英國2023年肝硬化腹水治療指南

2023英國肝硬化腹水的治療指南KPMoore,GPAithalGut，2023；55(SupplVI)：i1–vi121.0簡介：腹水是肝硬化的主要并發(fā)癥，10年隨訪的患者中發(fā)生率50的標(biāo)志，多與兩年的50(75％)的腹水患者患有肝硬化，其他包括惡性腫瘤(10％)、心率(3％)、結(jié)核(2％)、胰腺炎(1％)和其他少見疾病。在英國，肝硬化及其并發(fā)癥的真實(shí)的發(fā)病率尚不清楚，死亡率已經(jīng)由1993年的6/10萬上升到2023年的12.7/10萬。一般人群中大約4％存在肝功能特別，其中10～20％具有三個常見的慢性肝病(非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、慢性丙型肝炎)中的一種，10～20年后會進(jìn)展為肝硬化。隨著酒精性和非酒精性肝病的增多，估量之后不久肝病的負(fù)荷會急劇增加，致的臨床診療。本指南的資料來自廣泛的文獻(xiàn)搜尋，包括隨機(jī)比照爭論、系統(tǒng)回憶、前瞻性/回憶性爭論，有時也包括一些3年進(jìn)展校正。2.0定義：以下概念參照國際腹水俱樂部的定義：不簡單的腹水：即腹水無感染，不會形成肝腎綜合癥，分級如下：1級(輕度)：腹水僅僅經(jīng)超聲檢查探及；2級(中度)：腹水導(dǎo)致腹部中度的、對稱的膨隆；3級(大量)：腹水導(dǎo)致明顯的腹部膨隆。難治性腹水：即不能被發(fā)動，或者在治療后(如治療性腹腔穿刺)很快復(fù)發(fā)，包括兩個亞型：(螺內(nèi)酯400mg/d，呋塞米160mg/d，至少一周，鈉鹽限制低于90mmol/d，即5.2g鹽/d)；腹水形成的發(fā)病機(jī)制：(竇性)。門脈高壓的作用：此，孤立性慢性肝外門靜脈閉塞患者或非肝硬化性門脈高壓者(如遺傳性肝纖維化)，不會形成腹水，除非由于消構(gòu)造，增加門脈血流的阻力。由于Disse間隙內(nèi)的膠原形成，肝竇的擴(kuò)張性減弱，從而對門脈系統(tǒng)的靜水壓產(chǎn)生影響，近年來的爭論說明激活的肝星狀細(xì)胞可以動態(tài)的調(diào)整肝竇張力，繼而影響門脈壓。比肝竇小50～100倍。因此，肝臟內(nèi)經(jīng)肝竇的滲透壓梯度為0，而內(nèi)臟循環(huán)為0.8～0.9(最大值的80％～90％)。該12mmHg腹水。水鈉潴留的病理生理：水鈉潴留的發(fā)生是由于“充盈缺乏”或“過度充盈”的經(jīng)典解釋過于簡潔，患者可表現(xiàn)為“充盈缺乏”或“過度充盈”的特征，取決于體位或肝病的嚴(yán)峻程度。肝硬化患者腎功能不全和鈉潴留的一個關(guān)鍵大事為全身血管擴(kuò)張的發(fā)生，導(dǎo)致動脈有效容量的降低和高動力循環(huán)狀態(tài)。機(jī)制尚未完全清楚，可能包括：NO的合成，前列環(huán)素，血漿胰高血糖素、P物質(zhì)或降鈣素基因相關(guān)肽的濃度。不過，血流淌力學(xué)轉(zhuǎn)變余體位有關(guān)，Bernardi的爭論說明心房利鈉肽隨體位發(fā)生顯著轉(zhuǎn)變，全身血流淌力學(xué)驗(yàn)中，存在心排出量增加和血管擴(kuò)張。1肝硬化腎血管收縮的發(fā)生局部是一種內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性反響統(tǒng)激活，在血管擴(kuò)張時以維持血壓。腎血流削減會導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低，繼而鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄削減。