重癥感染抗生素治療策略

第一頁(yè)，共67頁(yè)。流行病學(xué)危險(xiǎn)因素感染途徑感染病原體臨床表現(xiàn)治療內(nèi)容簡(jiǎn)介第二頁(yè)，共67頁(yè)。膿毒病sepsis

SIRS

重癥膿毒病

Severesepsis膿毒性休克

Septicschock合并2項(xiàng)或以上：T:>38℃或<36℃HR:>90次/分R:>20次/分，或PaCO2<32mmHgWBC>12×109/L或<4×109/L或幼稚白細(xì)胞>10%合并2項(xiàng)或2項(xiàng)以上：低氧血癥；少尿；血lac>2.4mmol/L；PLT<100×109/L，纖維蛋白原正常；神志興奮或嗜睡；FBG>6.4mmol/L；在sepsis基礎(chǔ)上休克，且無(wú)容量不足證據(jù)，SBP<90mmHg或較原血壓降低40mmHg感染第三頁(yè)，共67頁(yè)。SIRS、膿毒癥與感染、傷病的相互關(guān)系Severesepsis第四頁(yè)，共67頁(yè)。SeveresepsisMODS第五頁(yè)，共67頁(yè)。一、流行病學(xué)發(fā)病率：美國(guó)：75萬(wàn)例/年；全球：1800萬(wàn)人/年；

＝心肌梗死發(fā)病率病死率：20%～63%；

每天大約有1400人死于嚴(yán)重感染費(fèi)用：美國(guó)：167億美元/年歐洲：94億美元/年第六頁(yè)，共67頁(yè)。二、危險(xiǎn)因素宿主因素－Hostfactor

免疫缺陷－Immunocompromized病情危重－Criticallyill

病原體因素－Pathogenfactors

高致病性和/或難治性微生物－Virulentand/ordifficulttotreatorganisms第七頁(yè)，共67頁(yè)。HAZARDSINTHEICU三、感染途徑：內(nèi)源性、外源性第八頁(yè)，共67頁(yè)。MicrobiologyofsepsisMartinGSetal.NewEnglJMed2003;348:1546-54四、感染病原體第九頁(yè)，共67頁(yè)。ICUPatientsNon-ICUPatientsSource:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陽(yáng)性球菌Methicillin-ResistantSaureus01020304050601989199119931995199719992001YearPercentResistance第十頁(yè)，共67頁(yè)。ICUPatientsNon-ICUPatients醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陰性桿菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.第十一頁(yè)，共67頁(yè)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)－CNS肺炎：醫(yī)院獲得性肺炎－HAP呼吸機(jī)相關(guān)肺炎－VAP菌血癥－Bacteremia嚴(yán)重軟組織感染－Severesofttissue……五、臨床表現(xiàn)第十二頁(yè)，共67頁(yè)。六、治療策略第十三頁(yè)，共67頁(yè)。（一）.明確感染部位：

積極尋找感染源！

血尿痰液腦脊液引流液傷口糞便使用抗生素之前培養(yǎng)反復(fù)培養(yǎng)其他分泌物第十四頁(yè)，共67頁(yè)。（二）、去除感染源：膿腫或局部感染灶的引流感染壞死組織的清創(chuàng)潛在感染器械的去除即將發(fā)生感染的微生物污染源的去除第十五頁(yè)，共67頁(yè)。措施：第十六頁(yè)，共67頁(yè)。（三）、器官功能監(jiān)測(cè)及管理循環(huán)系統(tǒng)RiversEetal.NEJM2001;345:1368-73第十七頁(yè)，共67頁(yè)。呼吸系統(tǒng)：微循環(huán)：腎功能：CVVH凝血功能：肝功能神經(jīng)系統(tǒng)血糖……第十八頁(yè)，共67頁(yè)。

