無菌藥品生產(chǎn)培訓(xùn)材料

無菌藥品生產(chǎn)培訓(xùn)材料第1頁/共63頁GMP基本原則無菌藥品的生產(chǎn)第2頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)目的回顧GMP對無菌藥品生產(chǎn)的基本要求回顧與無菌藥品的生產(chǎn)活動相適應(yīng)的級區(qū)劃分情況回顧不同的滅菌方法回顧無菌產(chǎn)品在生產(chǎn)、控制過程中的質(zhì)量保證探討你們國家當(dāng)前的問題第3頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)GMP對無菌產(chǎn)品的要求是額外增加而不是取代盡可能減少污染風(fēng)險的具體要素微生物空氣懸浮物熱原第4頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)

一般要求在潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)合適的潔凈標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過濾的空氣通過氣鎖進(jìn)入潔區(qū)人流、設(shè)備物流操作隔離區(qū)備料(容器和包裝)產(chǎn)品生產(chǎn)灌裝、滅菌等1.1–1-2第5頁/共63頁9.1–9.6無菌藥品的生產(chǎn)廠房

設(shè)計避免不必要的參觀者，控制人員進(jìn)入從外面觀察操作潔凈區(qū)域所有裸露表面表面光滑、無滲透、無破損盡量減少脫落、顆粒累積和微生物便于清潔和消毒不存在無法清潔的坑凹、邊緣、架子、櫥柜和設(shè)備無移門天花板第6頁/共63頁9.6.無菌藥品的生產(chǎn)廠房（接上頁）潔凈區(qū)域所有裸露表面(2)管道安裝合理，無坑凹及未密封開口減少水池和地漏，A、B級區(qū)不得設(shè)置水池和地漏安裝在哪里,設(shè)計,位置,維護(hù)能夠有效清潔空氣間隙，防止逆流地板明溝敞開且便于清潔第7頁/共63頁9.7–9.9無菌藥品的生產(chǎn)廠房（接上頁）更衣間

設(shè)計同氣鎖送入過濾過的空氣進(jìn)出緩沖間最好分開洗手設(shè)施聯(lián)鎖系統(tǒng)可視或可聽的警報系統(tǒng)使用過濾過的空氣，保持壓差壓差保持在10-15帕風(fēng)險最大區(qū)域?qū)嵭屑磿r環(huán)境檢測第8頁/共63頁9.9–9.12無菌藥品的生產(chǎn)廠房（接上頁）致病、劇毒、放射性物料壓差可能不同凈化措施-空氣、設(shè)備、服裝認(rèn)證（包括氣流方式）不對產(chǎn)品產(chǎn)生風(fēng)險設(shè)置報警系統(tǒng)以指示送風(fēng)失常壓力計（定期記錄結(jié)果）限制性進(jìn)入（如使用門禁）第9頁/共63頁10.1–10.5無菌藥品的生產(chǎn)設(shè)備傳送帶設(shè)備的有效滅菌在級區(qū)外進(jìn)行保養(yǎng)和修理如果設(shè)備離開級區(qū)，使用前要重新消毒使用清潔的儀器和工具有計劃的保養(yǎng)、驗證和監(jiān)測設(shè)備、空氣過濾系統(tǒng)、滅菌器、

水處理系統(tǒng)第10頁/共63頁10.6無菌藥品的生產(chǎn)設(shè)備(continued)水的處理和分配系統(tǒng)設(shè)計、建造、維護(hù)使用和設(shè)計能力檢測項目注射用水(WFI)生產(chǎn)、存儲、使用–防止微生物生長70攝氏度以上或4攝氏度以下定向循環(huán)第11頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測-I微生物方面空氣表面人員第12頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測–II物理要素粒子壓差換氣次數(shù),氣流型式

自凈時間/恢復(fù)過濾器的完整性溫度和相對濕度氣體流速第13頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)衛(wèi)生相關(guān)區(qū)域需要進(jìn)行經(jīng)常的、徹底的清潔書面規(guī)程定期檢測，以發(fā)現(xiàn)微生物的耐消毒菌株化學(xué)試劑消毒消毒劑和洗滌劑管理稀釋使用清潔容器，在規(guī)定期限內(nèi)存放在進(jìn)入A、B級區(qū)使用前滅菌3.1–3.2第14頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)衛(wèi)生