肝硬化多緣由。流量，即使在缺乏全身血流淌力學(xué)轉(zhuǎn)變的狀況下，提示肝腎反射的存在。除了全身血管擴(kuò)張外，肝病和門脈高壓的嚴(yán)峻程度同樣歸因于肝硬化患者鈉處理力量的特別。診斷：初始調(diào)查：酒精性肝病。入院時必需的檢查包括診斷性腹腔穿刺，測定腹水的白蛋白和總蛋白、腹水白細(xì)胞計(jì)數(shù)和培育、腹水淀粉酶、當(dāng)疑心惡性腫瘤時應(yīng)當(dāng)行腹水細(xì)胞學(xué)檢查。其他檢查包括腹部超聲，血液學(xué)檢查如尿素氮、電解質(zhì)、肝功能、凝血酶原時間和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。腹腔穿刺：最常用的穿刺點(diǎn)為臍側(cè)15cm左右，留意避開腫大的肝脾，常為腹部的左右下限。腹壁上下動脈多在臍側(cè)并走向腹股溝中點(diǎn)，應(yīng)留意避開。單純的診斷性穿刺只需要10～20ml腹水。穿刺的并發(fā)癥腹壁血腫的發(fā)生率或許1％，更嚴(yán)峻者如腹腔內(nèi)出血或腸穿孔的發(fā)生率更低，＜1/1000。凝血機(jī)制特別者不是腹穿的禁忌癥，大局部肝管當(dāng)血小板嚴(yán)峻削減時(＜40000)，大多數(shù)臨床醫(yī)師會輸注混合血小板以削減出血風(fēng)險(xiǎn)推舉：對腹水患者應(yīng)正式告知行診斷性或治療性腹腔穿刺(證據(jù)級別：5；推舉：D級)腹水檢查：腹水白細(xì)胞計(jì)數(shù)和培育：全部患者應(yīng)當(dāng)篩查是否存在自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)的存在，占在以肝硬化腹水入院患者的或許15％。腹水白細(xì)胞數(shù)＞250/mm3(0.25*109/L)，沒有內(nèi)臟穿孔或炎癥時即可診斷 SBP。肝硬化腹水的紅細(xì)胞數(shù)多＜1000/mm3，血性腹水(＞50000/mm3)在肝硬化者發(fā)生率約2％。肝硬化伴血性腹水的患者中或許30％為肝癌。不過有50％的血性腹水患者找不到病因。腹水Gram氏染色價(jià)值和幫助不大，分枝桿菌涂片的敏感性不高，培育的敏感性約為50％。很多爭論說明在SBP患者，把腹水注入血培育瓶內(nèi)，得到的微生物培育陽性率為72～90％，而使用無菌的容器僅為40％。腹水蛋白和腹水淀粉酶：傳統(tǒng)上以腹水蛋白濃度25g/L為界把腹水分為滲出液和漏出液，主要用于區(qū)分腹水的緣由，如惡性腫瘤常常(SA-AG)則優(yōu)于上述分類，預(yù)備率可達(dá)97％(表1)。SA-AG≥11g/L SA-AG＜11g/L肝硬化 惡性腫瘤心功能衰竭 胰腺炎腎病綜合癥 結(jié)核腹水淀粉酶高即可診斷胰源性腹水，在臨床疑心胰腺炎時應(yīng)當(dāng)檢測腹水淀粉酶。腹水細(xì)胞學(xué)檢查：腹水細(xì)胞學(xué)檢查的陽性率僅為7％，不過診斷惡性腹水的準(zhǔn)確率為60～90％，特別在測試數(shù)百毫升腹水時應(yīng)當(dāng)肝癌的主要的診斷選擇。推舉：腹水的首次檢查應(yīng)當(dāng)包括血清腹水白蛋白梯度，價(jià)值優(yōu)于腹水總蛋白(證據(jù)級別：2b；推舉：B級)；臨床疑心胰腺疾病時應(yīng)測定腹水淀粉酶(證據(jù)級別：4；推舉：C級)腹水應(yīng)在床邊注入血培育瓶內(nèi)，在顯微鏡下行白細(xì)胞計(jì)數(shù)(證據(jù)級別：2a；推舉：B級)治療：臥床休息：2尿劑治療的同時應(yīng)當(dāng)臥床休息。