替格瑞洛新型的抗血小板藥物

替格瑞洛新型的抗血小板藥物第1頁/共47頁阿司匹林的應(yīng)用降低了心血管疾病的病死率和發(fā)病率。但其有限的抗血小板效果及阿司匹林抵抗現(xiàn)象驅(qū)使人們尋找更有效的抗血小板藥物。第2頁/共47頁氯吡格雷的活化活性代謝物SR26334非活性代謝物CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶

牛牛文庫文檔分享第3頁/共47頁氯吡格雷：藥效動力學(xué)特性活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活口服后2小時起效，連續(xù)用藥3-7天達(dá)穩(wěn)態(tài)(聚集率抑制40-60%),停藥5天恢復(fù)女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱第4頁/共47頁背景

冠心病合并慢性腎病的患病率為24.8%，氯吡格雷治療這類患者能否獲得理想療效出血風(fēng)險是否增加?氯吡格雷治療冠心病

合并慢性腎病的系統(tǒng)評價

張麗，翟所迪中國藥學(xué)雜志2010

45卷

24期1933第5頁/共47頁

合并CKD3期主要終點事件發(fā)生情況

張麗，翟所迪中國藥學(xué)雜志2010

45卷

24期1933第6頁/共47頁

合并CKD3期出血的發(fā)生情況

張麗，翟所迪中國藥學(xué)雜志2010

45卷

24期1933第7頁/共47頁結(jié)論氯吡格雷治療冠心病合并CKD患者，對于CKD及亞組CKD1、2期的Meta分析結(jié)果表明，盡管治療組增加了出血的發(fā)生率，但是治療組的心血管死亡、心肌梗死、腦卒中的終點事件發(fā)生率的降低，對臨床治療方案有參考價值，臨床醫(yī)生可在密切監(jiān)控出血風(fēng)險情況下，采用氯吡格雷治療的方案，以達(dá)到患者獲益的目的氯吡格雷治療合并CKD3期患者終點事件的發(fā)生率增高，且出血風(fēng)險也大大提高，治療上弊大與利，臨床上沒有使用的意義，不建議對這類患者選用此藥藥師應(yīng)提醒醫(yī)生，氯吡格雷治療冠心病合并CKD患者有必要進(jìn)行亞組分期，以避免CKD3期患者誤用張麗，翟所迪中國藥學(xué)雜志2010

45卷

24期1933第8頁/共47頁氯吡格雷：藥物基因組學(xué)CYP2C19慢代謝者氯吡格雷的活化降低，活性代謝物減少，抗血小板活性降低慢代謝者<<中間代謝者<快代謝者、超快代謝者第9頁/共47頁我國漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比CYP2C19多態(tài)性是氯吡格雷反應(yīng)多樣性的原因之一我國漢族人中約14％的人群屬CYP2C19慢代謝者，這部分人體內(nèi)的活性氯吡格雷生成速率緩慢。第10頁/共47頁CYP2C1911第11頁/共47頁CYP2C19慢代謝型患者服用氯吡格雷療效不充分MegaJLetal.NEngJMed2009;360onlinejournal2009年初法國Mega率領(lǐng)的研究小組，在不同CYP2C19基因型ACS患者中，觀察到慢代謝型患者隨訪一年的心血管事件率明顯上升。心梗/卒中/心血管死亡支架血栓形成第12頁/共47頁2010年3月12日美國FDA關(guān)于氯吡格雷安全性

重要警示

波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19慢代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降慢代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型在是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標(biāo)準(zhǔn)對于CYP2C19慢代謝型患者，可考慮調(diào)整治療策略第13頁/共47頁第14頁/共47頁第15頁/共47頁2010年3月美國FDA最新波立維安全性警示通告：

