抗感染藥課件

第十一章抗感染藥

你知道有哪些名人受感染而死亡的名人嗎?1939年11月12日白求恩死于葡萄球菌引起的敗血癥而死!!(什么是敗血癥)雪萊(英國(guó)詩(shī)人):死于肺結(jié)核!!(冬天來(lái)了,春天還會(huì)遠(yuǎn)嗎?)概述:抗感染藥是一類(lèi)能抑制或殺滅（引起感染性疾病）病原微生物的藥物。自發(fā)現(xiàn)磺胺類(lèi)藥物和青霉素以來(lái)，抗感染藥物發(fā)展很快，在臨床各科得到了廣泛應(yīng)用。本章將討論磺胺類(lèi)藥物、喹諾酮類(lèi)抗菌藥、抗結(jié)核病藥、抗真菌藥、抗病毒藥和其他抗菌藥。一、磺胺類(lèi)藥物的發(fā)展、結(jié)構(gòu)、命名和分類(lèi)（一）發(fā)展:最早應(yīng)用于臨床的合成抗感染藥磺胺類(lèi)藥物的母體為對(duì)氨基苯磺酰胺(磺胺，SN)，最早是合成偶氮染料的中間體，1908年已經(jīng)被合成，但當(dāng)時(shí)無(wú)人注意到它的醫(yī)療價(jià)值。直到1932年，多馬克發(fā)現(xiàn)含有磺胺結(jié)構(gòu)片段:百浪多息），可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染，并次年報(bào)告了第一例用百浪多息治療鏈球菌引起的敗血癥，引起了世界范圍的極大興趣。百浪多息：體外無(wú)效，在機(jī)體內(nèi)經(jīng)代謝產(chǎn)生對(duì)氨基苯磺酰胺才具有抑菌作用對(duì)氨基苯磺酰胺，這類(lèi)藥物的藥效基團(tuán)（二）結(jié)構(gòu)、命名和分類(lèi)（熟）磺胺類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)通式如下:R1多為H，R2多為雜環(huán)，如嘧啶、異惡唑環(huán)等，環(huán)上取代甲基或甲氧基命名：以對(duì)氨基苯磺酰胺為母體進(jìn)行命名，通常冠以“磺胺”，其后接N1取代基的名稱(chēng)?；前粪奏D（11-4）磺胺甲噁唑SMZ（11-5）磺胺醋酰SA磺胺噻唑ST磺胺甲氧嘧啶二、磺胺類(lèi)藥物的理化性質(zhì)物理性質(zhì)：一般為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、無(wú)味。難難溶于水，可溶于丙酮或乙醇；具有一定熔點(diǎn)。（一）磺酰胺基的性質(zhì)：1、酸性：磺酰胺基上的氫呈酸性，其酸性大小受取代基的影響，如為吸電子的雜環(huán)或?；?，酸性增強(qiáng)。臨床上常制成鈉鹽的水溶液供藥用由于磺胺類(lèi)藥物的酸性較碳酸H2CO3弱，其鈉鹽的水溶液易吸收空氣中的二氧化碳析出沉淀，因此配制其鈉鹽注射液的注射用水須煮沸放冷后再用，另外臨床使用時(shí)避免與酸性藥物配伍。（因?yàn)殁c鹽為堿性）請(qǐng)問(wèn)SD的銅鹽沉淀是什么顏色呢？SMZ呢？你能區(qū)別這二個(gè)藥出來(lái)嗎？（重點(diǎn)）SD：黃綠色；SMZ：草綠色（二）芳香第一胺的性質(zhì)1、弱堿性：堿性比苯胺弱，與鹽酸形成的鹽不穩(wěn)定。2、自動(dòng)氧化反應(yīng)：游離磺胺一般不易發(fā)生自動(dòng)氧化，而其鈉鹽易發(fā)生氧化，氧化產(chǎn)物多為偶氮化合物和氧化偶氮化合物。其鈉鹽注射液需加0.1%硫代硫酸鈉溶液作為抗氧劑，安瓿內(nèi)充惰性氣體N2，應(yīng)盛于遮光容器內(nèi)密封保存。3、芳香第一胺反應(yīng)：重氮化偶合反應(yīng)，在鹽酸酸性中，與亞硝酸鈉作用，可進(jìn)行重氮化反應(yīng)生成重氮鹽，再與堿性β-萘酚偶合生成橙紅色偶氮化合物，可作鑒別。4、與芳醛縮合反應(yīng)：芳香第一胺能與多種芳醛（如香草醛CHO）綜合成具有顏色的希夫堿。