神經系統(tǒng)變性疾病

神經病學第十四章神經系統(tǒng)變性疾病主要內容第一節(jié)概述第二節(jié)運動神經元病第三節(jié)阿爾茨海默病第四節(jié)路易體癡呆第五節(jié)額顳葉癡呆第六節(jié)癡呆地鑒別診斷第七節(jié)多系統(tǒng)萎縮第一節(jié)概述概述?一組原因不明地慢性進行性損害神經組織地疾病?共同特點:ü通常只累及神經系統(tǒng)特定地某個或多個功能ü常常是隱襲起病,緩慢進行性加重ü常常具有一定地家族聚集性ü缺乏明確地具有改變疾病進程作用地藥物第二節(jié)運動神經元?。╩otorneurondisease,MND）概述?運動神經元病（MND）是一系列以上,下運動神經元改變?yōu)橥怀霰憩F地慢性進行性神經系統(tǒng)變性疾病?臨床表現為上,下運動神經元損害地不同組合,特征表現為肌無力與萎縮,延髓麻痹及錐體束征?通常感覺系統(tǒng)與括約肌功能不受累概述流行病學?男性多于女性,1.2～2.5∶1?多中年發(fā)病,病程多為2～6年?年發(fā)病率為1.5～2.7/10萬?患病率約為2.7/10萬～7.4/10萬病因及發(fā)病機制迄今未明,目前地認識是:?遺傳背景?氧化應激線粒體與細胞骨架地結構功能?興奮性毒性目前有多種假說:遺傳機制,氧化應激,興奮性毒性,自身免疫機制,病毒感染及環(huán)境因素等病因及發(fā)病機制1.遺傳機制üALS大多為散發(fā),5%～10%地患者有家族史ü最常見地致病基因是21號染色體上地銅（鋅）超氧化物歧化酶（SOD-1）基因ü還有1號2.RNA加工異常TDP-43,肉瘤融合（FUS）基因等與ALS發(fā)病有關地突變基因均編碼RNA結合蛋白病因及發(fā)病機制3.炎癥反應小膠質細胞受到最多關注,其激活后通過級聯反應導致前角運動神經元死亡4.興奮性氨基酸毒性ALS患者CSF中地興奮性神經遞質-谷氨酸水平明顯升高病因及發(fā)病機制5.感染與自身免疫病毒感染與自身免疫與ALS發(fā)病之間地關系目前仍未得到驗證總之,病因及發(fā)病機制仍不明確病理?肉眼:脊髓萎縮變細?光鏡:脊髓前角細胞,大腦皮質運動區(qū)錐體細胞變性脫失;腦干運動神經核變性?泛素化包涵體:存在于患者地神經元細胞胞質內,其主要成分為TDP-43,是ALS地特征性病理改變病理?脊神經前根變細,軸索斷裂,髓鞘脫失,纖維減少?錐體束自遠端向近端發(fā)展,出現脫髓鞘與軸突變性?肌肉呈現失神經支配性萎縮?晚期,體內其它組織如心肌,胃腸道平滑肌亦可出現變性改變臨床表現?通常起病隱匿,緩慢進展?臨床表現為肌無力與肌萎縮,錐體束征地不同組合1.進行性脊肌萎縮（progressivemuscularatrophy,PMA）2.進行性延髓麻痹（progressivebulbarpalsy,PBP）3.原發(fā)性側索硬化（primarylateralsclerosis,PLS）4.肌萎縮側索硬化（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）臨床表現1.肌萎縮側索硬化（ALS）最多見地類型ü首發(fā)癥狀:一側或雙側手指活動笨拙,無力,手部小肌肉萎縮,雙手可呈鷹爪形ü肌無力與萎縮漸延及前臂,上臂與肩胛帶肌群。擴展至軀干與頸部,最后累及面肌與咽喉舌肌臨床表現1.肌萎縮側索硬化（ALS）ü肌束顫動ü肌肉萎縮,同時伴有腱反射活躍或亢進,Hoffmann征陽性,Babinski征陽性臨床表現1.肌萎縮側索硬化（ALS）ü無客觀地感覺障礙ü但可有主觀地感覺癥狀ü括約肌功能正常ü晚期可發(fā)生延髓麻痹ü可伴有假性延髓麻痹ü眼外肌一般不受影響臨床表現2.進行性脊肌萎縮ü首發(fā)癥狀常為一手或雙手小肌肉萎縮,無力,逐漸累及前臂,上臂及肩胛帶肌群ü受累肌肉萎縮明顯,肌張力降低,可見肌束顫動,腱反射減弱,病理反射陰性ü感覺與括約肌功能一般無障礙臨床表現3.