán)重（5）可以治療（6）有可靠、廉價(jià),適合大規(guī)模進(jìn)行的方法第四十七頁，共66頁。三、婚前檢查

是指男女青年在結(jié)婚登記之前接受的一次全面的、與婚育因素有關(guān)的健康檢查。(一)婚前檢查的內(nèi)容1.詢問病史

2.體檢

(二)婚前檢查的意義第四十八頁，共66頁。1.詢問病史健康情況及患病史近親結(jié)婚史遺傳病或遺傳缺陷家族史先天畸形、精神病、傳染病史第四十九頁，共66頁。2.體檢全身檢查、生殖系統(tǒng)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查婚前檢查的意義

發(fā)現(xiàn)某些不宜結(jié)婚、暫時(shí)不宜結(jié)婚者婚后不宜生育或暫時(shí)生育時(shí)必須進(jìn)行產(chǎn)前診斷的疾病生育時(shí)必須進(jìn)行產(chǎn)前診斷的疾病第五十頁，共66頁。案例小娟的第一個(gè)兒子只活了1個(gè)小時(shí)就夭折了。第二個(gè)孩子在臨產(chǎn)前胎死腹中。小娟夫婦在絕望中開始思考：是不是我們有什么問題？醫(yī)生給他們作了多項(xiàng)化驗(yàn)，又詳細(xì)詢問了雙方家族病史，得知女方的父親患有血友病。請解答以下問題：1.本病是遺傳病嗎？有什么遺傳規(guī)律？2.婚前檢查能預(yù)防患兒出生嗎？3.小娟怎樣才能生出健康的孩子？

第五十一頁，共66頁。案例分析血友病屬于XR遺傳病，根據(jù)家系譜特征，小娟父親基因型XhY小娟父親XhY小娟XHXh小娟兒子XHY或XhY小娟女兒XHXh或XHXH

小娟婚檢時(shí)由醫(yī)生介紹此病的遺傳特征，通過保留女胎，流產(chǎn)男胎方式，避免患兒的出生；也可做產(chǎn)前診斷判斷胎兒的情況，選擇性流產(chǎn)。第五十二頁，共66頁。四、產(chǎn)前診斷

是以羊膜穿刺術(shù)和絨毛膜取樣等技術(shù)為主要手段，對羊水、羊水細(xì)胞及絨毛膜進(jìn)行遺傳學(xué)分析，以判斷胎兒的染色體或基因等是否正常。（一）產(chǎn)前診斷的對象(二)產(chǎn)前診斷的方法與應(yīng)用第五十三頁，共66頁。（一）產(chǎn)前診斷的對象夫婦之一有染色體畸變或平衡易位攜帶者35歲以上的高齡孕婦。夫婦之一有開放性神經(jīng)管畸形，或曾生育過這種畸形兒的孕婦。夫婦之一有先天性代謝缺陷，或生育過這種患兒的孕婦。X-連鎖遺傳病基因攜帶的孕婦。有原因不明的習(xí)慣性流產(chǎn)史的孕婦。羊水過多的孕婦。夫婦之一有致畸因素接觸史的孕婦。具有遺傳病家族史，又系近親婚配的孕婦。第五十四頁，共66頁。不該發(fā)生的悲劇劉女士的兒子出生才三個(gè)月就被診斷為地中海貧血病患兒，每5天必須上醫(yī)院輸一次血，治療費(fèi)用每月要花2000多元，經(jīng)濟(jì)上已不堪重負(fù)。如果不及時(shí)輸血，孩子活不到5歲就會死于嚴(yán)重的貧血。而讓劉女士懊悔的是，她的不幸僅僅因一時(shí)的僥幸心理，在懷疑和擔(dān)心孩子會患有此病時(shí)，沒有進(jìn)行產(chǎn)前診斷，兒子出生后便成為先天性重度地中海貧血病患者，隨時(shí)都可能死亡。第五十五頁，共66頁。地中海貧血病出生時(shí)與正常胎兒幾無分別，多于生后6個(gè)月左右開始發(fā)病。表現(xiàn)為進(jìn)行性溶血性貧血，血色素可低至2-4g/dl，肝脾腫大，臉色萎黃，蒼白無力。此病目前國內(nèi)外尚無有效的治療方法，僅能依靠輸血維持生命。由于極易發(fā)生各種并發(fā)癥，多于青少年期死亡，給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。第五十六頁，共66頁。(二)產(chǎn)前診斷的方法與應(yīng)用B超X線檢查羊膜穿刺法絨毛取樣法臍帶穿刺術(shù)胎兒鏡檢查1.非侵襲性方法2.侵襲性方法第五十七頁，共66頁。B超能詳細(xì)檢查胎兒的外部形態(tài)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)，使胎兒的遺傳性疾病作出早期診斷X線檢查

可診斷無腦兒、腦積水、脊柱裂等骨骼畸形

第五十八頁，共66頁。(1)羊膜穿刺法

在B超監(jiān)視下，用消毒注射器取妊娠16～20周胎兒羊水的