席夫堿主要是指含有亞胺（－RC=N－）的一類(lèi)有機(jī)化合物，通常希夫堿是由胺和活性羰基縮合而成抗菌增效劑（記）是與抗菌藥配伍使用后，能增強(qiáng)抗菌藥抗菌活性的藥物。甲氧芐啶（TMP）是在研究抗瘧藥的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的藥物，為廣譜抗菌藥。其作用機(jī)制為可逆性地抑制二氫葉酸還原酶，阻礙二氫葉酸還原為四氫葉酸，影響細(xì)菌DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。（二）構(gòu)效關(guān)系（熟）1、對(duì)氨基苯磺酰胺是藥效的基本結(jié)構(gòu)，而且苯環(huán)的兩個(gè)取代基必須互為對(duì)位。2、在苯環(huán)上的其他位置引入任何基團(tuán)，或苯環(huán)被其他雜環(huán)代替時(shí)，均可降低或喪失抗菌作用，說(shuō)明苯環(huán)對(duì)于這類(lèi)藥物作用的專(zhuān)屬性比較高。3、芳香第一胺是抗菌活性的必須基團(tuán)，如N4胺基上的氫被取代，則必須在體內(nèi)代謝成芳香第一胺才有效。4、N1上的氫單取代活性增加，抑菌作用多較磺胺強(qiáng)。以噻唑、惡唑、嘧啶、吡嗪等五元或六元雜環(huán)取代的衍生物具有較好的療效和較小的毒性。雜環(huán)上有取代基時(shí)，以甲基、甲氧基最常見(jiàn)。另外，N1上的氫也可被?；〈?，并可形成中性的鈉鹽，但其中只有被乙酰基取代的磺胺醋酰鈉的活性比磺胺高。N1上的氫雙取代無(wú)抑菌作用。四、典型藥物和抗菌增效劑（一）典型藥物穩(wěn)定性：本品的芳香第一胺基易被氧化，在光線及重金屬催化下更易被氧化，顏色變黃并逐漸加深。因此本品貯存時(shí)應(yīng)遮光、密封保存。用途：本品為磺胺類(lèi)藥物，主要用于呼吸道感染、尿路感染、外傷及軟組織感染等服用須知:SMZ服用后,在體內(nèi)的乙酰化率高達(dá)50%,乙?；锶芙獾仔?在腎小管中易析出結(jié)晶,引起腎功能損害,故長(zhǎng)期服用,應(yīng)與NaHco3同服，以堿化尿液，提高乙?；锶芙舛然前反柞ｂc（SA-Na）芳伯氨基磺酰胺基乙酰基（醋酰）鑒別：1、本品與硫酸銅試液作用，產(chǎn)生藍(lán)綠色沉淀。★2、本品水溶液加醋酸酸化可得到白色磺胺醋酰沉淀，沉淀經(jīng)濾過(guò)、洗滌、干燥后，可測(cè)得熔點(diǎn)為180~184℃3、重氮化偶合反應(yīng)。穩(wěn)定性：芳香第一胺類(lèi)化合物，其鈉鹽水溶液更易被氧化變色，因此配制時(shí)需采取防氧化的措旋，貯存時(shí)應(yīng)遮光、密封、在陰涼處保存。用途：常用滴眼液，主要用于治療結(jié)膜炎、沙眼及其他眼部感染。★磺胺嘧啶嘧啶環(huán)性質(zhì)：1、磺胺嘧啶為兩性化合物，可在稀鹽酸或氫氧化鈉試液、氨試液中溶解。2．磺胺嘧啶結(jié)構(gòu)中有芳伯氨基，顯芳香第一胺鑒別反應(yīng)3．磺胺嘧啶溶于稀氫氧化鈉液中，與硫酸酮試液反應(yīng)，生成黃綠色沉淀，放置后變?yōu)樽仙?。用途：?duì)腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌等的抑制作用較強(qiáng)。能透過(guò)血腦屏障，可用于預(yù)防及治療流行性腦炎。是流腦的首選藥（記）（二）抗菌增效劑甲氧芐啶（TMP）鑒別：本品加稀硫酸溶解后，加碘試液，即生成棕褐色沉淀（你知道是為什么嗎）提示：碘是生物堿的沉淀劑，遇到叔胺類(lèi)會(huì)發(fā)生沉淀反應(yīng)！用途：為抗菌增效劑，臨床上常與磺胺甲惡唑合用制成復(fù)方新諾明★，治療尿路感染、呼吸道感染、腸道感染、腦膜炎和敗血癥等。填空：復(fù)方新諾明由（）和（）組成第二節(jié)、喹諾酮類(lèi)抗菌藥