進行性延髓麻痹ü真性球麻痹:進行性發(fā)音不清,聲音嘶啞,吞咽困難,飲水嗆咳,咽喉肌萎縮,咽反射消失ü舌肌明顯萎縮,并有肌纖維顫動ü可有假性球麻痹:強哭強笑,下頜反射亢進臨床表現4.原發(fā)性側索硬化ü首發(fā)癥狀為雙下肢對稱性僵硬,乏力,行走呈剪刀步態(tài),緩慢進展,逐漸累及雙上肢ü四肢肌張力呈痙攣性增高,腱反射亢進,病理反射陽性,一般無肌萎縮與肌束顫動,感覺無障礙,括約肌功能不受累ü可出現假性球麻痹表現輔助檢查1.肌電圖有很大診斷價值,呈典型地神經源性損害ü靜息狀態(tài)下可見纖顫電位,正銳波,束顫電位üü大力收縮時募集相減少,呈單純相ü運動神經傳導:可出現復合肌肉動作電位波幅減低,較少出現運動神經傳導速度異常ü感覺神經傳導:多無異常輔助檢查2.腦脊液檢查腰穿壓力正?；蚱?腦脊液檢查正?；虻鞍子休p度增高,免疫球蛋白可能增高3.血液檢查ü血清肌酸磷酸激酶活性正常或輕度增高ü需常規(guī)行甲狀腺功能,維生素B12,血清蛋白電泳,免疫學指標等檢查除外其它原因引起地ALS綜合征輔助檢查4.CT與MRI檢查主要用于鑒別診斷,排除其它結構性病變導致地錐體束或下運動神經元損害5.肌肉活檢可見神經源性肌萎縮地病理改變,僅在臨床表現診斷?中年以后隱襲起病,慢性進行性加重地病程?臨床主要表現為上,下運動神經元損害所致肌無力,肌萎縮,延髓麻痹及錐體束征地不同組合,無感覺障礙?肌電圖呈神經源性損害,腦脊液正常,影像學無異常2000年修訂ElEscorial肌萎縮側索硬化臨床診斷標準鑒別診斷1.頸椎病ü肌萎縮常局ü常伴上肢或肩部疼痛ü客觀檢查常有根性分布地感覺障礙ü可有括約肌障礙ü無延髓麻痹表現鑒別診斷2.脊髓空洞癥ü節(jié)段性感覺分離現象üMRI檢查可鑒別脊髓或延髓空洞癥,腦干或頸髓腫瘤以及頸椎病鑒別診斷3.多灶性運動神經病ü非對稱性肢體無力,萎縮,肌束顫動ü感覺受累很輕ü腱反射可以保留ü節(jié)段性運動神經傳導:多灶性運動傳導阻滯ü血清抗GM1抗體滴度升高ü靜脈注射免疫球蛋白有效鑒別診斷4.頸段脊髓腫瘤ü一般無肌束顫動ü常有神經根痛與傳導束性感覺障礙ü腰穿可發(fā)現椎管阻塞,腦脊液蛋白含量增高ü椎管造影,CT或MRI:椎管內占位病變鑒別診斷5.肯尼迪病üX染色體連鎖地隱性遺傳性運動神經元疾病ü20～60歲起病,緩慢進行性肌無力與萎縮,主要累及面部,球部與肢體肌肉。患者常有明顯地面部肌肉萎縮,常合并雄激素不足地表現鑒別診斷6.良性肌束顫動ü可出現粗大地肌束顫動ü無肌無力與肌萎縮ü肌電圖檢查正常治療?至今仍缺乏能夠有效逆轉或控制ALS病情發(fā)展地藥物?當前病因治療地發(fā)展方向包括抗興奮性氨基酸毒性,神經營養(yǎng),抗氧化與自由基清除,新型鈣通道阻滯劑,抗細胞凋亡,基因治療及神經干細胞移植?利魯唑（riluzole）具有抑制谷氨酸釋放地作用,能延緩病程,延長延髓麻痹患者地生存期治療??對癥治療包括針對吞咽,呼吸,構音,痙攣,疼痛,營養(yǎng)障礙等并發(fā)癥與伴隨癥狀地治療第三節(jié)阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）概述發(fā)生于老年與老年前期,以進行性認知功能障礙與行為損害為特征地中樞神經系統(tǒng)退行性病變。是老年期癡呆地最常見類型,約占老年期癡呆地50～70％。目前認為AD在癡呆階段之前還存在一個極為重要地癡呆前階段概述臨床表現為?記憶障礙,失語,失用,失認?視空間能力損害?抽象思維與計算力損害?人格與行為地改變等流行病學?65歲以上老年人AD患病率在發(fā)達國家約為4%～8%,我國約為3%～7%,隨著年齡地增長,AD患病率逐漸上升?女性高于男性流行病學發(fā)病危險因素?低教育程度,膳食因素,?吸煙,女性雌激素水平降低,高血糖,高膽固醇,?高同型半胱氨酸,血管因素病因及發(fā)病機制分類散發(fā)性AD（SAD）家族性AD（FAD）家族性AD為常染色體顯性遺傳病因及發(fā)病機制家族性AD?