毒理學(xué)基本概念第二章

毒理學(xué)基本概念第二章1第1頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五第一節(jié)毒物、毒性和毒作用第2頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時(shí)或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)稱為毒物(poison)一、毒物及其分類第3頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五1．工業(yè)化學(xué)品2．食品添加劑3．日用化學(xué)品4．農(nóng)用化學(xué)品5．醫(yī)用化學(xué)品6．環(huán)境污染物7．生物毒素8．軍事毒物9.放射性物質(zhì)分類第4頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五二、毒性及其分級(jí)

指化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力。劑量相同時(shí)，對(duì)機(jī)體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，毒性越高。相對(duì)于同一損害指標(biāo)，需要?jiǎng)┝吭叫〉幕瘜W(xué)物質(zhì)，其毒性越大。毒性（toxicity）Toxicityisaninherentcharacteristicofallchemicalsandacertaindoseofanysubstancemaycauseillness,injury,ordeath.第5頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

劑量是化學(xué)物質(zhì)毒性的決定因素。除了劑量外，接觸條件等因素對(duì)化學(xué)物質(zhì)的毒性及性質(zhì)也有影響Paracelsussaid:“Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandaremedy.”第6頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

化學(xué)物質(zhì)需要進(jìn)入血液并隨血流到達(dá)作用部位才能發(fā)揮其毒性；同一種化學(xué)物質(zhì)經(jīng)由不同途徑與機(jī)體接觸時(shí)，其吸收系數(shù)不同1.接觸途徑第7頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

經(jīng)口染毒時(shí)，化學(xué)物質(zhì)在胃腸道吸收后經(jīng)由門靜脈到達(dá)肝臟被代謝（首過效應(yīng)，firstpasseffect）。在這種情況下，代謝產(chǎn)物的毒性直接影響化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體的損害能力。第8頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五2.接觸期限、速率和頻率AcuteExposureReferstoasingleexposureoverashortperiodoftime(lessthan24hours).Inthelaboratory,examplesincludeexposurefromchemicalreleasesorsplashes.第9頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五SubacuteExposureReferstosingleormultipledosesdeliveredwithin30days.SubchronicExposureReferstosingleormultipledosesdeliveredwithin90daysinanimals(7yearsinhumans).第10頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五ChronicExposureReferstorepeatedorcontinuousexposureoverlongperiodsoftime(morethan90daysinanimals,morethan7yearsinhumans).第11頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

不同化學(xué)物質(zhì)即使染毒劑量相同，但吸收速率不同則中毒表現(xiàn)也將不同。吸收速率快者可在短時(shí)間內(nèi)到達(dá)作用部位并形成較高濃度，表現(xiàn)出較強(qiáng)的毒性。第12頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

接觸的間隔時(shí)間如短于生物半減期（t1/2）時(shí)，進(jìn)入機(jī)體的量大于排出量，易于積累至一個(gè)高水平，從而引起中毒；如接觸的間隔時(shí)間長(zhǎng)于t1/2時(shí)，不易引起中毒。接觸頻率第13頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

一種化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用，而對(duì)其他種類生物無害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對(duì)其他組織器官不具毒作用。3.選擇毒性（selectivetoxicity）第14頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五（1）物種和細(xì)胞學(xué)差異（2）不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的差異（3）不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)親和力的差異（4）不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異：原因第15頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五4.毒性終點(diǎn)（end-point）

急性毒性試驗(yàn)以死亡為毒性終點(diǎn)；亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)以生理、生化、代謝等過程的異常改變?yōu)槎拘越K點(diǎn)；遺傳毒理學(xué)以基因突變、染色體畸變、畸形、腫瘤形成等為毒性終點(diǎn)第16頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

整體可視化裸鼠頸部淋巴結(jié)腫大，原位、頸部淋巴結(jié)和肺部的熒光腫瘤A.裸鼠“臨床病人樣”的頸部淋巴結(jié)腫大B.裸鼠頸部淋巴結(jié)熒光腫瘤C.裸鼠原位熒光移植瘤D.裸鼠頸部明亮熒光淋巴結(jié)和肺部的微小熒光亮點(diǎn)第17頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五越南戰(zhàn)爭(zhēng)中的落葉劑

(orangeagent)