（四）、積極抗生素治療何時(shí)使用怎樣使用如何選擇：充分治療？治療療程？單一vs聯(lián)合？真菌或其他特殊病原體？多藥耐藥：機(jī)理、治療、預(yù)防第十九頁(yè)，共67頁(yè)。

抗生素治療時(shí)機(jī)：

重癥感染應(yīng)在入ICU1h內(nèi)使用抗生素！第二十頁(yè)，共67頁(yè)。

（四）、積極抗生素治療何時(shí)使用怎樣使用如何選擇：充分治療？治療療程？單一vs聯(lián)合？真菌或其他特殊病原體？多藥耐藥：機(jī)理、治療、預(yù)防第二十一頁(yè)，共67頁(yè)。PK/PD理論如何正確用藥？血藥濃度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE第二十二頁(yè)，共67頁(yè)?？股胤诸悵舛纫蕾囆裕?/p>

氨基糖甙類喹諾酮類甲硝唑兩性霉素B 時(shí)間依賴性：?-內(nèi)酰胺類林可霉素大環(huán)內(nèi)酯類萬(wàn)古霉素磺胺類Cmax/MIC>8～12AUC/MIC>25~30T>MIC（TaM）>給藥間隔的40-60％第二十三頁(yè)，共67頁(yè)。增加給藥濃度！血藥濃度001224110MIC濃度依賴性抗生素Cmax/MIC>8～12AUC/MIC>25~30第二十四頁(yè)，共67頁(yè)。時(shí)間依賴性抗生素增加給藥次數(shù)T>MIC（TaM）>給藥間隔的40-60％第二十五頁(yè)，共67頁(yè)。100.010.01.0MICg/mL30分鐘點(diǎn)滴3小時(shí)點(diǎn)滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

時(shí)間依賴性抗生素延長(zhǎng)給藥時(shí)間第二十六頁(yè)，共67頁(yè)。第二十七頁(yè)，共67頁(yè)。

（四）、積極抗生素治療何時(shí)使用怎樣使用如何選擇：充分治療？治療療程？單一vs聯(lián)合？真菌或其他特殊病原體？多藥耐藥：機(jī)理、治療、預(yù)防第二十八頁(yè)，共67頁(yè)。充分治療第二十九頁(yè)，共67頁(yè)。起始不適當(dāng)治療的定義抗生素不能覆蓋感染致病菌。致病菌對(duì)抗生素耐藥。劑量不足。進(jìn)一步考慮：需要聯(lián)合用藥時(shí)，而未使用。1KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.2IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.如果得到下列微生物學(xué)結(jié)果，則認(rèn)為起始治療是不適當(dāng)?shù)模旱谌?yè)，共67頁(yè)。AdequacyofEarlyEmpiricAntibioticTreatmentandSurvivalinSevereSepsis:ExperiencefromtheMONARCSTrialRodgerD.MacArthur,etal.CID,2004:38(15January):284-288157centersinNorthAmerica2634patients第三十一頁(yè)，共67頁(yè)。RodgerD.MacArthur,etal.CID,2004:38(15January):284-288Results:第三十二頁(yè)，共67頁(yè)。EffectofadequacyofempirictherapyonmortalityKollefMHetal.Chest1999;115:462-474.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespCritCareMed1997;156:196-200.0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996Harbarth,2003InitialadequatetherapyInitialinadequatetherapy第三十三頁(yè)，共67頁(yè)。早期：－－充分“廣”（經(jīng)驗(yàn)性）

細(xì)菌（G＋、G－）、

真菌、

病毒

MDR？局部流行病學(xué)資料危險(xiǎn)因素

組織滲透性毒副作用第三十四頁(yè)，共67頁(yè)。2005ATS指南

MDR引起HAP、HCAP和VAP的危險(xiǎn)因素先前90d內(nèi)接受過(guò)抗菌藥物住院≥5d在社區(qū)或特殊醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥HCAP存在危險(xiǎn)因素最近90d內(nèi)住院≥2次居住在護(hù)理之家或擴(kuò)大護(hù)理機(jī)構(gòu)家庭靜脈治療（包括抗菌素藥物）30d內(nèi)慢性透析治療家庭傷口護(hù)理家庭成員攜帶、MDR病原體免疫抑制性疾病和/或治療ATS.AmJRespirCareMed2005;171:388第三十五頁(yè)，共67頁(yè)。經(jīng)驗(yàn)性治療