對波立維與PPI聯(lián)合用藥的警示維持09年11月

推薦意見第16頁/共47頁替格瑞洛新的口服抗血小板藥物環(huán)戊基三唑嘧啶類（CPTPs）歐盟于2010年12月批準(zhǔn)了替格瑞洛片劑的上市申請美國于2011年7月CFDA于2012年11月22日第17頁/共47頁歐洲替格瑞洛-多項國內(nèi)外指南Ⅰ類推薦2010ESC/EACTS心肌血運重建指南12011ESC非ST段抬高ACS指南22012ESC心血管疾病預(yù)防指南32012ESCSTEMI指南4美國2011AHA/ACCF二級預(yù)防指南72011ACCF/AHASCAIPCI指南82012ACCP抗栓指南92012ACCF/AHA非ST段抬高ACS指南102013ACCF/AHASTEMI指南11中國2012中國PCI指南52012中國非ST段抬高ACS指南6加拿大2011CCS門診患者抗血小板治療應(yīng)用指南121.WijnsW,etal.EuropeanHeartJournal(2010)31,2501–2555;2.HammCW,etal.EurHeartJ.2011Dec;32(23):2999-3054；3.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs092[Epubaheadofprint];4.StegPG,etal.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215;5.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組.中華心血管病雜志.2012;40(4):271-2776.中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會中華心血管病雜志May2012.40(5):353-3677.SmithSCJr,etal.Circulation.2011Nov29;124(22):2458-2473；8.LevineGL,etal.JAmCollCardiol.2011;58:2550-2583；9.GuyattGH,etal.CHEST.2012;141:7S-47S；10.JneidH,etal.Circulation.2012;126:00-00.DOI:10.1161/CIR.0b013e318256f1e0;11.OGara

PT,etal.Circulation.publishedonlineDecember17,2012；12.BellAD,etal.CanJCardiol.2011May-Jun;27SupplA:S1-S59；

牛牛文庫文檔分享第18頁/共47頁回顧P2Y12

受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性發(fā)現(xiàn)

–原理和結(jié)構(gòu)受體結(jié)合和相互作用代謝和PK/PD替格瑞洛：新型抗血小板藥物第19頁/共47頁激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板經(jīng)過3個步驟，促使血栓形成粘附激活聚集斑塊破裂導(dǎo)致血小板粘附在暴露的血管內(nèi)皮下組織粘附的血小板被激活激活的血小板不斷聚集，在受損部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜構(gòu)成的塊狀物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.

第20頁/共47頁在激活及血凝塊形成過程中，

血小板形態(tài)的改變KuwaharaM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:329-334.流動的圓盤狀血小板滾動的球形血小板半球狀血小板血凝塊形成攤開的血小板血小板激活，釋放ADP

牛牛文庫文檔分享第21頁/共47頁AngiolilloDJ&UenoM.JAmCollCardiolInterv2011;4:411–414直接作用前體藥物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷腸道吸收腸道吸收血小板激活啟動血小板聚集穩(wěn)定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代謝產(chǎn)物血小板激活經(jīng)肝臟CYP代謝經(jīng)肝臟CYP代謝經(jīng)肝臟CYP代謝無活性代謝產(chǎn)物酯酶顆粒分泌Ca2+活化Ca2+流出形狀改變CV-1207-Br-0223

有效期至2013年7月第22頁/共47頁StoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1259血小板抑制劑的靶點血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小體血栓形成形狀改變aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集放大Alpha小體凝血因子炎癥介質(zhì)TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定

氯吡格雷

普拉格雷活性代謝產(chǎn)物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa拮抗劑xVORAPAXARE5555xx肝素磺達(dá)肝癸鈉比伐盧定利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群凝血酶xGP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受體;TP,血栓素A2/前列腺素H2第23頁/共47頁P2Y12

受體的抑制:氯吡格雷氯吡格雷a2小時血小板聚集抑制(IPA)38%[Gurbel2009:D]2小時的IPA程度16%的患者達(dá)到2小時IPA>70%

[Gurbel2009:E]最大IPA58%[Gurbel2009:F]血小板功能恢復(fù)7~10天[Plavix

PI2010:A;PlavixSmpc2010:A]GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585;Plavix?[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010;Plavix[Summaryofproductcharacteristics]Paris,France:SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC;2010.aIPA數(shù)據(jù)來自O(shè)NSET/OFFSET研究SNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3CV-1207-Br-0223

有效期至2013年7月第24頁/共47頁氯吡格雷的潛在局限性中度的總體PD血小板抑制水平平均

IPA~55%人群中的高度變異性反應(yīng)14%的患者血小板抑制水平極低

抗血小板作用起效緩慢急性期需要300-600mg的負(fù)荷劑量第25頁/共47頁AdaptedfromKauziM,etal.DrugMetabDispos.2010;38:92–99.GurbelPA,etal.JInvCardiol;2009:172–175.P-糖蛋白(ABCB1基因多態(tài)性)?有限的吸收腸道吸收酯酶85%兩步轉(zhuǎn)換肝臟

細(xì)胞色素P45015%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4,2B6活性代謝產(chǎn)物生成的變異性遺傳多態(tài)性，以及藥物相互作用廣泛的藥效反應(yīng)，無反應(yīng)臨床結(jié)果?吸煙他汀,CCBPPIR-華法林*2,*17*2,*17PPIS-華法林遺傳多態(tài)性可能會導(dǎo)致氯吡格雷反應(yīng)的變異性