不過，尚無臨床爭論證明臥床后利尿劑的療效增加，較少住院時間。由于臥床可能導(dǎo)致肌肉萎縮及其他并發(fā)癥，甚至延長住院時間，因此對無并發(fā)癥的腹水患者不作常規(guī)推舉。推舉：臥床休息不推舉作為腹水的治療(證據(jù)級別：5；推舉：D級)限鹽飲食：單獨(dú)的限鹽飲食可以在10院時間。過去，飲食中的鹽常限制在22或50mmol/d，這樣的飲食常導(dǎo)致蛋白質(zhì)養(yǎng)分不良，預(yù)后不佳，目前已不作為推舉。典型的英國餐每天含有150mmol的鈉，其中15％為添加的鹽，70在90mmol/d(5.2g)左右，承受非添加鹽的飲食，避開預(yù)先加工過的食品(如餡餅)。養(yǎng)分學(xué)家的指導(dǎo)和宣傳傳單可以幫助指導(dǎo)患者及其親屬如何面對限鹽飲食?？隙ǖ乃幬?，尤其泡騰片制劑，鹽的含量較高。靜脈使用的抗生素通常含有2.1～3.6mmol/g的鈉，靜脈使用的環(huán)丙沙星則在200ml中含有30mmol的鈉。盡管通常對腹水患者應(yīng)當(dāng)體液或膠體液進(jìn)展擴(kuò)容治療。對于肝腎綜合癥者，國際腹水俱樂部推舉輸注生理鹽水。推舉：食物中鹽的限制應(yīng)當(dāng)為非添加鹽的飲食，90mmol/d(5.2g/d)(證據(jù)級別：2b；推舉：B級)限水的作用：案。大多數(shù)肝病學(xué)家對這些患者嚴(yán)格限水，基于我們對低鈉血癥的發(fā)病機(jī)制的理解，這樣治療可能無益，會加重有效血容量缺乏的嚴(yán)峻程度，促進(jìn)抗利尿激素(ADH)ADH的進(jìn)一步上升，腎功能下降。肝硬化腹水中25～60％覺察存在自由水去除率受損，發(fā)生自發(fā)性低鈉血癥。因此，一些肝病學(xué)家建議加強(qiáng)血漿擴(kuò)容，抑制ADH受體拮抗劑來治療稀釋性低鈉血癥，是否能改善總體的發(fā)病率和死亡率尚不明確。重要的是對正在等待肝移植患者應(yīng)當(dāng)避開嚴(yán)峻的低鈉血癥，由于后者會在手術(shù)時由于液體復(fù)蘇而導(dǎo)致腦橋中心髓鞘溶解的風(fēng)險(xiǎn)增大。利尿劑治療期間低鈉血癥的處理：血鈉≥126mmol/L：對于血鈉≥126mmol/L的腹水患者，假設(shè)腎功能在利尿劑使用期間沒有惡化則不需要限水，利尿劑可以連續(xù)放心使用。血鈉≤125mmol/L：對于中等度低鈉血癥(121～125mmol/L)，是否需要停用利尿劑仍有爭議。但對于血鈉≤120mmol/L者，均主見停用利尿劑。假設(shè)血肌酐顯著上升或者＞150μmol/L，推舉進(jìn)展擴(kuò)容治療。佳樂施(Gelofusine)、尿素交聯(lián)明膠(haemaccel)和4.5%白蛋白液的鈉濃度均與生理鹽水相當(dāng)(154mmol/L)，可能會加重鈉潴留，不過我們認(rèn)為對腎功上血容量正常者，自由水去除率降低但目前未服用利尿劑，或者血肌酐正常者，限水應(yīng)當(dāng)慎重。推舉：血鈉126～135mmol/L，血肌酐正常，連續(xù)利尿劑治療，觀看血電解質(zhì)，不需限水；血鈉121～125mmol/L，血肌酐正常，國際上的意見是連續(xù)利尿劑治療，本指南建議終止利尿劑治療，或者實(shí)行更慎重的方法；血鈉121～125mmol/L(＞150μmol/L或＞120μmol/L)血鈉≤120mmol/L，停頓利尿劑。這類患者的處理較苦難，而且有爭議。本指南認(rèn)為大局部患者需要膠體或晶體液擴(kuò)容。