認(rèn)識乙肝的本質(zhì),深入了解干擾素

單純的病毒復(fù)制并不損傷肝臟現(xiàn)在是1頁\一共有41頁\編輯于星期三慢性乙肝的本質(zhì)是由病毒引發(fā)的免疫清除給肝細(xì)胞帶來的損傷免疫系統(tǒng)現(xiàn)在是2頁\一共有41頁\編輯于星期三免疫清除不徹底是乙肝治療的困難所在母嬰傳播免疫耐受期不識別不攻擊免疫清除期：清除與病毒的較力病毒占上風(fēng)復(fù)發(fā)清除力占上風(fēng)治愈成功乙肝的自然演變史現(xiàn)在是3頁\一共有41頁\編輯于星期三針對乙肝的本質(zhì)，

免疫調(diào)控與直接抗病毒兼而有之

——干擾素的抗病毒治療現(xiàn)在是4頁\一共有41頁\編輯于星期三干擾素的發(fā)現(xiàn)源于對病毒的“干擾”1957年AlickIsaacs和JeanLindenmann從流感病毒的雞胚試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了可以一種干擾流感病毒生長的物質(zhì)——干擾素圖中標(biāo)記者為Isaacs現(xiàn)在是5頁\一共有41頁\編輯于星期三α干擾素的生物學(xué)作用直接抗病毒作用免疫調(diào)節(jié)作用抗細(xì)胞增殖作用抗肝纖維化作用現(xiàn)在是6頁\一共有41頁\編輯于星期三干擾素抗病毒治療的原理干擾素免疫細(xì)胞乙肝病毒肝細(xì)胞干擾素的免疫抗病毒作用干擾素乙肝病毒肝細(xì)胞干擾素的直接抗病毒作用抗病毒蛋白免疫系統(tǒng)活化現(xiàn)在是7頁\一共有41頁\編輯于星期三干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用干擾素可以病毒標(biāo)記物（抗原）的表達(dá)，從而使其更容易被機(jī)體免疫系統(tǒng)所識別[1]干擾素還可以直接促進(jìn)具有殺傷功能的細(xì)胞（NKs）的活化，增強(qiáng)其功能[2]ProcNatlAcad

Sci1973;70:2785–8.JExpMed1978;147:1314–33.現(xiàn)在是8頁\一共有41頁\編輯于星期三抗體抗-HBs抗-HBe抗-HBc干擾素的免疫調(diào)控抗病毒作用免疫細(xì)胞免疫系統(tǒng)活化現(xiàn)在是9頁\一共有41頁\編輯于星期三干擾素的分類I型干擾素IFN-αIFN-

IFN-

II型干擾素IFN-

S.Pestka,Immunol.Rev.202(2004)8e32.現(xiàn)在是10頁\一共有41頁\編輯于星期三干擾素的發(fā)展演變的第一次飛躍

——純化技術(shù)1960年IonGresser從人體血細(xì)胞中純化出干擾素1975年DNA重組技術(shù)出現(xiàn)1975年

羅氏研發(fā)部委派StanStein等與科學(xué)家Pestka共同進(jìn)行人類白細(xì)胞干擾素（現(xiàn)已知為干擾素）的純化1978年P(guān)estka干擾素cDNA克隆成功并發(fā)表于Science雜志1990年P(guān)estka等與Genentech合作利用單克隆技術(shù)純化干擾素及干擾素

注：Genentech為羅氏致力于生物工程技術(shù)的子公司TheHistoryofInterferon:AnInterviewwithSidPestkaisicrnewsletter現(xiàn)在是11頁\一共有41頁\編輯于星期三干擾素發(fā)展過程中的第二次飛躍

——聚乙二醇化（PEG）

突破普通干擾素的局限現(xiàn)在是12頁\一共有41頁\編輯于星期三普通干擾素的局限性血清濃度波動大過高峰濃度導(dǎo)致可能較重的不良反應(yīng)，過低的谷濃度導(dǎo)致病毒重新復(fù)制和反跳全身分布廣泛腎臟清除率高血清半衰期短（2至5小時）易被免疫系統(tǒng)識別臨床療效不理想ROFERONa-A.PDR

?.56thed.2002.INTRONaA.PDR

?.56thed.2002.

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.現(xiàn)在是13頁\一共有41頁\編輯于星期三聚乙二醇化：提高藥物的臨床有效性增加藥物的溶解度增加藥物的酶水解穩(wěn)定性減弱蛋白質(zhì)藥物的免疫原性、抗原性減少血藥濃度的波動，降低不良反應(yīng)改變藥物的分布，降低腎臟清除率，延長藥物半衰期，減少用藥頻率現(xiàn)在是14頁\一共有41頁\編輯于星期三聚乙二醇化使穩(wěn)定的血藥濃度成為可能時間血清水平大劑量普通干擾素1周常規(guī)劑量普通干擾素