1962-1970期間散布落葉劑共5萬噸。其中Dioxins的濃度為2ppm,估計(jì)在越南戰(zhàn)爭(zhēng)中約使用100kg的Dioxins。第18頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五以1545名退役軍人的妻子為對(duì)象進(jìn)行調(diào)查第19頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五有機(jī)磷農(nóng)藥誘導(dǎo)小鼠畸形實(shí)驗(yàn)結(jié)果腹疝腦疝腭裂開眼癥正常胎兒第20頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五小鼠胎兒骨骼標(biāo)本小鼠多趾畸形注：以上照片由上海第二醫(yī)科大學(xué)田英教授友情提供，未經(jīng)允許，請(qǐng)勿擅自用作出版物。第21頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五三、毒作用及其分類

毒作用（toxiceffect）又稱為毒效應(yīng)，是化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用化學(xué)物質(zhì)或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果第22頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五1．速發(fā)與遲發(fā)作用

速發(fā)作用（immediateeffect）機(jī)體與化學(xué)物質(zhì)接觸后在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)；theeffectsthatdeveloprapidlyafterasingleadministrationofasubstance.第23頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

遲發(fā)作用（delayedeffect）機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)后，中毒癥狀缺如或雖有中毒癥狀但似已恢復(fù)，經(jīng)過一定的時(shí)間間隔才表現(xiàn)出來的毒效應(yīng)；Delayedeffectsoccuraftersometimehaspassedsinceadministration,orafterrepeatedexposuretoachemical.第24頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

遠(yuǎn)期作用（remoteeffect）致癌物的潛伏期往往很長(zhǎng)，從機(jī)體與之初次接觸到出現(xiàn)腫瘤有時(shí)需要20-30年時(shí)間第25頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五2．局部與全身作用

局部作用（localeffect）指發(fā)生在化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體直接接觸部位處的損傷作用Localeffectsoccuratthesiteofcontactbetweenthetoxinandthebody.第26頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

全身作用（systemiceffect）指化學(xué)物質(zhì)經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)體內(nèi)其他組織器官引起的毒效應(yīng)Systemiceffectsarethosethatoccurifthetoxinaffectsanotherpartofthebodyotherthanattheinitialcontactpoint.Itcausesadverseeffectsintargetorgansororgansystems.第27頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五3．可逆與不可逆作用

可逆作用（reversibleeffect）停止接觸化學(xué)物質(zhì)后，造成的損傷可以逐漸恢復(fù)

不可逆作用（irreversibleeffect）停止接觸化學(xué)物質(zhì)后，損傷不能恢復(fù)，甚至進(jìn)一步發(fā)展加重第28頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五4．過敏性反應(yīng)

某些化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后，與內(nèi)源性蛋白結(jié)合為抗原并激發(fā)抗體產(chǎn)生，稱為致敏；當(dāng)再度與該化學(xué)物質(zhì)或結(jié)構(gòu)類似物質(zhì)接觸時(shí)，引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，產(chǎn)生典型的過敏反應(yīng)癥狀。（hypersensibility，allergicreaction）第29頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

化學(xué)物質(zhì)所致的過敏性反應(yīng)在低劑量下即可發(fā)生，難以觀察到劑量-反應(yīng)關(guān)系。損害表現(xiàn)多種多樣，輕者僅有皮膚癥狀，重者可致休克，甚至死亡。第30頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五5．特異體質(zhì)反應(yīng)

特異體質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）系由于遺傳因素所致的對(duì)某些化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)異常。第31頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五四、損害作用與非損害作用

化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的生物學(xué)作用既有損害作用又有非損害作用。但在許多情況下，區(qū)別損害作用和非損害作用比較困難，尤其在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前更是如此。第32頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五1.損害作用

機(jī)體的生物學(xué)改變是持久的，可逆或不可逆的，造成機(jī)體功能容量，體力勞動(dòng)負(fù)荷能力等涉及解剖、生理、生化和行為等方面的指標(biāo)的改變，維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降，對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低以及對(duì)其他環(huán)境有害因素的易感性增高，使機(jī)體正常形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育過程受到影響，壽命縮短。（adverseeffect）第33頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化都是暫時(shí)和可逆的，在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，不造成機(jī)體形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育過程及壽命的改變，不降低機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)代償?shù)哪芰Γ挥绊憴C(jī)體的功能容量的各項(xiàng)指標(biāo)改變，也不引起機(jī)體對(duì)其他環(huán)境有害因素的易感性增高。2.非損害作用（non-adverseeffect）第34頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的毒效應(yīng)包括肝、腎、肺等實(shí)質(zhì)器官損傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、免疫抑制、神經(jīng)行為改變、出現(xiàn)畸胎、形成腫瘤等多種形式。五、毒效應(yīng)譜第35頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