－－HAP、VAP、HCAP（晚發(fā)、有感染MDR病原體的危險(xiǎn)因素，包括不同的疾病嚴(yán)重度）的患者可能的病原體聯(lián)合抗生素治療*表3中的病原體以及MDR病原體綠膿桿菌肺炎克雷白桿菌（ESBL+）**不動(dòng)桿菌**MRSA嗜肺軍團(tuán)菌抗假單孢菌頭孢類（頭孢吡肟、頭孢他啶）或抗假單孢菌碳青霉烯類（亞胺培南或美羅培南）β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（派拉西林/他唑巴坦）聯(lián)合抗假單孢菌氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星或左氧氟沙星）或氨基糖甙類（阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素）聯(lián)合利奈唑胺或萬(wàn)古霉素***第三十六頁(yè)，共67頁(yè)。真菌感染

急性腎功能衰竭Gram’s陰性菌感染膿毒癥高齡病人顱腦外傷應(yīng)用廣譜抗生素惡性腫瘤燒傷病人多發(fā)創(chuàng)傷接受糖皮質(zhì)激素治療器官移植糖尿病機(jī)械通氣腸外營(yíng)養(yǎng)深靜脈置管胃腸道手術(shù)（尤多次手術(shù)）腹膜炎或腹腔膿腫深部真菌定植與感染的危險(xiǎn)因素第三十七頁(yè)，共67頁(yè)。經(jīng)驗(yàn)性早期治療的標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)積極的抗細(xì)菌治療無(wú)反應(yīng)；伴有多器官功能不全或DIC的發(fā)生；伴有發(fā)燒>38.5℃或低體溫<36℃；或不明原因的較長(zhǎng)時(shí)間的低血壓(收縮壓<80mmHg，>2h)，且對(duì)容量復(fù)蘇無(wú)反應(yīng)；高危病人同時(shí)在≥兩個(gè)部位，兩次以上找到真菌、菌絲；血、無(wú)菌體液培養(yǎng)得到陽(yáng)性結(jié)果；高危病人發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)炎(眼底檢查有白色毛狀滲出物)第三十八頁(yè)，共67頁(yè)。特殊病原體：支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、結(jié)核、病毒……第三十九頁(yè)，共67頁(yè)。48-72h后：充分準(zhǔn)

（目標(biāo)性）據(jù)藥敏結(jié)果、臨床治療效果降階梯治療

減少耐藥減少費(fèi)用

第四十頁(yè)，共67頁(yè)。治療時(shí)間第四十一頁(yè)，共67頁(yè)。VAP的短療程治療前瞻性,多中心、隨機(jī)研究：初始恰當(dāng)治療前提下，8天(n=197)vs15天(n=204)治療的臨床效果結(jié)論：28天病死率、復(fù)發(fā)率相似短程治療組：不用抗菌藥物時(shí)間長(zhǎng)(p<0.001)；再感染者M(jìn)DR病原體少；(42.1%vs.62%,p=0.04)

