毛青肝硬化聯(lián)合治療

毛青肝硬化聯(lián)合治療第1頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五主要內(nèi)容乙肝肝硬化的疾病特點(diǎn)雙賀聯(lián)合治療肝硬化患者的療效雙賀聯(lián)合治療肝硬化患者的安全性第2頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五急性感染

慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1

肝衰竭

（失代償）15年內(nèi)>30%的慢性乙肝患者2肝硬化的患者中，23%的患者在5年內(nèi)進(jìn)展到失代償期1

肝癌(HCC)肝移植1.FattovichGetal.Hepatology1995,21(1):77

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822.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-83.中國醫(yī)學(xué)論壇報。2012年1月19日HBV感染自然史有80%3的肝硬化患者有Nas治療史第3頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五準(zhǔn)種的概念病毒準(zhǔn)種是受遺傳變異、競爭及選擇作用影響的高度相關(guān)但不完全相同的變異株和重組基因組組成的動態(tài)種群1HBV準(zhǔn)種HBV感染者體內(nèi)形成的一個以優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群21.DomingoE.Quasispecies:conceptsandimplicationsforvirology.BerlinHeidelberg:Springer-Verlag,2006:17-20.2.中國慢乙肝指南2005第4頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五對HBV準(zhǔn)種認(rèn)識的發(fā)展歷程1971Eigen在研究大分子進(jìn)化模型時首次提出病毒準(zhǔn)種的概念1Blum首次提出HBV準(zhǔn)種的概念11993199720012005目前的認(rèn)識：HBV準(zhǔn)種在CHB患者中普遍存在，并且與耐藥及NA治療早期應(yīng)答相關(guān)1,3,42007LimSG等首次揭示，HBeAg血清轉(zhuǎn)換和未轉(zhuǎn)換患者的準(zhǔn)種進(jìn)化模式存在明顯差異2Eigen提出，病毒準(zhǔn)種中變異株間的差異為2%-5%1我國學(xué)者（董青等）在血循環(huán)中分離出前S/S、X、C及P區(qū)準(zhǔn)種克隆1Ngui和Teo報道了HBV前C/C區(qū)存在準(zhǔn)種1我國慢性乙型肝炎防治指南中明確提出HBV準(zhǔn)種的概念11.劉峰,張欣欣.中華傳染病雜志2010;28(3):186-188.2.LimSG,etal.Gastroenterology,2007,133:951–958.3.ChenL,etal.JournalofHepatology,2009,50:895-905.3.LiuF,etal.Gut,2011onlinefirst.第5頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五肝硬化患者的準(zhǔn)種復(fù)雜度和準(zhǔn)種遺傳距離

顯著高于慢性HBV攜帶者和慢性乙肝患者HBV準(zhǔn)種復(fù)雜度(氨基酸水平)準(zhǔn)種復(fù)雜度準(zhǔn)種復(fù)雜度張欣欣.中華傳染病雜志2011年12月第29卷第12期.Articleinpress.(核苷酸水平)HBV準(zhǔn)種離散距離LC：乙肝肝硬化ASC：慢性HBV攜帶者CHB:慢性乙型肝炎第6頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五研究結(jié)論慢性HBV感染過程中免疫清除期比免疫耐受期具有更寬的HBV變異譜系，隨著病程的延長，HBV的準(zhǔn)種越趨向于復(fù)雜，HBV的準(zhǔn)種異質(zhì)性可能與病毒感染的時間及免疫壓力有關(guān)。本研究顯示乙肝肝硬化患者在治療基線時準(zhǔn)種異質(zhì)性較高，提示抗病毒治療時，在核苷（酸）類似物抗病毒藥物選擇中，應(yīng)考慮聯(lián)合治療。第7頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五肝硬化抗病毒治療的策略安全性好，患者耐受21.EASL2.APASL第8頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五肝硬化患者應(yīng)采取初始聯(lián)合的抗病毒策略被動處理被動處理積極主動第9頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五代償性肝硬化的抗病毒治療延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生第10頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五雙賀聯(lián)合治療乙肝代償性肝硬化患者

HBVDNA陰轉(zhuǎn)率更高H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288第11頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五雙賀聯(lián)合治療乙肝肝硬化患者

明顯減少耐藥的發(fā)生率288位代償期肝硬化患者治療48個月H.Pan,AASLD,2008,Abstract第12頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五02040608010019%5年累計失代償發(fā)生率

%N=350N=28p<0.001初始聯(lián)合治療可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年累計失代償發(fā)生率）LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥第13頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五失代償性肝硬化的抗病毒治療抑制病毒復(fù)制改善肝功能延緩或減少肝移植的需求第14頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五失代償肝硬化患者中，雙賀初始聯(lián)合治療較賀普丁單藥治療效果更加明顯HBVDNA陰轉(zhuǎn)率患者比例YangYD，APSAL201060位失代償肝硬化患者治療24個月LAM單藥治療n=30LAM+ADV初始聯(lián)合治療n=30Child-Pugh評分下降中位數(shù)1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）第15頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五失代償肝硬化患者中，雙賀初始聯(lián)合治療明顯減少耐藥的發(fā)生23.3%43.3%00YangYD，APSAL2010第16頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五雙賀初始聯(lián)合治療乙肝失代償肝硬化患者

抑制病毒復(fù)制更強(qiáng)*聯(lián)合治療組與LAM組比，P<0.05；與ADV組比，P<0.0l**p均>0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍麗亞,實(shí)用肝臟病雜志,2008,11(6):378-379***第17頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五肝硬化患者抗病毒治療

關(guān)注安全性第18頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五乳酸酸中毒乳酸酸中毒發(fā)生與膽紅素、INR和肌酐有關(guān)。乳酸酸中毒發(fā)生在開始治療后4～240天內(nèi)。肝硬化患者（如MELD評分≥20）ETV治療全部發(fā)生乳酸酸中毒HEPATOLOGY2009;50:2001-2006.第19頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五慢性乙肝急性發(fā)作（重癥傾向）患者

恩替卡韋不良反應(yīng)和死亡率更高P=0.002P=0.028JournalofHepatology2011vol.54j236–242第20頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五H.Kobashi,etal.HepatoRes.2011,40

,145-152日本前瞻性，非隨機(jī)，開放性研究，256例初治患者，其中194例CHB，62例肝硬化，平均治療4.25年129例接受ETV，127例接受LAM肝癌發(fā)生率比較

——頭對頭研究基線：

LAM組白蛋白水平、PT和血小板較ETV組低，提示LAM組肝臟儲備較差第21頁