(接上頁)潔凈區(qū)監(jiān)測在關(guān)鍵操作后要進(jìn)行人員和表面檢測無菌操作區(qū)要經(jīng)常進(jìn)行監(jiān)測沉降碟,定量空氣樣品監(jiān)測,表面取樣(擦拭和接觸碟)取樣不得污染環(huán)境批次放行時要參照該結(jié)果3.3第15頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)衛(wèi)生

(接上頁)

制定檢測限度

警戒和糾偏限度，監(jiān)測空氣質(zhì)量趨勢

表1.微生物污染限度(僅供參考)3.4第16頁/共63頁8.1–8.3無菌藥品的生產(chǎn)人員潔區(qū)內(nèi)人員數(shù)應(yīng)盡可能少尤其是無菌生產(chǎn)從外部進(jìn)行監(jiān)測和控制對所有員工進(jìn)行培訓(xùn)，包括清潔工和修理工初級培訓(xùn)和常規(guī)培訓(xùn)生產(chǎn)、衛(wèi)生、微生物特殊情況外部人員的管理消除污染的措施(如處理動物的員工)第17頁/共63頁8.4–8.6無菌藥品的生產(chǎn)人員（接上頁）衛(wèi)生、清潔標(biāo)準(zhǔn)高定期健康檢查無粒子脫落不帶入微生物不穿著便裝更衣和洗衣不戴手表、首飾，不使用化妝品第18頁/共63頁8.7無菌藥品的生產(chǎn)人員（接上頁）著裝要求:D級區(qū)包住頭發(fā)和胡須防護(hù)服和鞋子C級區(qū)包住頭發(fā)和胡須單層或雙層外套(能包住手腕和脖子),鞋子無纖維脫落A級區(qū)、B級區(qū)戴帽子、包住胡須、戴口罩和手套無纖維脫落，防止操作者身上粒子脫落第19頁/共63頁8.8–8.9無菌藥品的生產(chǎn)人員（接上頁）便裝不得進(jìn)入B、C級區(qū)更衣室每班更換服裝，或每天更換一次

(如果有數(shù)據(jù)支持)每班更換手套和口罩操作過程中手套要消毒洗衣–使用單獨的洗衣機無損壞，符合經(jīng)驗證的程序第20頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)分組討論-1

你被邀請去參觀一個生產(chǎn)以下產(chǎn)品的工廠：安瓿或西林瓶裝的注射劑，包括胰島素、疫苗和耐熱藥品。無菌眼用軟膏描述你希望看到的設(shè)施配備情況列出一些代表性房間以及它們的用途和潔凈級別第21頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)可能出現(xiàn)的問題不合理的廠房設(shè)計不合理的介質(zhì)供應(yīng)系統(tǒng)設(shè)計，如：水系統(tǒng)和空調(diào)系統(tǒng)人流物流無驗證或確認(rèn)不能滿足當(dāng)前要求的舊廠房第22頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)可能出現(xiàn)的問題（續(xù)前頁）空氣懸浮粒子/微生物水平壓差換氣次數(shù)溫度/濕度第23頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)兩種生產(chǎn)方式最終滅菌配制，灌裝和滅菌無菌工藝生產(chǎn)的部分階段或全過程

1.3第24頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)無菌制劑的生產(chǎn)潔凈區(qū)域劃分在合適潔凈等級的環(huán)境中生產(chǎn)將風(fēng)險降至最低–粒子和微生物污染–產(chǎn)品和物料符合靜態(tài)潔凈等級(即所有設(shè)備均安裝并運行，但無操作人員在場)4.1第25頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)無菌制劑的生產(chǎn)對于無菌藥品的生產(chǎn):A級區(qū)局部區(qū)域,進(jìn)行高風(fēng)險操作,如灌封、無菌連接常使用UDAF系統(tǒng)B級區(qū)A級區(qū)的背景環(huán)境(在無菌配料和灌封時)C、D級區(qū)操作要求稍低的潔凈區(qū)域4.1第26頁/共63頁空氣分級系統(tǒng)無菌藥品的生產(chǎn)3.1第27頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)無菌制劑的生產(chǎn)要達(dá)到B、C、D級區(qū)的要求，換氣次數(shù)要須根據(jù)空間大小、人員數(shù)量和設(shè)備情況來確定每小時最低換氣20次自凈時間15-20分鐘級區(qū)內(nèi)氣流型式適當(dāng)使用高效微?？諝膺^濾器過濾空氣采用適當(dāng)?shù)姆椒y定顆粒物質(zhì)和微生物如