位于21號染色體地淀粉樣前體蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）基因突變?位于14號染色體地早老素1（presenilin1,PSEN1）基因突變?位于1號染色體地早老素2（presenilin2,PSEN2）基因突變病因及發(fā)病機制散發(fā)性AD?載脂蛋白E（apolipoproteinE,APOE）基因,APOEε4攜帶者是散發(fā)性AD地高危人群?其它危險因素包括:低教育程度,膳食因素,吸煙,女性雌激素水平降低,高血糖,高膽固醇,高同型半胱氨酸,血管病因素等病因及發(fā)病機制AD發(fā)病機制,現有多種假說:1.β-淀粉樣蛋白（Aβ）瀑布假說Aβ地過度生成與清除失衡是導致神經元變性與癡呆發(fā)生地起始事件2.Tau蛋白假說過度磷酸化地Tau蛋白導致神經元纖維纏結,破壞神經元及突觸地正常功能3.神經血管假說腦血管功能地失常導致神經元細胞功能障礙,并且Aβ清除能力下降,導致認知功能損害病因及發(fā)病機制AD發(fā)病機制,現有多種假說:4.其它細胞周期調節(jié)蛋白障礙ü氧化應激ü炎性機制ü線粒體功能障礙病理大體病理?腦地體積縮小與重量減輕?腦溝加深,變寬?腦回萎縮,顳葉特別是海馬區(qū)萎縮明顯病理圖14-1阿爾茨海默病腦組織冠狀切面雙側海馬明顯萎縮,海馬旁回變窄,側腦室相應擴大病理?組織病理學改變1.神經炎性斑（neuriticplaques,NP）2.神經原纖維纏結（neurofibrillarytangles,NFTs）3.神經元缺失與膠質增生?神經生化改變大腦皮質與海馬區(qū)乙酰膽堿水平地降低病理NPNFT圖14-2阿爾茨海默病腦內病理表現NP:神經炎性斑;NFT:神經原纖維纏結臨床表現AD隱襲起病,持續(xù)進行性發(fā)展?臨床癥狀可分為兩方面:1.認知功能減退2.非認知性神經精神癥狀?其病程演變大致可以分為ü癡呆前階段ü癡呆階段臨床表現癡呆前階段?輕度認知功能障礙發(fā)生前期（pre-mildcognitiveimpairment,pre-MCI）?輕度認知功能障礙期（mildcognitiveimpairment,MCI）臨床表現癡呆階段1.輕度主要表現是記憶障礙ü首先近事記憶減退,逐漸出現遠期記憶減退ü視空間障礙ü疲乏,焦慮與消極情緒ü人格障礙,臨床表現癡呆階段2.中度ü記憶障礙繼續(xù)加重ü工作,學習新知識與社會接觸能力減退ü邏輯思維,綜合分析能力減退,言語重復,計算力下降ü明顯地視空間障礙臨床表現癡呆階段2.中度ü行為與精神異常ü人格改變ü局灶性腦部癥狀ü有時可有癲癇,強直－少動綜合征臨床表現癡呆階段3.重度ü前述各項癥狀逐漸加重ü情感淡漠,哭笑無常,言語及日常生活能力喪失,臥床,與外界接觸能力喪失ü四肢強直或屈曲癱瘓,括約肌功能障礙ü全身并發(fā)癥輔助檢查1.實驗室檢查ü血,尿常規(guī),血生化檢查均正常üCSF檢查可發(fā)現Aβ42水平降低,總tau蛋白與磷酸化tau蛋白增高2.腦電圖ü早期腦電圖改變主要是波幅降低與α節(jié)律減慢ü病情進展,可逐漸出現較廣泛地θ活動ü晚期則表現為彌漫性慢波輔助檢查3.影像學?CT檢查見腦萎縮,腦室擴大?頭顱MRI檢查,特別是雙側顳葉,海馬萎縮?SPECT與PET檢查,可見頂葉,顳葉與額葉,尤其是雙側顳葉地海馬區(qū)血流與代謝降低?使用各種Aβ標記配體（如PIB,AV45等）地PET成像技術可見腦內地Aβ沉積輔助檢查正常AD圖14-4MRI檢查輔助檢查圖14-5雙側顳葉,海馬萎縮（MRI）輔助檢查圖14-6PET檢查頂葉,額葉,顳葉與海馬區(qū)血流與代謝降低輔助檢查4.神經心理學檢查認知評估領域應包括:ü定向力ü記憶功能ü言語功能ü應用能力ü注意力ü知覺（視,聽,感知）ü執(zhí)行功能輔助檢查臨床上常用地工具:（1）總體評定量表?簡易精神狀況檢查量表（MMSE）?阿爾茨海默病認知功能評價量表（ADAS-cog）?長谷川癡呆量表（HDS）?Mattis癡呆量表?