非發(fā)酵菌感染的細(xì)菌學(xué)失敗率高

(40.6%vs.25.4%,p=0.06)－Chastreetal:JAMA2003;290:2588-98.051015202530354045ABTCFD%MicroFailNF8DAYS15DAYS推薦：7-10d對(duì)感染灶未清除、或免疫缺陷者適當(dāng)延長(zhǎng)第四十二頁(yè)，共67頁(yè)。聯(lián)合vs單用第四十三頁(yè)，共67頁(yè)。聯(lián)合用藥的理由協(xié)同作用－－銅綠假單孢菌菌血癥，死亡率低補(bǔ)充單一用藥的抗菌譜不足！防止單藥治療中出現(xiàn)耐藥？第四十四頁(yè)，共67頁(yè)。?-內(nèi)酰胺類單藥和聯(lián)合氨基糖苷類治療重癥感染的薈萃分析64隨機(jī)研究,非中性粒細(xì)胞缺乏者,7586病人結(jié)論：無(wú)差異－－病死率、臨床和細(xì)菌學(xué)失敗率以及耐藥性（聯(lián)合：OR=0.87；單藥：0.86）在銅綠假單孢菌感染治療中亦無(wú)優(yōu)勢(shì)(426病人)單藥治療復(fù)合感染少(OR=0.79,NS)聯(lián)合治療的腎毒性明顯增多(單藥：OR=0.36)

聯(lián)合用藥的價(jià)值有限----Pauletal.BMJ2004;328:668.第四十五頁(yè)，共67頁(yè)。是氨基糖苷類的問(wèn)題嗎？肺臟穿透性差未達(dá)到最大有效劑量pH低時(shí)活性不佳腎臟毒性限制其應(yīng)用其它聯(lián)合：?－內(nèi)酰胺類＋喹諾酮類？？第四十六頁(yè)，共67頁(yè)。沒(méi)有證據(jù)表明,聯(lián)合使用抗生素比單一抗生素更為有效。如果綠膿桿菌肺炎明確，推薦采用聯(lián)合治療，主要是因?yàn)閱嗡幹委熌退幇l(fā)生率很高。雖然聯(lián)合治療不一定能預(yù)防耐藥發(fā)生，但聯(lián)合治療主要是為了避免不合理以及無(wú)效治療（II類證據(jù)）。對(duì)中性粒細(xì)胞減少者推薦聯(lián)合治療。－－ATS.AmJRespirCareMed2005;171:388第四十七頁(yè)，共67頁(yè)。MDR病原體第四十八頁(yè)，共67頁(yè)。MDR病原體：對(duì)三類或三類以上的抗生素耐藥的病原菌。第四十九頁(yè)，共67頁(yè)。細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥機(jī)制產(chǎn)生各種滅活酶有關(guān)抗菌藥物主要細(xì)菌β－內(nèi)酰胺酶β－內(nèi)酰胺類GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感桿菌氨基糖苷鈍化酶氨基糖苷類GNR、葡萄球菌、腸球菌氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶氯霉素GNR、葡萄球菌作用靶位改變PBPs改變?chǔ)拢瓋?nèi)酰胺類MRS、PRSPDNA螺旋酶改變喹諾酮類GNRRNA多聚酶改變利福平GNR、葡萄球菌、鏈球菌、奈瑟菌屬合成D丙氨酸D乳萬(wàn)古霉素VRE酸酶泵出系統(tǒng)增多/強(qiáng)四環(huán)素/喹諾酮類GNR、鏈球菌、葡萄球菌、支原體膜通透性減少喹諾酮類GNR、生物被膜形成銅綠、表葡、大腸埃希菌第五十頁(yè)，共67頁(yè)。結(jié)構(gòu)分類功能分類名稱 來(lái)源水解底物CA抑制代表酶(Ambler)(Bush) 絲氨酸-LamC1 頭孢菌素酶染色體頭孢菌素－ AmpCA2a 青霉素酶質(zhì)粒青霉素類＋ G+菌中青霉素酶（PC1）2b 廣譜酶質(zhì)粒青霉素類＋ TEM-1，2、SHV-1頭孢菌素SHV-1,ROB-1