聚乙二醇干擾素GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567現(xiàn)在是15頁\一共有41頁\編輯于星期三干擾素抗病毒臨床應(yīng)用的發(fā)展1988年FDA批準(zhǔn)羅擾素（由羅氏生產(chǎn)的IFN-α）用于尖銳濕疣的治療1991年FDA批準(zhǔn)干擾素α用于治療非甲非乙型肝炎（現(xiàn)已知為丙型肝炎）1992年干擾素α成為第一個被FDA批準(zhǔn)用于乙型肝炎治療的藥物2002年FDA批準(zhǔn)聚乙二醇干擾素α-2a用于丙肝的治療2005年FDA批準(zhǔn)聚乙二醇干擾素α-2a用于乙肝的治療現(xiàn)在是16頁\一共有41頁\編輯于星期三干擾素都有哪些選擇？普通干擾素第一代長效干擾素（聚乙二醇干擾素α-2b）商品名：佩樂能第二代長效干擾素（聚乙二醇干擾素α-2a）商品名：派羅欣長效干擾素是病毒性肝炎治療的趨勢現(xiàn)在是17頁\一共有41頁\編輯于星期三普通干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)優(yōu)勢兩種作用機(jī)理確定的治療時間對疾病轉(zhuǎn)歸和無并發(fā)癥生存的積極影響不足較低的持續(xù)應(yīng)答率12%左右一周3次皮下給藥副作用較大不能用于失代償性肝硬化現(xiàn)在是18頁\一共有41頁\編輯于星期三聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)051015202530應(yīng)答率*(%)4.5MIU

IFN-2a180μg

聚乙二醇干擾素-2a(派羅欣)12%28%n=51n=46應(yīng)答的概念為：e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換CooksleyWGE,etal.JournalofHepatitis2003.與普通干擾素相比，聚乙二醇干擾素可明顯提高臨床治療的效果?，F(xiàn)在是19頁\一共有41頁\編輯于星期三聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)較核苷類似物更高的應(yīng)答率，更低的復(fù)發(fā)率部分患者停藥后復(fù)發(fā)部分患者停藥后出現(xiàn)效果現(xiàn)在是20頁\一共有41頁\編輯于星期三PEG分子大小不同：在一定范圍內(nèi)，PEG分子越大，干擾素體內(nèi)活性越高PEG分子形狀:分枝狀分子較線形PEG分子更穩(wěn)定PEG分子結(jié)合健：酰胺鍵較氨基甲酸乙酯鍵更穩(wěn)定第一代PEG干擾素:小分子線性PEG干擾素（12KD）第二代PEG干擾素:大分子支鏈PEG干擾素（40KD）兩種聚乙二醇分子的差異現(xiàn)在是21頁\一共有41頁\編輯于星期三聚乙二醇化:體內(nèi)、體內(nèi)生物活性的平衡當(dāng)PEG分子量增加體外藥物活性體內(nèi)藥物活性增加體外藥物活性不能代表體內(nèi)藥物生物活性BailonP,etal.BioconjugChem2001;12:195–202.聚乙二醇（PEG）分子量增加(kDa)體內(nèi)細(xì)胞增殖(x103/mm3)細(xì)胞培養(yǎng)分析（相當(dāng)于天然分子的%）

1620181412108642020406080體內(nèi)生物活性體外生物活性現(xiàn)在是22頁\一共有41頁\編輯于星期三根據(jù)體重確定劑量聚乙二醇化干擾素α-2a2固定劑量為凍干制劑每次注射前需要溶解為穩(wěn)定的水溶液PFS可供直接注射兩種聚乙二醇干擾素的差異1.PEG-Intron?.PDR

?.56thed.2002.2.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.聚乙二醇化干擾素α-2b1現(xiàn)在是23頁\一共有41頁\編輯于星期三兩種聚乙二醇干擾素的藥代動力學(xué)差異PegIntron?ProductInformation現(xiàn)在是24頁\一共有41頁\編輯于星期三020406080100120140160180基因型(1型或非1型)病毒載量年齡ALT水平組織學(xué)變化人種體重利巴韋林劑量美國和非美國人性別體重對大分子聚乙二醇干擾素的

療效影響很小WaldChi-SquareRochedataonfile.現(xiàn)在是25頁\一共有41頁\編輯于星期三體重對大分子聚乙二醇干擾素的療效無影響

<60kg60-80kg>80kg010203040SVR(%)42.86%40%50n=50n=7n=4942.86%3組均為PEG-IFNα-2a（40KD）（派羅欣?）治療組，F(xiàn)isher’s精確檢驗(yàn)P=0.9514派羅欣?丙肝中國注冊臨床試驗(yàn)基于丙肝的臨床研究現(xiàn)在是26頁\一共有41頁\編輯于星期三體重可影響小分子聚乙二醇干擾素的療效ScheringCorporation,dataonfileMannsetal.,Lancet2001固定劑量的PEG-IFNα-2b（12KD）+利巴韋林1,000mg-1,200mg57%48%41%SVR%65kg65-85kg>85kg50%40%30%20%10%0%60%基于丙肝的臨床研究現(xiàn)在是27頁\一共有41頁\編輯于星期三干擾素的未來干擾素適應(yīng)癥的擴(kuò)展，肝炎、腫瘤治療之外，其他領(lǐng)域的應(yīng)用新型干擾素的開發(fā)和應(yīng)用，如干擾素