不過，應(yīng)當(dāng)避開血鈉上升幅度＞12mmol/L/24h。(證據(jù)級別：5；推舉：D級)利尿劑：自從1940年起，利尿劑就是治療腹水的主要武器，很多制劑已經(jīng)開發(fā)，在英國最常用的就是螺內(nèi)酯、阿米洛利、呋塞米和布美他尼。螺內(nèi)酯：100mg/400mg以到達(dá)足夠的尿鈉排泄作用～5天的延遲。比照爭論證明螺內(nèi)酯的排尿鈉和利尿效果要優(yōu)于呋塞米等袢利尿劑。螺內(nèi)酯在肝硬化患者最常見的3副作用與其抗雄性激素活力有關(guān)，如男性表現(xiàn)為性欲下降、性無能和男性乳房發(fā)育，女性表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)律。在使用烯睪丙酸鉀后男性乳房發(fā)育可以顯著削減，但在英國尚未上市。他莫昔芬20mg，一天兩次，對治療男性乳房發(fā)育有效。高鉀血癥是最重要的并發(fā)癥，常常會限制螺內(nèi)酯的使用。呋塞米：40mg/d，每2～3天加量，每天不超過160mg。大劑量的呋塞米多導(dǎo)致嚴(yán)峻的電解質(zhì)紊亂和代謝性堿中毒，應(yīng)慎重使用。同時使用呋塞米和螺內(nèi)酯可以提高利尿效果。其他利尿劑：阿米洛利作用于遠(yuǎn)端腎小管，以15～30mg/d的劑量可以對80％的患者產(chǎn)生利尿效果，但不如螺內(nèi)酯或烯睪丙酸鉀。布美他尼的作用機(jī)制和效果與呋塞米類似。一般狀況下，腹水的治療多承受階梯策略，開頭為中等度的限鈉飲食，同時賜予劑量漸漸增加的螺內(nèi)酯；在400mg解而腹水持續(xù)存在，體重下降的速率應(yīng)當(dāng)不超過0.5kg/d。過度利尿會導(dǎo)致血管內(nèi)容量缺失(25％)，進(jìn)一步引起腎功能損害、肝性腦病(26％)和低鈉血癥(28%)。平均10認(rèn)患者沒有使用富含鈉鹽的藥物，或者抑制鈉水排泄的藥物如NASIDs。通過檢測尿鈉排泄監(jiān)測患者對食鈉限制的依從性，假設(shè)尿鈉超過推舉的食鈉攝入量，患者且對治療無效，即可認(rèn)定患者治療依從性不佳。推舉：腹水的一線治療由于單用螺內(nèi)酯，劑量從100mg/d逐步上升到400mg/d；160mg/d(證據(jù)級別：1a；推舉：A級)治療性腹腔穿刺：大量或頑固性腹水患者常常需要反復(fù)大量腹腔穿刺放液劑如膠體液是安全、快速和有效的，1985年的首個爭論證明連續(xù)大量腹穿放液(4～6L/d)加補(bǔ)充白蛋白(8g/1L腹水)，較單用利尿劑更有效，并發(fā)癥更少，住院時間縮短。隨后的爭論評價(jià)了腹穿的效果、安全性、穿刺的速度、穿解質(zhì)紊亂。腹穿后，假設(shè)不連續(xù)利尿治療，大局部(93％)會腹水復(fù)發(fā)，而予螺內(nèi)酯治療者復(fù)發(fā)率為18％。尚無證據(jù)說明腹穿1～2天后賜予利尿治療會增加腹穿后循環(huán)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。腹穿后血流淌力學(xué)轉(zhuǎn)變：完全腹腔穿刺放液會導(dǎo)致顯著的血液動力學(xué)效應(yīng)，曾經(jīng)錯誤的推想完全腹腔穿刺放液，(大量的，10L以上)會導(dǎo)致循環(huán)衰竭。大量的腹穿放液(2～4小時內(nèi)平均10L以上)引起顯著的腹腔內(nèi)壓和下腔靜脈壓力降低，導(dǎo)致右心房壓下降，心排出量上升。在三小時內(nèi)變化是最大的。肺毛細(xì)血管楔壓在六小時時下降，在沒有膠體液補(bǔ)充時會持續(xù)降低，血壓平均下降8mmHg左右。