藥理學(xué)教案第35章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

藥理學(xué)教案>35章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第三十五章第三十五章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素 腎上腺皮質(zhì)所分泌的甾體類化合物一、爭(zhēng)論進(jìn)展1855ThomasAddison：Addison’s1896Osler豬腎上腺甘油提取物1901分別出腎上腺皮質(zhì)激素〔AD〕1920’s區(qū)分ADAdrenocorticalhormones1929PrincetonLab制備出牢靠提取物1937合成去氧皮質(zhì)酮1948制備可的松并用于臨床1950‘sACTH作為藥物用于臨床二.分類：①鹽皮質(zhì)激素②糖皮質(zhì)激素③性激素〔含氮激素〕三.腎上腺皮質(zhì)激素的分泌與調(diào)整：1每日分泌總量10mg。2晝夜節(jié)律性。3下丘腦--垂體前葉--腎上腺皮質(zhì)束狀帶 糖皮質(zhì)激素四、化學(xué)構(gòu)造及構(gòu)效關(guān)系----C=O3具C雙鍵、C=OOH11C=O才204-5有生理活性。構(gòu)效關(guān)系：①與生理功能關(guān)系②糖與鹽區(qū)分

、C―F或-CH

C--OH對(duì)三大物質(zhì)代

1-2

3、 17 16水鹽代謝影響小。 如: 氟輕可的松、氟輕松、溶性強(qiáng)。③抗炎、水鹽代謝作用與構(gòu)造之間關(guān)系。[體內(nèi)過程]吸取脂溶性大po注射以吸取1-2h―Cmax,持效8-12h BPCR90%其中80%〔CBG，10%與血漿白蛋白結(jié)合,t1/2

=80-144’雌激素→轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白↑→而游離型濃度削減→ACTH→游離型濃度恢復(fù)。代謝及排泄： 肝內(nèi)代謝C=O 3

4-5

雙鍵復(fù)原滅活。甲亢、與酶誘導(dǎo)劑合用加速滅活。肝、腎功不全時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白少--游離型↑---作用強(qiáng)。T1/2

延長(zhǎng)。松、潑尼松龍，減輕肝臟負(fù)擔(dān)。[藥理作用及作用機(jī)制]1、對(duì)代謝的影響①糖代謝和脂肪酸合成葡萄糖。 久用誘發(fā)高血糖。②蛋白質(zhì)代謝起胸腺萎縮，骨質(zhì)形成障礙肌肉萎縮、皮膚變薄。骨質(zhì)疏松、延緩傷口愈合、抑制嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育、胎兒畸形。 白質(zhì)同化類激素。③脂肪代謝：促進(jìn)脂肪分解抑制其合成并使脂肪再分布 滿月臉、水牛背-----引起高膽固醇血癥、形成向心性肥胖。④核酸代謝：誘導(dǎo)合成特異性mRNA、RNA⑤水和電解質(zhì)代謝 促進(jìn)腎小管對(duì)鈉的吸取，排鉀作用弱、削減小腸對(duì)鈣吸取，↓腎小管對(duì)鈣重吸取， 促進(jìn)尿鈣排泄。利尿作用增加腎小球?yàn)V過率、抗抗利尿激素作用，削減腎小管對(duì)水的沖吸取2、允許作用允許作用：糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織無(wú)直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作用制造有利條件，稱為允許作用〔permissiveaction〕 可增加兒茶酚胺的縮血管作用和胰高血糖素的血糖上升作用。3、抗炎作用：強(qiáng)、抑制多種炎癥：物理性、化學(xué)性、免疫性、感染性、無(wú)菌性炎癥。初期：細(xì)胞浸潤(rùn)。緩解紅、腫、熱、痛的病癥。生肉芽組織增生。 ①延緩創(chuàng)面愈合。②防止粘連、瘢痕形成。[作用機(jī)制]糖皮質(zhì)激素的受體由800個(gè)氨基酸殘基組成的直鏈多肽，其構(gòu)造可分為三局部：HSP-HSP