效應(yīng)的范圍則從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡。毒效應(yīng)的性質(zhì)與強(qiáng)度的變化構(gòu)成了化學(xué)物質(zhì)的毒效應(yīng)譜（spectrumoftoxiceffects）。第36頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五第37頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五反映毒作用終點(diǎn)的觀察指標(biāo)

特異指標(biāo)：指標(biāo)的出現(xiàn)與特定化學(xué)物質(zhì)之間有著明確的因果關(guān)系，常有助于中毒機(jī)制的闡明是其優(yōu)點(diǎn)。

死亡指標(biāo)：簡(jiǎn)單、客觀、易于觀察，雖然比較粗糙，不能反映毒作用的本質(zhì)，但可作為衡量不同作用部位和作用機(jī)制的化學(xué)物質(zhì)毒性大小的標(biāo)準(zhǔn)。第38頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

化學(xué)物質(zhì)被吸收后可隨血流分布到全身各個(gè)組織器官，但其直接發(fā)揮毒作用的部位往往只限于一個(gè)或幾個(gè)組織器官，這樣的組織器官稱為靶器官（targetorgan）。六、靶器官第39頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個(gè)或同幾個(gè)靶器官，這在化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)近似的同系物或同類物中更為多見。另外，在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。第40頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

組織器官成為化學(xué)物質(zhì)的靶器官是多種因素作用的結(jié)果。機(jī)體對(duì)于化學(xué)物質(zhì)的處置過程、化學(xué)物質(zhì)本身的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)、組織器官的組織結(jié)構(gòu)與生理功能、代謝酶的活化狀態(tài)、化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物與生物大分子間相互作用的能力等都可以明顯的影響化學(xué)物質(zhì)對(duì)于特定組織器官的毒作用。第41頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五(生物學(xué)標(biāo)記或生物標(biāo)志物)是指針對(duì)通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測(cè)指標(biāo)，可分為接觸生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志三類。七、生物學(xué)標(biāo)志（biomarker，biologicalmarker）第42頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

是對(duì)各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測(cè)定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。1.接觸生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofexposure）第43頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五接觸生物學(xué)標(biāo)志

體內(nèi)劑量標(biāo)志：機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量生物效應(yīng)劑量標(biāo)志：化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。有助于準(zhǔn)確的建立劑量-反應(yīng)關(guān)系。第44頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五（biomarkerofeffect）2.效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志

可以測(cè)出的機(jī)體生理、生化、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康有害效應(yīng)的信息第45頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：化學(xué)物質(zhì)與組織細(xì)胞作用后，在分子水平產(chǎn)生的改變。

結(jié)構(gòu)和功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：化學(xué)物質(zhì)造成的組織器官功能失調(diào)或形態(tài)學(xué)改變。

疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：與化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，常用于疾病的篩選與診斷。第46頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五(biomarkerofsusceptibility)3.易感性生物學(xué)標(biāo)志

反映機(jī)體對(duì)化學(xué)物質(zhì)毒作用敏感程度的指標(biāo)。由于易感性的不同，性質(zhì)與劑量相同的化學(xué)物質(zhì)在不同個(gè)體中引起的毒效應(yīng)常有很大差異，遺傳因素是其主要原因第47頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

藥物或毒物代謝酶的多態(tài)性直接影響化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的結(jié)局和與生物大分子相互作用的活性，與某些疾病的高發(fā)有關(guān)。

易感性生物學(xué)標(biāo)志主要用于易感人群的篩檢與監(jiān)測(cè)，在此基礎(chǔ)上可采取有效措施進(jìn)行有針對(duì)性的預(yù)防。第48頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

生物學(xué)標(biāo)志的研究與應(yīng)用可準(zhǔn)確判斷機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的實(shí)際水平，有利于早期發(fā)現(xiàn)特異性損害并進(jìn)行防治，對(duì)于闡明毒作用機(jī)制、建立劑量-反應(yīng)關(guān)系、進(jìn)行毒理學(xué)資料的物種間外推具有重要意義，是闡明毒物接觸與健康損害之間關(guān)系的有力手段。第49頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系第50頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或在試驗(yàn)中給予機(jī)體受試物的量（外劑量）；化學(xué)物質(zhì)被吸收入血的量（內(nèi)劑量）；到達(dá)靶器官并與其相互作用的量(靶劑量、生物有效劑量)一、劑量（dose）第51頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