腹穿術(shù)后循環(huán)功能障礙的嚴(yán)峻程度與患者的生存率層負(fù)相關(guān)。一些無比照組的爭論報(bào)道指出進(jìn)展期肝病患者會發(fā)生格外嚴(yán)峻的腹穿后低血壓，不過發(fā)生及其罕見。腹穿后血漿擴(kuò)大劑：一項(xiàng)爭論評價(jià)了12例患者在單次完全腹穿放液5L以內(nèi)的血流淌力學(xué)和神經(jīng)體液反響，認(rèn)為不用白蛋白仍舊是安全的。不過，很多專家對此單個的小樣本的非隨機(jī)爭論的結(jié)果持保存意見。因此，國際腹水俱樂部推舉在放腹水小于5L時使用合成的血漿擴(kuò)大劑，該推舉意見主要來自共識而不是事實(shí)。無論何時只要排放腹水＞5L，均應(yīng)當(dāng)在明顯更高發(fā)生率的腎功能損害、血鈉降低、腎素－血管緊急素－醛固酮系統(tǒng)激活。對于使用白蛋白還是人工合成的血漿擴(kuò)大劑仍有爭論，在一些個體的相對小樣本的無加權(quán)的隨機(jī)比照爭論中，比較了右旋糖苷70或尿素交聯(lián)明膠/佳樂施與白蛋白的效果，覺察這些血漿容量擴(kuò)大劑對防止低鈉血癥和腎功能損害均有肯定的臨床療效。不過，人工合成的血漿擴(kuò)大劑伴有明顯增高的RAA系統(tǒng)的活化。這些數(shù)據(jù)說明假設(shè)Moreau30天的平均主要費(fèi)用明顯低于使用人工合成血漿擴(kuò)充劑者。在沒有更進(jìn)一步的爭論比較白蛋白和人工合成血漿擴(kuò)大劑的效用之前，本指南推舉在大量腹穿放液(＞5L)時，白蛋白是最正確選擇。在＞5L的腹水排出后，補(bǔ)充20％或25％的白蛋白，每1L腹水補(bǔ)充8g。4操作步驟：腹穿應(yīng)當(dāng)在嚴(yán)格無菌的條件下進(jìn)展。導(dǎo)管應(yīng)當(dāng)有多個側(cè)孔，否則導(dǎo)管頭端簡潔被腸壁堵塞。針頭以“Z”穿刺入腹部左右下限，垂直進(jìn)入皮膚，斜行穿過皮下組織并進(jìn)入腹腔，而針頭始終保持與皮膚外表垂直。這樣可以1～4腹腔里的方向，必要時讓患者轉(zhuǎn)變體位。穿刺液應(yīng)當(dāng)即刻送檢而不應(yīng)留過夜。穿刺后假設(shè)有腹水滲漏，患者應(yīng)當(dāng)取穿刺點(diǎn)相反的體位至少2小時，或者細(xì)針線縫合穿刺點(diǎn)。推舉：治療性腹穿是大量的和頑固性腹水的一線治療手段(證據(jù)級別：1a；推舉：A級)低于5L(證據(jù)級別：2b；推舉：B)1L腹水8g白蛋白(證據(jù)級別：1b；推舉：A級)。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)：既然上升的門脈壓是腹水形成的主要緣由之一，TIPS無疑是頑固性腹水最有效的治療手段。在局麻和冷靜TIPS對頑固性腹水的療效。操作技術(shù)成功率在93～100％，腹水掌握率為27～92％，75％的病例到達(dá)完全緩解。TIPS導(dǎo)致繼發(fā)性的RAA系統(tǒng)活性下降，鈉排泄增加。前瞻性隨機(jī)爭論顯示TIPSTIPS對未移植患者的生存率影響尚未到達(dá)全都意見。另外，TIPSTIPS后肝性腦病發(fā)生率平均25％，60歲以上者風(fēng)險(xiǎn)更高。Child-PughC級患者TIPS的效果欠佳。TIPS會增加心臟前負(fù)荷，在既往有心臟病的患者簡潔誘發(fā)興衰。TIPS可以作為需要頻繁進(jìn)展腹穿放液(一般一個月3次以上)者的治療手段。TIPS同樣可以緩解60～70％患者的肝性胸水。