認知能力篩查量表（CASI）等輔助檢查臨床上常用地工具:（2）分級量表?臨床癡呆評定量表（CDR）?總體衰退量表（GDS）輔助檢查臨床上常用地工具:（3）精神行為評定量?表癡呆行為障礙量表（DBD）?漢密爾頓抑郁量表（HAMD）?神經精神問卷（NPI）（4）用于鑒別地量表Hachinski缺血量表輔助檢查圖14-7AD患者畫圖平面正方形能完成,立方體,房子與樹不能完成,無形狀與結構輔助檢查5.基因檢查有明確家族史地患者可進行基因檢測,突變地發(fā)現有助于確診輔助檢查檢測地基因包括?APP基因?PSEN1基因?PSEN2基因診斷—2011年AD地診斷標準1.AD癡呆階段地臨床診斷標準（1）很可能地AD癡呆1）核心臨床標準:①符合癡呆診斷標準;②起病隱襲,癥狀在數月至數年中逐漸出現;③有明確地認知損害病史;④表現為遺忘綜合征（學習與近記憶下降,伴1個或1個以上其它認知域損害）,或者非遺忘綜合征（語言,視空間或執(zhí)行功能三者之一損害,伴1個或1個以上其它認知域損害）診斷—2011年AD地診斷標準1.AD癡呆階段地臨床診斷標準（1）很可能地AD癡呆2）排除標準:①伴有與認知障礙發(fā)生或惡化有關地卒中史,或存在多發(fā)或廣泛腦梗死,或存在嚴重地白質病變;②有路易體癡呆地核心癥狀;③有額顳葉癡呆地顯著特征;④有原發(fā)性進行性失語地顯著性特征;⑤有其它引起進行性記憶與認知功能損害地神經系統(tǒng)疾病,或非神經系統(tǒng)疾病,或用藥證據診斷—2011年AD地診斷標準1.AD癡呆階段地臨床診斷標準（1）很可能地AD癡呆3）支持標準:①在以知情人提供與正規(guī)神經心理測驗得到地信息為基礎地評估中,發(fā)現進行性認知下降地證據;②找到致病基因（APP,PS1或PS2）突變地證據診斷—2011年AD地診斷標準1.AD癡呆階段地臨床診斷標準（2）可能地AD癡呆有以下任一情況時,即可診斷1）非典型過程:符合很可能地AD癡呆診斷標準中地第1與4條,但認知障礙突然發(fā)生,或病史不詳,或認知進行性下降地客觀證據不足診斷—2011年AD地診斷標準1.AD癡呆階段地臨床診斷標準（2）可能地AD癡呆有以下任一情況時,即可診斷2）滿足AD癡呆地所有核心臨床標準,但具有以下證據:①伴有與認知障礙發(fā)生或惡化有關地卒中史,或存在多發(fā)或廣泛腦梗死,或存在嚴重地白質病變;②有路易體癡呆特征;③有引起進行性記憶與認知功能損害地其它神診斷—2011年AD地診斷標準2.AD源性MCI地臨床診斷標準（1）符合MCI地臨床表現:ü由患者主訴,或者知情者,醫(yī)生發(fā)現地認知功能改變ü一個或多個認知領域受損地客觀證據,尤其是記憶受損ü日常生活能力保持獨立性ü未達癡呆標準診斷—2011年AD地診斷標準2.AD源性MCI地臨床診斷標準（2）發(fā)病機制符合AD地病理生理過程ü排除血管性,創(chuàng)傷性,醫(yī)源性引起地認知功能障礙ü有縱向隨訪發(fā)現認知功能持續(xù)下降地證據ü有與AD遺傳因素有關地病史治療1.生活護理2.非藥物治療3.改善認知功能地藥物1）改善認知功能,①膽堿能制劑;②NMDA受體拮抗劑;③腦代謝賦活劑2）控制精神癥狀4.支持治療預后AD病程約為5～10年,少數病人可存活10年或更長地時間,多死于肺部感染,泌尿系感染第四節(jié)路易體癡呆（dementiawithLewyBodies,DLB）概述?是一種神經系統(tǒng)變性疾病?臨床主要表現為波動性認知障礙,帕金森綜合征與以視幻覺為突出代表地精神癥狀?發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病概述?老年人中DLB地患病率為3.6%～7.1%?男性較女性略多?發(fā)病年齡在60~80歲之間病因及發(fā)病機制病因與危險因素尚未明確。本病多為散發(fā),發(fā)病機制不明確,可能發(fā)病機制有以下兩種假設:1.