靶劑量直接決定了化學(xué)物質(zhì)所致機(jī)體損傷的性質(zhì)與強(qiáng)度，但檢測(cè)比較復(fù)雜；毒理學(xué)中的劑量通常是指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或給予機(jī)體化學(xué)物質(zhì)的量，單位為mg/kg體重、mg/cm2皮膚第52頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

當(dāng)一種化學(xué)物質(zhì)經(jīng)由不同途徑與機(jī)體接觸時(shí)，其吸收系數(shù)與吸收速率各不相同。因此在提及劑量時(shí)，必須說明接觸途徑。在接觸環(huán)境污染物時(shí)，則根據(jù)空氣、水、食品等介質(zhì)中存在的濃度乘以進(jìn)入體內(nèi)的介質(zhì)總量來計(jì)算劑量第53頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

反應(yīng)（response）指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變，可分為兩類：一類屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測(cè)量數(shù)值表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)（gradedresponse）

二、量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)第54頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示。第55頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

量反應(yīng)通常用于表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化，質(zhì)反應(yīng)則用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。第56頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

劑量-量反應(yīng)關(guān)系（gradeddose-responserelationship）表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。三、劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系第57頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantaldose-responserelationship）表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。第58頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱為劑量-反應(yīng)關(guān)系，是毒理學(xué)的重要概念?；瘜W(xué)物質(zhì)的劑量越大，所致的量反應(yīng)強(qiáng)度應(yīng)該越大，或出現(xiàn)的質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)該越高。劑量-反應(yīng)關(guān)系是受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。第59頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

劑量-反應(yīng)關(guān)系可以用曲線表示，即以表示量反應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖，可得到一條曲線。四、劑量-反應(yīng)曲線（一）劑量-反應(yīng)曲線的形式第60頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五1．S形曲線

是典型劑量反應(yīng)曲線，多見于劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系中，分為對(duì)稱S形曲線和非對(duì)稱S形曲線兩種形式。第61頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五（1）對(duì)稱S形曲線

當(dāng)群體中的全部個(gè)體對(duì)某一化學(xué)物質(zhì)的敏感性差異呈正態(tài)分布時(shí)，劑量與反應(yīng)率之間的關(guān)系表現(xiàn)為對(duì)稱S形曲線第62頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五（2）非對(duì)稱S形曲線圖3-1非對(duì)稱S形曲線

該曲線在靠近橫坐標(biāo)左側(cè)的一端曲線由平緩轉(zhuǎn)為陡峭的距離較短，而靠近右側(cè)的一端曲線則伸展較長(zhǎng)。它表示隨著劑量增加，反應(yīng)率的變化呈偏態(tài)分布第63頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

對(duì)稱或非對(duì)稱S形曲線，在50%反應(yīng)率處的斜率最大，劑量與反應(yīng)率的關(guān)系相對(duì)恒定；常用引起50%反應(yīng)率的劑量來表示化學(xué)物質(zhì)的毒性大小（LD50、TD50、ED50）第64頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

化學(xué)物質(zhì)劑量的變化與反應(yīng)的改變成正比。由于在生物體中，反應(yīng)的產(chǎn)生要受到多種因素的影響，情況十分復(fù)雜，故此種曲線少見2．直線第65頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

為一條先陡峭后平緩的曲線，類似于數(shù)學(xué)中的對(duì)數(shù)曲線，又稱為對(duì)數(shù)曲線型。這種曲線只需將劑量換算為對(duì)數(shù)即可轉(zhuǎn)變?yōu)橐粭l直線。可見于劑量-量反應(yīng)關(guān)系中3．拋物線第66頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

為通過數(shù)學(xué)的方法更加準(zhǔn)確地計(jì)算LD50等重要的毒理學(xué)參數(shù)并得出曲線的斜率，有必要將S形曲線轉(zhuǎn)換為直線。(二)劑量-反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換第67頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