歐盟藥典、ISO標(biāo)準(zhǔn)、日本藥典、美國藥典4.1–4.2.第28頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)無菌制劑的生產(chǎn)生產(chǎn)過程要控制粒子對生產(chǎn)過程進(jìn)行監(jiān)控粒子和微生物警戒限度、糾偏限度超標(biāo)時的措施級區(qū)需經(jīng)過驗證(如驗證運行、培養(yǎng)基灌封、環(huán)境、時間限制

–

以微生物污染、含菌量為基礎(chǔ))4.3–4.5第29頁/共63頁懸浮粒子劃分系統(tǒng)無菌藥品的生產(chǎn)4.1第30頁/共63頁4.15–4.16,4.20–4.21無菌藥品的生產(chǎn)生產(chǎn)加工將污染風(fēng)險降至最低-包括滅菌前和生產(chǎn)過程的所有階段無不當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)存在，如活的微生物盡量減少活動操作人員限制性、有秩序的活動避免顆粒脫落溫度和濕度適宜級區(qū)中的容器和物料第31頁/共63頁4.17,4.18,4.28無菌藥品的生產(chǎn)生產(chǎn)加工驗證不能影響生產(chǎn)無菌工藝的驗證:無菌培養(yǎng)基灌封(“肉湯灌裝”)盡量模擬實際操作過程模擬可能達(dá)到的最差狀態(tài)使用

適宜的培養(yǎng)基足夠數(shù)量的灌裝單位,如等于批量（小批次）合格標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查再驗證：定期和變更之后新工藝驗證重大變更后再驗證定期第32頁/共63頁4.19無菌藥品的生產(chǎn)生產(chǎn)加工水源和水處理系統(tǒng)及處理過的水定期監(jiān)測化學(xué)物質(zhì)微生物污染內(nèi)毒素水的標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果記錄及采取的措施第33頁/共63頁4.22–4.23無菌藥品的生產(chǎn)生產(chǎn)加工組分、內(nèi)包裝材料和設(shè)備產(chǎn)生纖維清潔后不產(chǎn)生再次污染標(biāo)明狀態(tài)在無菌區(qū)域內(nèi)使用的一切物料都經(jīng)過滅菌在潔凈區(qū)使用的物料，要經(jīng)過雙扉滅菌設(shè)備或三層包裝用于排空溶液或覆蓋產(chǎn)品的氣體，須經(jīng)過無菌過濾第34頁/共63頁4.26,5.3無菌藥品的生產(chǎn)生產(chǎn)加工含菌量測定產(chǎn)品:滅菌前確定內(nèi)控限度溶液灌封前經(jīng)過濾(特別是LVP)壓力解除出口–氣體經(jīng)除菌過濾器過濾原料的微生物污染降至最低根據(jù)各自標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行監(jiān)測第35頁/共63頁4.23-4.24無菌藥品的生產(chǎn)生產(chǎn)加工時間限制：內(nèi)包裝材料、容器、設(shè)備清洗、干燥和滅菌;滅菌和使用時間應(yīng)盡可能短時間限度經(jīng)驗證時間限制:產(chǎn)品制備開始配制溶液和滅菌(過濾）時間盡可能短每種產(chǎn)品的最長制備時間第36頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)分組討論2就前一組參觀的同一工廠，討論滅菌工藝列出所有需要滅菌的物品名稱(說明滅菌工藝的選擇)在每次滅菌中，什么是關(guān)鍵因素？哪些方面應(yīng)經(jīng)過驗證？第37頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)可能出現(xiàn)的問題滅菌釜-無壓力表滅菌釜–無溫度記錄儀滅菌釜–蒸汽過熱潔凈室-壓差沉降碟的暴露時間聯(lián)鎖系統(tǒng)關(guān)閉層流臺生銹沒有定期檢查高效過濾器第38頁/共63頁5.1–5.2無菌藥品的生產(chǎn)滅菌滅菌方法濕熱滅菌、干熱滅菌輻射滅菌殺菌氣體滅菌(如環(huán)氧乙烷氣體)過濾滅菌最終滅菌盡可能使用熱力滅菌-方法選擇第39頁/共63頁5.4–5.5無菌藥品的生產(chǎn)滅菌驗證