2be 超廣譜酶質(zhì)粒青霉素類＋ TEM-3∽29,SHV-2∽9I/II/III/單環(huán)2br 耐酶抑制劑廣譜酶質(zhì)粒青霉素 ＋TEM30-61,TRC-1，SHV102c 羧芐青霉素酶質(zhì)粒青霉素＋ PSE-1/3/4、CARB-3羥芐西林BRO-1,-22e 頭孢菌素酶染色體頭孢菌素＋ 頭孢菌素誘導(dǎo)酶Cxase2f 非金屬碳青霉烯酶染色體PC/頭孢菌素＋I(xiàn)MI-1,NMC-A、Sme-1/碳青霉烯 D2d 氯唑西林酶質(zhì)粒青霉素/林氯西林＋/－ OXA-1~OXA15,PSE-24 青霉素酶染色體青霉素－ Zinc-LamB3 金屬酶染色體全部B內(nèi)酰胺類－ IMP-1,CcrA,L-1?-

內(nèi)酰胺酶分類及其特性第五十一頁(yè)，共67頁(yè)。G-產(chǎn)生

大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、其他腸桿菌科菌、弗勞地枸櫞酸菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌…Bush類2b組>100種以上底物親和性不同TEM,SHV,CTX，ToHo1，ToHo2等質(zhì)粒介導(dǎo)，可傳播；對(duì)所有青霉素,頭孢菌素和氨曲南耐藥；被酶抑制劑所抑制，碳青霉烯類敏感；ExtendedSpectrum?-Lactamases(ESBLs)第五十二頁(yè)，共67頁(yè)。G-產(chǎn)生：

銅綠假單胞菌、腸桿菌屬(陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌)、弗勞地枸櫞酸桿菌屬吲哚陽(yáng)性變形桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、變形桿菌、摩根摩根菌、普羅威登斯菌Bush分類1組（c類）；分為：染色體介導(dǎo)－－誘導(dǎo)型、去阻遏持續(xù)高產(chǎn)型質(zhì)粒型（可傳播）；AmpC酶（頭孢菌素酶）第五十三頁(yè)，共67頁(yè)。染色體頭孢菌素酶特點(diǎn)基因阻遏子細(xì)菌DNA-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生基因被暫時(shí)去抑制-內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)誘導(dǎo)型：－內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生基因被抑制敏感菌株暫時(shí)失活的基因阻遏子第五十四頁(yè)，共67頁(yè)。染色體頭孢菌素酶特點(diǎn)ampD基因發(fā)生突變細(xì)菌DNA-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生基因被穩(wěn)定地去抑制持續(xù)高產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶突變結(jié)構(gòu)型:第五十五頁(yè)，共67頁(yè)。能水解青霉素類，一代、二代和三代頭孢菌素類和單環(huán)類，不被克拉維酸抑制；

四代頭孢菌素(馬斯平)、碳青霉烯類抗生素敏感

AmpC酶（頭孢菌素酶）第五十六頁(yè)，共67頁(yè)。如何區(qū)分ESBL和AmpC酶從常規(guī)藥敏報(bào)告中判定

高產(chǎn)AmpC酶 ESBL三代頭孢 耐藥 耐藥/中敏/敏感頭霉菌素 耐藥 敏感含酶抑制劑 耐藥 敏感頭孢吡肟 敏感 耐藥/中敏/敏感碳青霉烯類 敏感 敏感第五十七頁(yè)，共67頁(yè)。常見(jiàn)G-細(xì)菌耐藥機(jī)制及對(duì)策大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、沙雷氏菌：質(zhì)粒介導(dǎo)ESBL（90％）染色體編碼Apmc頭孢、氨曲南耐藥；碳青霉類敏感質(zhì)粒介導(dǎo)Ampc膜通透性下降：碳青霉類耐藥避免三代頭孢選擇碳青霉素類或酶抑制劑第五十八頁(yè)，共67頁(yè)。銅綠假單胞菌：ESBL、Ampc酶IMP-1（質(zhì)粒介導(dǎo)）－－－－碳青霉素類耐藥膜孔蛋白降低－－－碳青霉素類耐藥PB