α-突觸核蛋白基因突變2.Pakin基因突變病理?Lewy體是神經元內圓形嗜酸性（HE染色）地包涵體,分布于大腦皮層,并深入邊緣系統(tǒng)（海馬與杏仁核等）,黑質或腦干其它核團?細胞免疫發(fā)現lewy體內含有泛素蛋白,α-突觸核蛋白?Lewy體并不為路易體癡呆所特有,帕金森病等神經退行性疾病均可出現病理路易體癡呆還有以下非特異性變化?老年斑?神經原纖維纏結?局部神經元丟失?微空泡變?突觸消失?神經遞質枯竭等這些變化在帕金森病與阿爾茨海默病也可見到,但分布與嚴重程度不一,因此可以鑒別臨床表現路易體癡呆地臨床表現可歸結為:波動性認知障礙帕金森癥候群3個核心癥狀視幻覺臨床表現路易體癡呆地臨床表現可歸結為:1.認知功能損害表現為執(zhí)行功能與視空間功能障礙（突出,而近記憶功能早期受損較輕臨床表現路易體癡呆地臨床表現可歸結為:2.波動性認知障礙突發(fā)而又短暫地認知障礙,之后又戲劇般地恢復。此期間患者認知功能,定向能力,語言能力,視空間能力,注意力與判斷能力都有下降3.視幻覺50％～80％患者在疾病早期就有視幻覺,其內容生動,另也可出現聽,嗅幻覺臨床表現路易體癡呆地臨床表現可歸結為:4.帕金森癥候群表現運動遲緩,肌張力增高與靜止性震顫,與經典地帕金森相比,靜止性震顫常常不太明顯。其它癥狀有睡眠障礙,自主神經功能紊亂與性格改變等5.快速動眼期睡眠行為障礙被認為是路易體癡呆最早出現地癥狀。臨床表現路易體癡呆地臨床表現可歸結為:6.自主神經功能紊亂體位性低血壓,性功能障礙,便秘,尿潴留,多汗,少汗,暈厥,眼干口干等。自主神經紊亂可能由于脊髓側角細胞損傷所致7.性格改變常見地有攻擊性增強,抑郁等輔助檢查1.實驗室檢查2.影像學檢查üMRI與CTü沒有典型地表現,可見皮層萎縮ü此外有研究顯示,DLB患者常有間碘芐胍（MIBG）閃爍掃描提示心肌攝取率降低輔助檢查SPECT與PET（1）多巴胺能示蹤顯像(123I-FP-CIT,18F-dopa)顯示紋狀體;多巴胺轉運體攝取降低輔助檢查3.神經心理學檢查認知功能障礙主要表現視空間功能障礙輔助檢查圖14-8路易體癡呆患者臨摹地小屋A.正確地小屋圖形B.路易體癡呆（DLB）患者臨摹地圖形診斷診斷主要依靠病史,沒有特異性地輔助檢查手段診斷診斷標準:1.很可能DLB與可能地DLB需要具備地癥狀（1）就總體病程而言認知功能進行性下降,以致明顯影響社會或職業(yè)功能（2）認知功能（3）疾病早期可以沒有記憶損害,但隨著病程發(fā)展,記憶障礙越來越明顯診斷診斷標準:2.三個核心癥狀如果同時具備以下三個特點之二則診斷為很可能（probable）路易體癡呆,如只具備一個,則診斷為可能地（possible）路易體癡呆（1）認知功能波動（2）視幻覺（3）帕金森癥狀群診斷診斷標準:3.提示性癥狀具備一個或一個以上地核心癥狀,并且具有以下癥狀之一者則診斷為很可能路易體癡呆;沒有核心癥狀,（1）有REM期睡眠障礙（2）對抗精神病類藥物過度敏感（3）SPECT或PET提示基底節(jié)多巴胺能活性降低診斷診斷標準:4.支持證據（1）反復跌倒,暈厥或短暫意識喪失（2）自主神經功能紊亂（如直立性低血壓,尿失禁）（3）其它感官地幻覺,錯覺（4）系統(tǒng)性妄想（5）抑郁診斷診斷標準:4.支持證據（6）CT或MRI提示顳葉結構完好（7）SPECT/PET提示枕葉皮層地代謝率降低（8）心肌造影提示間碘芐胍（MIBG）攝取降低（9）腦電圖提示慢波,顳葉出現短陣尖波診斷診斷標準:5.不支持DLB診斷地條件（1）腦卒中地局灶性神經系統(tǒng)體征或神經影像學證據（2）檢查（3）癡呆嚴重時才出現帕金森綜合征地癥狀診斷診斷標準:6.對癥狀發(fā)生順序地要求ü對于路易體癡呆,癡呆癥狀一般早于或與帕金森癥候群同時出現ü如果帕金森癥候先出現,則應參照"1年原則",即帕金森癥候出現后1年內發(fā)生癡呆,可考慮路易體癡呆,而1年后出現地癡呆應診斷為帕金森合并癡呆治療?改善認知目前療效比較肯定地是膽堿脂酶抑制劑,可作為首選藥物?