所有滅菌程序使用非藥典方法時要特別注意非水性或油性溶液方法使用前，應(yīng)在目的狀態(tài)下驗證適宜性和有效性

所有裝載部位每種裝載方式物理測定

和生物指示劑(適當(dāng)選用)至少每年或變更之后進(jìn)行再驗證記錄第40頁/共63頁5.6-5.7無菌藥品的生產(chǎn)滅菌有效滅菌所有物料都需經(jīng)過滅菌生物指示劑其他監(jiān)測方法貯存和使用，通過陽性對照檢查質(zhì)量污染風(fēng)險第41頁/共63頁5.8-5.9無菌藥品的生產(chǎn)滅菌已滅菌和沒有滅菌產(chǎn)品之間的區(qū)分每個容器（框、盤或其他容器）都應(yīng)貼上適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽物料名稱批號滅菌情況高壓蒸汽滅菌釜的使用每次的滅菌記錄–批次放行第42頁/共63頁6無菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌熱力滅菌濕熱滅菌干熱滅菌輻射滅菌氣體或熏劑滅菌第43頁/共63頁6.2–6.3無菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌熱力滅菌記錄每一滅菌過程，如，時間和溫度T溫度:最冷點經(jīng)過驗證另一支獨立探頭化學(xué)或生物指示劑加熱階段:充足的時間使整個裝載受熱測定每個裝載過程冷卻階段:滅菌環(huán)節(jié)后防止污染的措施滅菌冷卻用水/氣

第44頁/共63頁6.4–6.6無菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌濕熱滅菌（滅菌釜）僅用于可被水潤濕的材料及水溶性配方監(jiān)測溫度、時間和壓力記錄儀表和控制裝置彼此獨立獨立的溫度指示劑排水–從這個位置開始記錄溫度如果真空是整個環(huán)節(jié)的一部分，則要定期進(jìn)行泄露試驗物料允許空氣排除和蒸汽穿透所有裝載部位接觸蒸汽蒸汽質(zhì)量-無污染第45頁/共63頁6.7無菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌干熱滅菌僅適用于非水溶液、干粉腔室內(nèi)保持空氣循環(huán)腔室內(nèi)保持正壓以防止含菌空氣進(jìn)入過濾過的潔凈空氣去熱原，挑戰(zhàn)試驗驗證（使用內(nèi)毒素）第46頁/共63頁6.8–6.10無菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌輻射滅菌適用于對熱敏感的原料和產(chǎn)品的滅菌不得采用紫外滅菌確認(rèn)方法對物料的適合性委托服務(wù)–確保驗證狀態(tài)、責(zé)任劑量測定放射劑量測定儀定量測定數(shù)量、位置和校驗時間限度生物指示劑僅作為附加手段輻射敏感性變色指示片第47頁/共63頁6.10–6.13無菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌輻射滅菌(2)滅菌情況記入批記錄進(jìn)行驗證，以掌握包裝材料密度變化的作用采取措施防止已滅菌和未滅菌物料混料每份滅菌物品上都應(yīng)貼有輻射敏感性指示片預(yù)定時間段內(nèi)的總放射劑量第48頁/共63頁6.14–6.20無菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌氣體滅菌、熏蒸滅菌僅適用于無其它可行的滅菌方法時如環(huán)氧乙烷,過氧化氫蒸汽驗證：證明氣體對產(chǎn)品無危害排氣時間和條件(規(guī)定限度)-殘留直接作用于微生物細(xì)胞包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量濕度和溫度的平衡第49頁/共63頁6.21無菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌對每一滅菌過程都應(yīng)監(jiān)控時間、壓力溫度、濕度氣體濃度氣體滅菌、熏劑滅菌(2)滅菌后的貯存–規(guī)定方式通風(fēng)殘留氣體的規(guī)定限度驗證過的工藝安全和毒性事宜第50頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品4.6–4.7第51頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品4.8–4.9第52頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)無菌生產(chǎn)工藝和過濾滅菌無菌生產(chǎn)工藝由無菌原料制備無菌產(chǎn)品防止微生物污染的操作條件你認(rèn)為哪些方面需要特別注意？7.1–7.2第53頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)無菌生產(chǎn)工藝和過濾滅菌無菌生產(chǎn)工藝(2)特別注意:環(huán)境人員關(guān)鍵表面容器、包裝滅菌轉(zhuǎn)移操作灌裝前最長保持時間7.3第54頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)無菌生產(chǎn)4.10,4.11,4.14第55頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)無菌生產(chǎn)4.10–4.13第56頁/共63頁無菌藥品的生產(chǎn)過濾滅菌通過孔徑≤0.22μm的無菌過濾器，過濾進(jìn)已滅過菌的容器去除細(xì)菌和霉菌不能濾除病毒和支原體以一些熱處理為輔助灌裝前雙層膜過濾