免疫學(xué)課件 免疫耐受-五年制

免疫系統(tǒng)三大功能

免疫監(jiān)視(immunesurveillance)清除癌變、衰老、凋亡細胞免疫防御(immunedefense)抗感染

免疫自穩(wěn)(immunehomeostasis)免疫耐受、免疫調(diào)節(jié)免疫耐受

ImmunologicalTolerance

李麗Ly_li@2013.5主要內(nèi)容免疫耐受的形成及表現(xiàn)免疫耐受機制中樞耐受外周耐受免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)建立免疫耐受終止免疫耐受免疫耐受指抗原特異性T、B細胞在抗原刺激下不能被激活，不能產(chǎn)生特異性免疫效應(yīng)，從而不能執(zhí)行正免疫應(yīng)答的現(xiàn)象誘導(dǎo)免疫耐受形成的抗原稱為耐受原免疫耐受的形成及表現(xiàn)胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受

Owen觀察到的異卵雙生牛的RBC形成嵌合體天然免疫耐受Medawar觀察到的小鼠皮膚移植人工誘導(dǎo)的免疫耐受皮膚嵌合小鼠Burnet&MedawarwonNobelPrizein1960后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受抗原因素劑量類型免疫途徑持續(xù)存在表位特點抗原變異機體因素低帶耐受劑量過低，不足以誘導(dǎo)T、B細胞應(yīng)答高帶耐受劑量過高，引起細胞凋亡或誘導(dǎo)Treg活化抗原因素抗原劑量

1964年Mitchison觀察抗BSA抗體的產(chǎn)生情況T細胞耐受易于誘導(dǎo)，需抗原劑量低，持續(xù)時間長B細胞耐受難誘導(dǎo)，需大劑量抗原，持時續(xù)間短T細胞耐受與B細胞耐受小分子、可溶性、非聚合單體物質(zhì)

——耐受原大分子、顆粒性、蛋白聚合物

——免疫原抗原性狀

抗原免疫途徑靜脈注射、口服易導(dǎo)致免疫耐受；口服抗原可導(dǎo)致耐受分離(splittolerance)抗原持續(xù)存在抗原表位特點雞卵溶菌酶(HEL)具有耐受原表位，激活Treg抗原變異

產(chǎn)生模擬抗原，多見于感染性疾病機體因素遺傳因素

種屬品系的影響：大小鼠較易，兔、靈長類較難；不同品系也有不同發(fā)育年齡因素胚胎期>新生期>成年期

中樞耐受(centraltolerance)外周耐受(peripheraltolerance)

免疫耐受機制

中樞耐受(centraltolerance)胚胎期及出生后T、B淋巴細胞發(fā)育過程中（T、B細胞未成熟）時，遇到自身抗原而形成的耐受

陰性選擇胸腺髓質(zhì)上皮（mTEC）表達自身免疫調(diào)節(jié)基因（AIRE）編碼蛋白參與T細胞的陰性選擇B細胞中樞耐受

在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴細胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受

多種機制

外周耐受（peripheraltolerance）克隆清除及免疫忽視克隆無能及不活化免疫調(diào)節(jié)細胞的作用細胞因子的作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受免疫隔離部位的抗原外周耐受機制克隆清除及免疫忽視高濃度高親和力組織特異性自身抗原經(jīng)APC提呈，導(dǎo)致克隆清除（deletion）低濃度或低親和力組織特異性自身抗原經(jīng)APC提呈，不能活化T細胞，自身應(yīng)答T細胞克隆與相應(yīng)抗原同時存在，即免疫忽視

（immunologicalignorance）實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎EAE

TCR轉(zhuǎn)基因鼠

堿性髓鞘蛋白MBP

活化信號缺乏

T細胞不活化APC等表達協(xié)同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)異常提供第二信號不足(iDC)克隆無能及不活化

自然調(diào)節(jié)T細胞：CD25＋CD4＋Foxp3＋適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細胞

Th3分泌TGF-β；Tr1分泌IL-10免疫調(diào)節(jié)細胞所致的耐受細胞因子的作用抑制性細胞因子：TGF-β，IL-10活化性細胞因子：IL-7，BAFF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受

負調(diào)控分子表達不足或缺陷會打破免疫耐受，如CTLA-4、PD-1等-腦、眼、胎盤-具有生理屏障-抑制性細胞因子免疫隔離部位的抗原（immunologicalprivilegedsite）交感性眼炎免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)建立免疫耐受防