一男性，19歲，訴說(shuō)：尿頻，尿急，尿不盡，尿血，你覺(jué)得大概是受到什么感染了呢？有哪些藥可以治療呢喹諾酮類(lèi)藥物的發(fā)展

1962年美國(guó)人發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)喹諾酮類(lèi)抗菌藥萘啶酸，為喹諾酮類(lèi)抗菌藥的發(fā)展拉開(kāi)了序幕。在短短四十余年間，合成了十多萬(wàn)個(gè)喹諾酮類(lèi)化合物，臨床常用的有二十多種。特點(diǎn)：抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，人工合成簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)，是一類(lèi)具有較大潛力的新一代的抗菌藥。第一代以萘啶酸、吡咯酸為代表的對(duì)革蘭氏陰性菌有活性的藥物，但抗菌譜窄，易形成耐藥性，作用時(shí)間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。第二代以吡哌酸和西諾沙星為代表，雖然僅對(duì)革蘭氏陰性菌藥物顯活性但其副作用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出。對(duì)尿路及腸道感染也有作用。第三代代表性的藥物有諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。具有抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌及支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分枝菌都有明顯的抑制作用，易吸收、代謝穩(wěn)定、組織分布好，適應(yīng)證擴(kuò)展到包括泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)在內(nèi)的各領(lǐng)域感染，是當(dāng)前最常用的合成抗菌藥。第四代以莫西沙星和加替沙星為代表，是一類(lèi)將環(huán)丙沙星的8位引入甲氧基而得到的衍生物。保留了第三代喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)革蘭陰性菌強(qiáng)大的抗菌作用，增強(qiáng)了抗革蘭陽(yáng)性菌、支原體、衣原體和立克次體的活性，為喹諾酮類(lèi)抗菌藥的臨床應(yīng)用找開(kāi)了更廣闊的空間。吡哌酸：尿路與腸道感染吡啶環(huán)羧基酸性酮基哌嗪環(huán)堿性諾氟沙星