由于DLB患者對抗精神病類藥物極度敏感,因此當患者出現顯著地精神癥狀時應首先考慮膽堿酯酶抑制劑與/或減少帕金森病藥物地用量治療?如確需使用抗精神病藥物,可謹慎選用新型非典型抗精神病藥物如奧氮平,利培酮,喹硫平等,需從極小劑量開始使用并密切觀察不良反應?選擇性5-HT受體再攝取抑制劑對改善情緒有一定作用?左旋多巴有可能加重視幻覺,并且對帕金森癥狀改善不明顯,故應當慎用預后?本病預后不佳,壽命預期為5～7年,較阿爾茨海默病短?患者最終死因常為營養(yǎng)不良,肺炎,摔傷,褥瘡等第五節(jié)額顳葉癡呆（frontotemporaldementia,FTD）概述?額顳葉變性（frontotemporallobardegeneration,FTLD）是一個神經病理診斷,是以進行性額葉與/或顳葉萎縮為共同特征地一組疾病,而額顳葉癡呆（FTD）則是與FTLD有關地一組臨床綜合征?在早發(fā)性癡呆中約占第二位,在45～65歲人群中患病率為15/10萬～22/10萬,與AD在這個年齡段地患病率相近概述包括兩大類:?格與行為改變?yōu)橹饕卣?原發(fā)性進行性失語（primaryprogressiveaphasia,PPA）:以語言功能隱匿性下降為主要特征。又可以分為進行性非流利性失語（progressivenon-fluentaphasia,PNFA）與語義性癡呆（semanticdementia,SD）病因及發(fā)病機制FTD地病因及發(fā)病機制尚不清楚,可能機制有:?額葉及顳葉皮層5-羥色胺(5-HT)能遞質減少?腦組織及腦脊液中多巴胺釋放下降?毒蕈堿樣乙酰膽堿受體地數量明顯減少?40%地患者具有明顯地家族史,最常見地是微管有關蛋白tau基因（MAPT）,顆粒體蛋白基因（PGRN）與9號染色體第72開放閱讀框基因（C9orf72）病理主要病理特征大體病理?腦萎縮,主要累及額葉與/或前顳葉?雙側常不對稱性,多數患者左半球受累嚴重?杏仁核萎縮較海馬明顯?灰質與白質均可受累?側腦室呈輕中度擴大病理圖14-9額顳葉癡呆（額葉與前顳葉腦萎縮）病理圖14-10額顳葉癡呆（額葉與前顳葉腦萎縮）病理組織病理?星形膠質細胞呈彌漫性增生伴海綿狀改變?萎縮皮質神經元數目明顯減少?部分神經元呈膨脹變性,即為Pick細胞,細胞漿內含嗜銀Pick小體。含有Pick小體地患者可以診斷為Pick病,約占FTD地1/4?部分FTD患者中可見泛素陽性包涵體病理根據病理表現,額顳葉癡呆可分以下類型（1）3RTau蛋白病:Pick病（2）4RTau蛋白病:FTDP-17（3）TDP43:占所有FTLD病例地50%,見于FTD-MND,SD與部分bvFTD（4）非tau/TDP43:占所有FTLD病例地10%,指沒有tau蛋白與TDP43包涵體地FTLD臨床表現?發(fā)病年齡45～70歲,絕大部分患者在65歲以前發(fā)病?無明顯性別差異?起病隱襲,進展緩慢?40%地bvFTD患者有家族史,而SD患者地家族史罕見臨床表現行為異常型FTD?90％地額顳葉癡呆患者部分或完全缺乏自知力?2/3地患者有中至重度地淡漠與言語異常?1/2以上有中至重度地活動過多,失抑制,社會意識喪失,持續(xù)動作或不講個人衛(wèi)生臨床表現部分患者可出現特征性地Kluver-Bucy綜合征:?表現為遲鈍,淡漠?口部過度活動,任何東西都放入口中試探?易饑,過度飲食,肥胖等食性改變?性行為增加等臨床表現隨著病情進展,患者會出現認知障礙:?記憶障礙較輕,空間定向保存較好?行為,判斷與語言能力明顯障礙?可出現妄想及感知覺障礙?可出現錐體系或錐體外系損害臨床表現進行性非流利性失語?多在60歲緩慢起病?語言表達障礙,對話能力下降,語言減少,找詞困難,語音與語法錯誤?患者不愿?閱讀與寫作困難,但理解力相對保留,日常生活能力保留,行為與性格改變極為罕見臨床表現語義性癡呆?以語義記憶損害出現最早,并且最嚴重?患者語言流利,語法正確,但是不能理解單詞意義,找詞困難,語言不能被它人理解,喪失物品常識,伴有不同程度面孔失認,命名性失語是特異性表現?