當(dāng)把縱坐標(biāo)的標(biāo)識(shí)單位反應(yīng)率改為反應(yīng)頻率時(shí)，對(duì)稱S形曲線轉(zhuǎn)換為高斯曲線(圖3-2，下圖)。在該分布曲線下，如把使一半受試個(gè)體出現(xiàn)反應(yīng)的劑量作為中位數(shù)劑量，并以此為準(zhǔn)劃分若干個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，則在其兩側(cè)1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)分別包括了受試總體的68.3%、95.5%和99.7%。將各標(biāo)準(zhǔn)差的數(shù)值均加上5(-3-+3變?yōu)?-8)即為概率單位。概率單位與反應(yīng)率之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系見表3-1。當(dāng)縱坐標(biāo)標(biāo)識(shí)單位用概率單位表示時(shí)，對(duì)稱形曲線即轉(zhuǎn)換為直線(圖3-2,上圖)。第68頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五表3-1反應(yīng)率與概率單位之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系反應(yīng)率（%）概率單位0.122.3315.9450.0584.1697.7799.98第69頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五圖3-2S型劑量-反應(yīng)曲線向直線的轉(zhuǎn)換第70頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

非對(duì)稱S形曲線轉(zhuǎn)換為直線，需要分兩步進(jìn)行：先把橫坐標(biāo)的劑量單位換算為相應(yīng)的對(duì)數(shù)，再把縱坐標(biāo)的反應(yīng)率改為概率單位，即可得到一條直線。第71頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

轉(zhuǎn)換而來的直線可以建立數(shù)學(xué)方程，計(jì)算出各劑量對(duì)應(yīng)的反應(yīng)率及曲線斜率。LD50、TD50、ED50等只是引起50%反應(yīng)率發(fā)生的一個(gè)點(diǎn)劑量，而曲線斜率可全面反映化學(xué)物質(zhì)的毒性特征第72頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五圖3-3兩種化學(xué)物質(zhì)的毒性比較第73頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五第三節(jié)表示毒性常用指標(biāo)第74頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

絕對(duì)致死劑量（absolutelethaldose，LD100）是指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。由于個(gè)體差異，受試群體中總是有少數(shù)高耐受性或高敏感性的個(gè)體，故LDl00常有很大的波動(dòng)性。一、致死劑量1.絕對(duì)致死劑量第75頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的個(gè)別成員出現(xiàn)死亡的劑量。低于此劑量即不能引起死亡。2.最小致死劑量（minimallethaldose，MLD或LD01）第76頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五（maximaltolerancedose，MTD或LD0）

LDO和LD100常作為急性毒性試驗(yàn)中選擇劑量范圍的依據(jù)。3.最大耐受劑量

化學(xué)物質(zhì)不引起受試對(duì)象出現(xiàn)死亡的最高劑量。LD0也受個(gè)體差異的影響，存在很大的波動(dòng)性。第77頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五（medianlethaldose，LD50）4.半數(shù)致死劑量

化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對(duì)象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。LD50是評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對(duì)不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級(jí)的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)第78頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

LD50受多種因素影響。對(duì)于同一種化學(xué)物質(zhì)，不同種屬的動(dòng)物敏感性不同。接觸途徑不同也可影響LD50的值。

在表示LD50時(shí)，必須注明動(dòng)物種屬、性別和接觸途徑。

實(shí)驗(yàn)室環(huán)境、喂飼條件、染毒時(shí)間、受試物濃度、溶劑性質(zhì)、實(shí)驗(yàn)者操作技術(shù)的熟練程度等均可對(duì)LD50產(chǎn)生影響。第79頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

計(jì)算LD50時(shí)，還要求出95%可信限，以LD50±1.96來表示誤差范圍。在各種急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中，等級(jí)間的數(shù)值一般可相差10倍，就是充分考慮到了LD50的波動(dòng)性第80頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimaleffectlevel，MEL）二、閾劑量和最大無作用劑量1.閾劑量（thresholddose）

急性閾劑量（acutethresholddose，Limac）；慢性閾劑量（chronicthresholddose，Limch）第81頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

閾劑量受到所選觀察指標(biāo)、檢測(cè)技術(shù)的靈敏度和精確性、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的劑量組數(shù)以及每組受試對(duì)象數(shù)等多種因素的影響，準(zhǔn)確的測(cè)定閾劑量是很困難的，故該概念只有理論上的意義。在毒理學(xué)試驗(yàn)中獲得的類似參數(shù)是觀察到損害作用的最低劑量（lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL）。第82頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五

化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測(cè)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。最大無作用劑量也不能通過試驗(yàn)獲得。只能確定未觀察到損害