性質(zhì)：諾氟沙星分子結(jié)構(gòu)母核為喹啉環(huán)，由于3位有羧基，7位有哌嗪基因此具有酸、堿兩性，可溶于鹽酸或氫氧化鈉溶液中。諾氟沙星在室溫下較穩(wěn)定，遇光分解顏色變深。避光保存五年沒(méi)有變化，日光照射30天可檢出三種分解產(chǎn)物，可對(duì)病人產(chǎn)生光毒性反應(yīng)，使用前后均應(yīng)避光。用途：為第三代喹諾酮類(lèi)藥物，用于敏感菌所致的泌尿道、腸道等感染性疾病，也可用于耳鼻喉、皮膚和軟組織的感染。請(qǐng)同學(xué)們想想哪個(gè)藥也會(huì)有光化毒反應(yīng)的氯丙嗪（冬眠靈）請(qǐng)想想服用這類(lèi)藥有什么注意事項(xiàng)呢？可和牛奶，果泣橙一起服用嗎？★多種維生素，或其他含鐵、鋅離子的制劑及含鋁或鎂的制酸藥可減少本品的吸收，建議避免合用，不能避免時(shí)在本品服藥前2小時(shí)，或服藥后6小時(shí)服用。這類(lèi)藥禁用于18歲以下的人！！為什么呢？影響新生兒關(guān)節(jié)軟骨發(fā)育鹽酸環(huán)丙沙星環(huán)丙基用途：本品組織中藥物濃度分布良好，臨床應(yīng)用較諾氟沙星廣，除用于泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸道感染外，還可用于治療流感桿菌、大腸桿菌等引起的呼吸系統(tǒng)感染、骨關(guān)節(jié)感染和敗血癥等。氧氟沙星用途：左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋光學(xué)異構(gòu)體，1993年上市，其活性為消旋體的2倍，水溶性是其8倍，更適合制成注射劑。諾氧沙星，環(huán)丙沙星，氧氟沙星的結(jié)構(gòu)有哪些特征？第三節(jié)、抗結(jié)核藥物結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種慢性傳染性疾病。機(jī)體的各個(gè)組織、器官如肺、腦、骨和皮膚等都可被感染，其中以肺結(jié)核最為常見(jiàn)。抗結(jié)核病藥是指能夠抑制結(jié)核分枝菌、治療結(jié)核病并防止其傳播的藥物。第一個(gè)成功用于臨床的是：鏈霉素抗結(jié)核病藥分類(lèi)：

抗生素類(lèi)抗結(jié)核病藥合成類(lèi)抗結(jié)核病藥一、抗生素類(lèi)抗結(jié)核病藥抗結(jié)核抗生素主要有氨基糖苷類(lèi)的鏈霉素、卡那霉素；利福霉素類(lèi)利福平利福霉素是用鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生的抗生素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為大環(huán)內(nèi)酰胺。天然的利福霉素抗菌作用弱，穩(wěn)定性差，口服吸收差，其萘環(huán)上的乙酰氧基經(jīng)水解、氧化、還原即得到酚羥基取代的利福霉素，進(jìn)一步改造其結(jié)構(gòu)，將利福霉素與1-甲基-4-氨基哌嗪成腙得到口服吸收好、抗菌譜廣、高效、長(zhǎng)效的半合成抗結(jié)核病藥利福平。以利福平為基礎(chǔ)，開(kāi)發(fā)了抑菌作用更強(qiáng)的利福定和利福噴丁。利福平

為鮮紅色或暗紅色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味；在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。酚羥基烯希夫堿酰胺鍵酯鍵穩(wěn)定性：不穩(wěn)定希夫堿：易水解1，4-二萘酚：易被氧化酯鍵：易水解酰胺鍵：易水解鑒別：具還原性，可被氧化劑氧化顯色如：被亞硝酸氧化，由橙紅色變成暗紅色用途：臨床上主要用于各種結(jié)核病，也可用于治療麻風(fēng)病。與異煙肼、乙胺丁醇合用有協(xié)同作用，同時(shí)降低耐藥性。二、合成抗結(jié)核藥

合成抗結(jié)核藥主要包括異煙肼、對(duì)氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇等。對(duì)氨基水揚(yáng)酸鈉芳伯氨基酚羥基鑒別：本品分子中含有酚羥基，其稀鹽酸溶液加三氯化鐵試液生成紫紅色配位化合物，放置3小時(shí)，不得產(chǎn)生沉淀。用途