90-親免70疫蛋白結(jié)合。DNA結(jié)合區(qū)：即反響區(qū)：位于受體的中心局部，由兩個(gè)鋅原字各連接四個(gè)半胱氨酸殘基，折疊成兩個(gè)指狀構(gòu)造，插于靶基因DNA深部識(shí)別特異的基因序列并與之結(jié)合。激活基因轉(zhuǎn)錄。反響區(qū)調(diào)整基因轉(zhuǎn)錄分為兩種：一種為誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，可促進(jìn)某些核糖受體的N端：能與受體抗體結(jié)合 即免疫反響區(qū)。也與受體復(fù)合物向核內(nèi)移行有關(guān)。快速作用機(jī)制：如：反響性抑制ACTH釋放在數(shù)秒或幾分鐘即可發(fā)揮作用?？惯^敏。抑制胰島素分泌及增加胰高血糖素作用可被分妥拉明阻斷。①通過細(xì)胞膜上受體發(fā)揮作用〔此受體已被克隆〕②通過影響細(xì)胞膜上鈣離子及其他陽(yáng)離子通道。使細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化偶聯(lián)解體③從受體解離下來HSP

-HSP90

-親免疫蛋白激活某些信號(hào)通路產(chǎn)生效應(yīng)70激素+GR →受體構(gòu)型轉(zhuǎn)變-HSP暴露出反

-HSP90

-親免疫蛋白解離下來，70應(yīng)區(qū)→受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核與靶啟動(dòng)因子→影響基因轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮作用〔1〕對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響1PLAPGEPGILTs

2 2 2的表達(dá)。---抑制相關(guān)介質(zhì)產(chǎn)生。③誘導(dǎo)降解緩激肽的酶，促進(jìn)緩激肽滅活。④誘導(dǎo)生成可抑制組織胺緩激肽等引起血管擴(kuò)張的蛋白質(zhì) 血管皮素⑤穩(wěn)定溶酶體膜〔2〕.對(duì)細(xì)胞因子及黏附分子的影響抑制IL-1、2、6、8 ICAM-1的表達(dá)。及其效應(yīng)的發(fā)揮。

,抑制黏附分子如: E-選擇素及α〔3〕對(duì)炎細(xì)胞凋亡的影響， 誘導(dǎo)細(xì)胞4、免疫抑制和抗過敏作用：量抑制體液T巴細(xì)胞所誘導(dǎo)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚攏DNA降解；削減淋巴細(xì)胞中的RNARNA、DNA--------抑制器官移植后排斥反響、遲發(fā)型過敏反響。抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-B活性 一種轉(zhuǎn)錄調(diào)整因子，能調(diào)整基因的表達(dá)；過度激活促進(jìn)多種炎癥因子生成，②抗過敏作用，削減過敏介質(zhì)：組織胺、5-HT、緩激肽的釋放。5、抗休克作用①抑制炎癥因子PGEPGI和白三烯的產(chǎn)生2 2③大劑量擴(kuò)張血管降低血管對(duì)CA類所血管物質(zhì)的敏感性。改善血液循環(huán)。④提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，降低機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的反響性。6、其它作用：①退熱作用強(qiáng)、長(zhǎng)久。削減內(nèi)生致熱原的釋放，抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反響，穩(wěn)定溶酶體膜。②刺激骨髓造血，使RBCHbPBC吞噬功能,削減炎癥浸潤(rùn)。纖維蛋白原增加---凝血時(shí)間縮短。淋巴細(xì)胞、嗜酸性、嗜堿性粒細(xì)胞削減。④促進(jìn)胃酸、維蛋白分泌、胃粘膜自我保護(hù)和修復(fù)力量減弱-----久用誘發(fā)潰瘍。⑤抗維生素D削減鈣的吸取、抑制蛋白質(zhì)合成、抑制骨胳的鈣化抑制生長(zhǎng)發(fā)育。[作用機(jī)制]激素+GR →受體構(gòu)型轉(zhuǎn)變-HSP90-受體