(MELDTIPS計(jì)算公式為：R=0.9576loge(肌酐mg/dl)+0.3786loge(膽紅素mg/dl)+1.1206loge(INR)+0.6436(肝硬化病因)，肝硬化病因中酒精性和膽汁淤滯性肝病為0，其他緣由為1。留意肌酐和膽紅素均為舊單位?；颊進(jìn)ELD＞1.8，選擇性TIPS術(shù)后中位生存期為3個月左右，不適合行TIPS，除非是作為肝移植前的過渡。R＝1.5，中位生存期6個月左右，R＝1.3，則為12個月。推舉：TIPS適用于需要反復(fù)腹穿放液的頑固性腹水者和肝性胸水(證據(jù)級別：1b；推舉：B級)6.0預(yù)后：565盡管在等待肝移植期間進(jìn)展腹穿放液或者TIPS情恢復(fù)延遲，從而延長ICU內(nèi)滯留時間和住院時間。推舉：在肝硬化腹水患者應(yīng)當(dāng)考慮肝移植(證據(jù)級別：1C；推舉：B級)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎：自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)是腹水單個細(xì)菌感染的結(jié)果，多缺乏多個和連續(xù)性感染源。SBP是肝硬化腹水患者的一種常見且嚴(yán)峻的并發(fā)癥1～309病人，由于可以早期診斷和適當(dāng)治療，死亡率減低到20％左右。診斷：SBP患者通常是無病癥的，不過，局部患者具有發(fā)熱、輕度腹痛、嘔吐或意識模糊等病癥。在沒有明顯誘發(fā)斷性腹腔穿刺術(shù)。腹水分析：當(dāng)腹水中性粒細(xì)胞數(shù)＞250/mm3(0.25×109/L)，且沒有腹腔內(nèi)和需要外科治療的膿毒血癥即可診斷SBP。以中性粒細(xì)胞250/mm3500/mm310000/mm3(以為伴發(fā)腫瘤或創(chuàng)傷)250個紅細(xì)胞一個中性粒細(xì)胞校正來避開血性腹水的影響。腹水離心后的5涂片行Gram氏染色幫助不大，不必常規(guī)使用。腹水培育：“培育陰性的中性粒細(xì)胞腹水”患者(PMN＞250/mm3，0.25*109/L)的臨床表現(xiàn)和培育陽性者類似，發(fā)病率和“單微生物的細(xì)菌性腹水”，其培育陽性，但是中性粒細(xì)胞數(shù)正常。這種感染相比照較常見，不過大局部都被機(jī)體自身防范機(jī)制(如調(diào)理素和補(bǔ)體介導(dǎo)的殺菌活力)所去除。對培育陽性者，進(jìn)一步行中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，假設(shè)正常而且患者無病癥，可以臨時不管不過需要重復(fù)培育。假設(shè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞250/mm3，則依據(jù)SBP處理。推舉：全部肝硬化腹水的住院患者均應(yīng)行診斷性腹腔穿刺(證據(jù)級別：1a；推舉：A級)有腹膜感染的病癥和體征的肝硬化腹水患者(包括發(fā)生腦病、腎功能損害或外周血白細(xì)胞削減，而無明顯誘發(fā)因素者)均應(yīng)當(dāng)行診斷性腹腔穿刺(證據(jù)級別：2b；推舉C級)腹水應(yīng)當(dāng)在床邊馬上置入血培育瓶(證據(jù)級別：2a；推舉：B)治療：抗生素：SBP(主要是鏈球菌屬)SBP主要致病原的70955天和10天的療效相當(dāng)，劑量2gbid和2gqid的效果一樣。其他的頭孢菌素(如頭孢三嗪和頭孢他啶)SBP的效SBP750mgbid或阿莫西林克拉維酸1000/200mgtid，是