本品可治療各種結(jié)核病，臨床上常與鏈霉素或異煙肼等合用，以增強(qiáng)療效和減低耐藥性。異煙肼吡啶環(huán)含氮雜環(huán)共軛酰肼基，易水解肼基：具還原性穩(wěn)定性：1、酰肼結(jié)構(gòu)在酸堿性條件下均能水解生成異煙酸和游離肼，后者使毒性增加，所以變質(zhì)后的異煙肼不可再供藥用。水分、重金屬離子、溫度、pH均可影響水解速度，因此注射用異煙肼應(yīng)制成粉針劑，使用前現(xiàn)配。2、結(jié)構(gòu)中有肼基易被氧化，遇光漸變質(zhì)，應(yīng)遮光、嚴(yán)封保存。鑒別：（1）異煙肼結(jié)構(gòu)中有肼基，肼基具有還原性，與氨制硝酸銀試液反應(yīng)，異煙肼被氧化，生成異煙酸，同時(shí)有黑色的金屬銀生成，并在試管壁上生成銀鏡。（2）異煙肼可與香草醛縮合生成黃色的異煙腙結(jié)晶，熔點(diǎn)為228~231℃用途：本品用于治療各種類(lèi)型的活動(dòng)性結(jié)核病，因其較易透過(guò)血腦屏障，故對(duì)結(jié)核性腦膜炎療效較好。鹽酸乙胺丁醇乙二胺鑒別：本品水溶液加硫酸銅和氫氧化鈉試液成深藍(lán)色。用途：本品主要用于治療對(duì)異煙肼、鏈霉素有耐藥性的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核。第四節(jié)抗真菌藥分類(lèi)：按真菌感染機(jī)體的部位可為：抗淺表真菌感染藥抗深部真菌感染藥按藥物的源分：抗生素類(lèi)抗真菌藥合成類(lèi)抗真菌藥一、抗生素類(lèi)抗真菌藥可分為：多烯類(lèi)：主要對(duì)深部真菌感染有效如兩性霉素B、制霉菌素等非多烯類(lèi)：主要對(duì)淺表性真菌感染有效如灰黃霉素兩性霉素B共軛多烯酯鍵二、合成抗真菌藥合成抗真菌藥的結(jié)構(gòu)類(lèi)型有烯酸類(lèi)、酚類(lèi)、烯丙胺類(lèi)和氮唑類(lèi)。其中氮唑類(lèi)抗真菌藥自1970年發(fā)現(xiàn)克霉唑以來(lái)，發(fā)展迅速，相繼開(kāi)發(fā)了益康唑、咪康唑、酮康唑及氟康唑等系列氮唑類(lèi)抗真菌藥，用于淺表及深部真菌感染?？嗣惯?/p>

咪康唑酮康唑氟康唑硝酸益康唑鑒別：本品加硫酸與二苯胺試液，顯深藍(lán)色。用途：合成抗真菌藥，臨床上主要用于治療念珠菌引起的陰道炎和皮膚癬。第五節(jié)抗病毒藥抗病毒藥是指用于預(yù)防和治療病毒性感染疾病的藥物。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分，抗病毒藥分為核苷類(lèi)、三環(huán)胺類(lèi)和多肽類(lèi)等阿昔洛韋本品鈉鹽易溶于水，可制成注射劑與滴眼劑。用途：本品為開(kāi)環(huán)核苷類(lèi)抗病毒藥，是抗皰疹病毒的首選藥物。臨床主要用于治療皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、帶狀皰疹和皰疹性腦炎，也可作為病毒性乙肝的協(xié)同治療。鹽酸金剛烷胺鑒別：本品與硅鎢酸試液作用，產(chǎn)生白色沉淀。用途：為三環(huán)胺類(lèi)抗病毒藥和抗震顫麻痹藥。臨床用于預(yù)防和治療各種A型流感病毒感染，也可用于帕金森病。第六節(jié)其他抗感染藥硝基咪唑類(lèi)藥物主要有甲硝唑