-HSP

-親免疫蛋白解離下來70復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核與靶啟動(dòng)因子結(jié)合 → 基因轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮作用。[臨床應(yīng)用]嚴(yán)峻感染或炎癥在應(yīng)用有效抗菌藥物同時(shí)，可用糖皮質(zhì)激素作關(guān)心治療如：中毒性菌痢、流腦、重癥傷寒、中毒性肺炎、急性粟粒型結(jié)核等：快速減輕毒血癥。防止心腦腎損害，有助于度過危急期。防止炎癥后遺癥:損傷性關(guān)節(jié)炎、睪丸炎、燒傷等重要部位炎癥：早期應(yīng)用：削減滲出，減輕炎癥反響。并可預(yù)防恢復(fù)期產(chǎn)生粘連、和瘢痕攣縮引起的嚴(yán)峻功能障礙。眼科應(yīng)用：虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎 角膜潰瘍禁用病毒感染抗炎不抗菌，抑制免疫、降低抵抗力可引起感染集中。一般不用 危及生命的重癥慎用。自身免疫性疾病、器官移植排斥反響和過敏性疾病風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、腎病綜合癥可緩解病癥。多發(fā)性皮肌炎---首選藥物 與其它藥合用〔2〕蕁麻診、過敏性皮炎、輸液反響、血清病、頑固性哮喘、過敏性休克 首選腎上腺素及抗組織胺藥，重癥加激素〔3〕器官移植：術(shù)前1-2d po100mg 術(shù)后60mg/d 斥反響用ivd,掌握后改為口服 一般與環(huán)孢菌素A、雷帕霉素合用?？剐菘酥委煟焊腥局卸拘孕菘耸紫扔米懔靠股?，再用皮質(zhì)激素―大劑量、短療程，突擊療法，擴(kuò)張血管改善微循環(huán)，減輕血管基底DIC利用其抗炎、抗免疫、抗毒作用。心源性休克+強(qiáng)心苷； 失血性休克應(yīng)補(bǔ)充血容量。兒童急性淋巴性白血病、粒細(xì)胞削減癥、血小板削減癥、過敏性紫癜。停藥后易復(fù)發(fā)局部應(yīng)用濕疹、接觸性皮炎、牛皮癬，肛門瘙癢等。皮質(zhì)激素抑制細(xì)胞有絲分裂，削減細(xì)胞增殖?？上鳒p粘連及瘢痕形成。但應(yīng)用不當(dāng)可引起皮膚變薄、甚至萎縮。面部及其他暴露部位不宜用抗增生太強(qiáng)的皮質(zhì)激素。替代療法：慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全 多發(fā)生在腎上腺皮質(zhì)次全切手術(shù)后、自身免疫性疾病、出血、創(chuàng)傷等。艾滋病人。急性腎上腺皮質(zhì)功能不全 多發(fā)生在嚴(yán)峻感染敗血癥、雙側(cè)腎上腺外傷、長(zhǎng)期用激素突然停藥。先天性腎上腺增生癥輕癥用小劑量，重癥加用鹽皮質(zhì)激素。[不良反響]長(zhǎng)期大量使用引起的不良反響①消化系統(tǒng)并發(fā)癥 胃、十二指腸潰瘍、出血穿孔。少數(shù)誘發(fā)胰腺炎、脂肪肝。②誘發(fā)或加重感染 肺結(jié)核、淋巴結(jié)核、腦結(jié)合、腎結(jié)核等迎合用抗結(jié)核藥。白血病、再障、腎病綜合癥、因降低機(jī)體抵抗力而復(fù)發(fā)。③類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥：〔柯興綜合癥)壓、糖尿病用降壓藥、降糖藥、承受低鹽、低糖、高蛋白飲食。④心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 血脂上升、高血壓、動(dòng)脈硬化等。形等。⑥其它：誘發(fā)青光眼、精神病、癲癇停藥反響醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥〔阿狄森氏病〕 久用減量然停藥引起表現(xiàn)為：此時(shí)如遇應(yīng)急狀況感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、分娩等，可引起腎上腺皮質(zhì)危象 心悸、低血壓、低血糖、昏迷、休克等。 此時(shí)用大劑量糖皮質(zhì)激素治療。緣由系血漿中長(zhǎng)期高濃度的皮質(zhì)激素 反響性抑制作用使----腎上腺萎縮久用要漸漸減量停藥。腎上腺皮質(zhì)功能的恢復(fù)：ACTH3-5皮質(zhì)對(duì)ACTH6-91-2反跳現(xiàn)象：減量過快或突然停藥 發(fā)或尚未掌握的病情加重。[禁忌癥]骨折、皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥、嚴(yán)峻高血壓、糖尿病、孕婦。皰疹、深部真菌感染等。[用法與療程]大劑量突擊短程療法一般劑量中長(zhǎng)期療法〔每日晨給藥發(fā)、 法 用中效類〕停藥指征：減量至根底需要量，病情穩(wěn)定者小劑量替代療法其次節(jié) 鹽皮質(zhì)激素去氧皮質(zhì)酮Na+再吸取，伴有Cl-K+,H+排出氟氫可的松特點(diǎn)：1、抗炎作用是氫化可的松的15倍，用于多種皮膚病210倍，替代療法用于關(guān)心氫化可的松3、對(duì)水鹽代謝作用為