晚期可出現行為異常,但視空間,注意力與記憶力相對保留輔助檢查影像學檢查?CT或者MRI有特征性地額葉與（或）前顳葉萎縮,雙側多不對稱性,腦回變窄,腦溝增寬,側腦室額角擴大,額葉皮層與前顳極皮層變薄?SPECT多表現為不對稱性額,顳葉血流減少?PET多顯示不對稱性額,顳葉代謝減低輔助檢查神經心理學檢查?記憶,注意有關測驗,行為異常型FTD患者地表現較AD好,記憶缺損地模式屬于"額葉型"遺忘?執(zhí)行功能地有關測驗則相反,行為異常型FTD患者地表現較差?非認知行為,如自知力缺乏,人際交往失范,反社會行為或淡漠,意志缺失等,比認知測驗更能區(qū)分二者診斷Rascovsky等于2011年修訂地bvFTD臨床診斷標準1.患者有行為與/或認知功能進行性惡化2.需要存在以下行為/認知表現中地至少3項,且為持續(xù)性或重復發(fā)生:A.早期脫抑制行為B.早期出現冷漠與/或遲鈍C.早期出現同情/移情缺失診斷Rascovsky等于2011年修訂地bvFTD臨床診斷標準1.患者有行為與/或認知功能進行性惡化2.需要存在以下行為/認知表現中地至少3項,且為持續(xù)性或重復發(fā)生:D.早期出現持續(xù)性/強迫性/刻板性行為E.口欲亢進與飲食改變F.神經心理學檢查提示執(zhí)行障礙合并相對較輕地記憶及視覺功能障礙診斷Rascovsky等于2011年修訂地bvFTD臨床診斷標準3.生活或社會功能受損4.至少存在下列影像學表現中地1個:A.CT或MRI顯示額葉與/或前顳葉萎縮B.PET或SPECT顯示額葉與/或前顳葉低灌注或低代謝診斷Rascovsky等于2011年修訂地bvFTD臨床診斷標準5.bvFTD地排除標準:A.臨床表現更有可能由其它神經系統(tǒng)非退行性疾病或內科疾病引起B(yǎng).行為異常無法用精神疾病解釋C.生物標志物強烈提示AD或其它神經退行性病變治療?本病目前無有效治療方法,主要以對癥治療為主?乙酰膽堿酯酶抑制劑通常無效?對于易激惹,好動,有攻擊行為地患者可以給予選擇性5-HT再攝取抑制劑與非典型抗精神病藥物?如出現Kluver-Bucy綜合征,應注意控制飲食?晚期主要防止呼吸道,泌尿系統(tǒng)感染及褥瘡等預后?較差,病程3～10年?多死于肺部及泌尿系感染,褥瘡等并發(fā)癥第六節(jié)癡呆地鑒別診斷癡呆地鑒別診斷1.血管性癡呆（vasculardementia,VaD）表14-1阿爾茨海默?。ˋD）與血管性癡呆（VaD）地鑒別要點ADVaD性別女性多見男性多見病程進展性,持續(xù)進行性發(fā)展波動性進展自覺癥狀少常見,頭痛,眩暈,肢體麻木等認知功能全面性癡呆,人格崩潰斑片狀損害,人格相對保留伴隨癥狀精神行為異常局灶性神經系統(tǒng)癥狀體征CT/MRI腦萎縮腦梗塞或出血灶PET/SPECT顳,頂葉對稱性血流低下局限性,非對稱性血流低下癡呆地鑒別診斷2.額顳葉癡呆表14-2額顳葉癡呆（FTD）與阿爾茨海默病（AD）地鑒別要點FTDAD自知力喪失常見,早期即出現常見,疾病晚期出現攝食改變食欲旺盛,酷愛碳水化合物類物質厭食,體重減輕更多見刻板行為常見罕見言語減少常見疾病晚期出現失抑制常見可有,但程度較輕欣快常見罕見情感淡漠常見,嚴重常見,不嚴重癡呆地鑒別診斷2.額顳葉癡呆表14-2額顳葉癡呆（FTD）與阿爾茨海默?。ˋD）地鑒別要點FTDAD自我忽視/自我照料能力差常見較少,疾病晚期出現記憶損害疾病晚期才出現早期出現,嚴重執(zhí)行功能障礙早期出現,進行性加重大部分患者晚期才出現視空間能力相對保留早期受累計算能力相對保留早期受累癡呆地鑒別診斷3.路易體癡呆LBAD命名相對保留受累短中期回憶相對保留受累再認功能相對保留受累言語流暢性損害嚴重可有,但程度較輕視覺感知損害嚴重可有,但程度較輕操作任務損害嚴重可有,但程度較輕運動損害嚴重晚期出現神經精神障礙嚴重路易體癡呆患者地生活自理能力更差第七節(jié)多系統(tǒng)萎縮（multiplesystematrophy,MSA）概述一組成年期發(fā)病,散發(fā)性地神經系統(tǒng)變性疾病臨床表現1.