現(xiàn)在是28頁\一共有41頁\編輯于星期三正確面對干擾素的不良反應(yīng)現(xiàn)在是29頁\一共有41頁\編輯于星期三正確處理干擾素的副作用？

流感樣癥狀：發(fā)熱、乏力、頭痛、肌肉關(guān)節(jié)疼痛胃腸道癥狀：厭食、惡心嘔吐、輕微腹痛或腹瀉白細(xì)胞和/或血小板減少甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減低其他癥狀：頭暈、脫發(fā)、注意力下降、失眠和情緒低落等所有干擾素的不良反應(yīng)均為可逆，停藥后均可緩解現(xiàn)在是30頁\一共有41頁\編輯于星期三干擾素治療常見的不良反應(yīng)（1）流感樣癥狀：頭痛、發(fā)熱、乏力治療后2天開始出現(xiàn)白細(xì)胞（WBC）降低和/或血小板（PLT）減少治療后1-2周開始下降4-6周之后逐漸穩(wěn)定停藥后4周左右恢復(fù)出現(xiàn)任何不良反應(yīng)請及時通知您的醫(yī)生，切莫擅作主張現(xiàn)在是31頁\一共有41頁\編輯于星期三干擾素治療常見的不良反應(yīng)（2）精神異常－治療后24周內(nèi)出現(xiàn)睡眠改變、精力差、疲勞、對日?；顒雍徒浑H失去興趣

抑郁、無助、無望、易怒、易哭、自殺傾向想退出，停止治療內(nèi)分泌異常甲狀腺功能異常（發(fā)生率1－5％）血糖異常自身免疫性疾?。谞钕傺祝┈F(xiàn)在是32頁\一共有41頁\編輯于星期三干擾素治療常見的不良反應(yīng)（3）食欲不振、體重下降腹瀉脫發(fā)（輕度，停藥后可逆）注射部位反應(yīng)：治療后2天開始出現(xiàn)皮疹：潛伏期4－20天呼吸系統(tǒng)（呼吸困難、咳嗽、肺炎）血管炎視覺障礙（視網(wǎng)膜病變）現(xiàn)在是33頁\一共有41頁\編輯于星期三中性粒細(xì)胞減少不調(diào)整干擾素的劑量但同時使用升高白細(xì)胞的藥物，如粒系集落刺激因子（G-CSF）調(diào)整干擾素的劑量，白細(xì)胞降低到一定程度則可能需要停藥，比如派羅欣的藥物調(diào)整原則可以為：

中性粒細(xì)胞 調(diào)整劑量為<750/μL 135mg<500/μL 暫停注射,

直至>1000/μL時,從90mg開始任何治療方案的調(diào)整必須在醫(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)測和指導(dǎo)下進(jìn)行現(xiàn)在是34頁\一共有41頁\編輯于星期三血小板減少可以使用粒巨系集落刺激因子同時提高粒細(xì)胞和血小板的水平必要時調(diào)整干擾素的劑量嚴(yán)重血小板減少的病人可以輸注血小板懸液

PLT 調(diào)整劑量為<75,000/μL 135mg<50,000/μL90mg<25,000/μL暫停注射，直至>75,000/ul時,從90mg開始干擾素的劑量調(diào)整原則，以派羅欣為例任何治療方案的調(diào)整必須在醫(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)測和指導(dǎo)下進(jìn)行現(xiàn)在是35頁\一共有41頁\編輯于星期三注射部位反應(yīng)在注射前應(yīng)用冰塊冷敷注射部位直至麻木對局部應(yīng)用酒精擦干在室溫下注射，注射器與皮膚呈45度至90度更換注射部位現(xiàn)在是36頁\一共有41頁\編輯于星期三ALT升高和黃疸肝功能進(jìn)行性升高，尤其升高到10倍以上，建議干擾素減量出現(xiàn)黃疸，膽紅素大于正常值2倍，需要停用干擾素給予降酶退黃處理現(xiàn)在是37頁\一共有41頁\編輯于星期三抑郁癥的處理有條件者在治療前常規(guī)進(jìn)行抑郁癥表格調(diào)查必要時可能需要應(yīng)用抗抑郁藥物，請神經(jīng)科醫(yī)生會診抑郁癥是一種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，只要出現(xiàn)抑郁征兆必須及時通知您的醫(yī)生現(xiàn)在是38頁\一共有41頁\編輯于星期三咳嗽的處理監(jiān)測肺浸潤或者肺功能損害的體征評估血紅蛋白除外其他原因（比如變態(tài)反應(yīng)、支氣管感染）建議病人:增加每日飲水量，應(yīng)用加濕器，應(yīng)用止咳藥片或者非鎮(zhèn)靜止咳藥避免環(huán)境刺激現(xiàn)在是39頁\一共有41頁\編輯于星期三