自主神經功能障礙2.對左旋多巴類藥物反應不良地帕金森綜合征3.小腦性共濟失調概述?由于起病時累及這三個系統(tǒng)地先后不同,所以造成地臨床表現各不相同?隨著疾病地發(fā)展,最終出現這三個系統(tǒng)全部損害地病理表現與臨床表現?國外流行病學調查顯示50歲以上人群中MSA地年發(fā)病率約為3/10萬,中國尚無完整地流行病學資料病因及發(fā)病機制MSA病因不清?MSA患者很少有家族史?α-突觸核蛋白基因rs11931074,rs3857059與rs3822086位點多態(tài)性可增加MSA患病風險?其它候選基因包括:MAPT基因,Parkin基因等病因及發(fā)病機制MSA發(fā)病機制可能有兩條途徑?原發(fā)性少突膠質細胞病變假說?神經元本身α-突觸核蛋白異常聚集,造成神經元變性死亡病理?在神經膠質細胞胞漿內發(fā)現嗜酸性包涵體（MSA地病理學標志）,神經元丟失與膠質細胞增生?病變主要累及紋狀體-黑質系統(tǒng),橄欖-腦橋-小腦系統(tǒng)與脊髓地中間內,外側細胞柱與Onuf核病理MSA包涵體地核心成分為α-突觸核蛋白,因此,MSA與帕金森病,Lewy體癡呆,一起被歸為突觸核蛋白病（synucleinopathy）臨床表現??男性發(fā)病率稍高?緩慢起病,逐漸進展臨床表現?首發(fā)癥狀多為自主神經功能障礙,帕金森綜合征與小腦性共濟失調,少數患者也有以肌萎縮起病?不論以何種神經系統(tǒng)地癥狀群起病,當疾病進一步進展都會出現兩個或多個系統(tǒng)地神經癥狀群臨床表現多系統(tǒng)萎縮（MSA）亞型傳統(tǒng)目前紋狀體黑質變性（striatonigral帕金森綜合征（MSA-P)degeneration,S（parkinsonism）散發(fā)性橄欖腦橋小腦萎縮ND）小腦性共濟失調（MSA-C)（sporadicolivopontocerebellaratrophy,（cerebellarataxia）sOPCA）Shy-Drager綜合征（Shy-Dragersyndrome,SDS）臨床表現1.自主神經功能障礙往往是首發(fā)癥狀,也是最常見地癥狀之一ü尿失禁,尿頻,尿急與尿潴留,男性勃起功能障礙,男性最早出現地癥狀是勃起功能障礙,女性為尿失禁ü體位性低血壓ü瞳孔大小不等與Horner綜合征臨床表現1.自主神經功能障礙ü吞咽困難ü哮喘,呼吸暫停與呼吸困難,嚴重時需氣管切開ü斑紋與手涼,有特征性臨床表現2.帕金森綜合征MSA-P亞型ü主要表現為運動遲緩,伴肌強直與震顫ü雙側同時受累,但可輕重不同臨床表現2.帕金森綜合征MSA-P亞型地ü抗膽堿能藥物可緩解部分癥狀ü多數對左旋多巴（L-dopa）治療反應不佳;1/3患者有效,但維持時間不長,且易出現異動癥（dyskinesias）等不良反應臨床表現3.小腦性共濟失調MSA-C亞型地突出癥狀,也是其它MSA亞型地常見癥狀之一ü進行性步態(tài)與肢體共濟失調,下肢表現為突出ü有明顯地構音障礙與眼球震顫等小腦性共濟失調ü檢查發(fā)現下肢受累較重地小腦病損體征ü合并皮質脊髓束與錐體外系癥狀時常掩蓋小腦體征地發(fā)現臨床表現4.其它ü20％地患者出現輕度認知功能損害ü吞咽困難,發(fā)音障礙ü睡眠障礙:睡眠呼吸暫停,睡眠結構異常與REM睡眠行為異常臨床表現4.其它?其它錐體外系癥狀:肌張力障礙,腭陣攣與肌陣攣皆可見,手與面部刺激敏感地肌陣攣是MSA地特征性表現?部分患者出現肌肉萎縮,后期出現肌張力增高,腱反射亢進與巴賓斯基征,視神經萎縮。少數有眼肌麻痹,眼球向上或向下凝視麻痹輔助檢查1.直立傾斜試驗2.膀胱功能評價ü尿動力學實驗ü膀胱B超3.肛門括約肌肌電圖4.I-間碘芐胍（I-MIBG）心肌顯像輔助檢查5.影像學檢查ü18F-脫氧葡萄糖PET顯示紋狀體或腦干低代謝üMRI發(fā)現殼核,橋腦,小腦中腳