牛牛文庫文檔分享第26頁/共47頁對于P2Y12

拮抗劑，我們還可以做什么?增加IPA水平?減少變異性?加速起效時間?圖例說明，無真實數(shù)據(jù)氯吡格雷-tmax=4-6小時第27頁/共47頁替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF替格瑞洛直接起效的P2Y12

受體拮抗劑直接起效;無需代謝激活較氯吡格雷更快速抑制P2Y12受體的效應(yīng)第一個可逆性結(jié)合的口服ADP受體拮抗劑給藥間期體循環(huán)中活性成分持續(xù)存在與氯吡格雷相比，血小板抑制作用更為強效、一致第28頁/共47頁ADP,二磷酸腺苷vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADPP2Y12受體ADP與受體結(jié)合并激活受體構(gòu)象變化，信號傳導(dǎo)替格瑞洛結(jié)合在ADP囊袋旁ADP可逆性的與受體結(jié)合，但沒有構(gòu)象改變或信號傳導(dǎo)分離后受體完好無損替格瑞洛與P2Y12

受體結(jié)合

牛牛文庫文檔分享第29頁/共47頁AdaptedfromSchomigA.NEnglJMed.2009;361:1108–1111.替格瑞洛:

無需代謝激活以形成活性藥物氯吡格雷:前藥;需要代謝以形成活性藥物CYP-依賴氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依賴氧化CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6活性復(fù)合物中間代謝產(chǎn)物前藥替格瑞洛氯吡格雷結(jié)合P2Y12替格瑞洛:無需肝臟代謝激活血小板

牛牛文庫文檔分享第30頁/共47頁臨床藥理學(xué):替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIX?[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.替格瑞洛氯吡格雷化學(xué)成分CPTP噻吩并吡啶

可逆地抑制P2Y12受體是否PD的變異性與CYP2C19基因型相關(guān)否是給藥方法每日兩次(bid)每日一次(qd)30分鐘時平均的血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小時的平均IPA89%38%

牛牛文庫文檔分享第31頁/共47頁血小板聚集抑制:起效替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=50)安慰劑(n=12)時間(小時)血小板聚集抑制（%）*P<0.0001替格瑞洛vs氯吡格雷負(fù)荷劑量替格瑞洛在穩(wěn)定性CAD患者180mg的負(fù)荷劑量氯吡格雷在穩(wěn)定性CAD患者中600mg的負(fù)荷劑量****AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.**維持劑量(T)第32頁/共47頁血小板聚集抑制:失效AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.*P<0.0001,?P<0.005,?P<0.05,替格瑞洛vs氯吡格雷08244872120168240***???替格瑞洛氯吡格雷安慰劑血小板聚集抑制率末次維持劑量時間（小時）安慰劑（n=12）替格瑞洛（n=54）氯吡格雷（n=50）第33頁/共47頁替格瑞洛給藥方案1,21.BRILINTACoreDataSheet,2010

2.替格瑞洛片中文說明書.2012替格瑞洛替格瑞洛

牛牛文庫文檔分享第34頁/共47頁35Clopidogrel[8]Ticagrelor[9]Prasugrel[10]ClassThienopyridineNucleosideanalogueThienopyridineProdrugYesNoYesRouteOralOralOralMetabolismHepaticHepatic(CYP34A)Intestinal,serum,hepaticMechanismofactionActivemetaboliteIRREVERSIBLYinhibitsP2Y12subtypeofADPreceptorsontheplateletsurface,whichpreventsactivationofGIIb/IIIareceptorcomplex,therebyreducingplateletactivationandaggregation;plateletsblockedbyclopidogrelareaffectedfortheremainderoftheirlifespan(~7–10days);notethatgeneticvariabilityofCYP2C19mayprecludepatientsfromthefulleffectofdrugREVERSIBLYandnoncompetitivelybindstheP2Y12subtypeofADPreceptorsontheplateletsurface,whichpreventsADP-mediatedactivationoftheGIIb/IIIareceptorcomplex,therebyreducingplateletaggregation;duetoreversibleantagonismoftheP2Y12receptor,recoveryofplateletfunctionislikelytodependonserumconcentrationsofdruganditsactivemetaboliteActivemetaboliteIRREVERSIBLYblockstheP2Y12subtypeofADPreceptorsontheplatelet,whichpreventsactivationoftheGIIb/IIIareceptorcomplex,therebyreducingplateletactivationandaggregation;plateletaggregationreturnstobaselinewithin5–9daysofdiscontinuationOnsetofaction(IPA)300–600mgloadingdosedetectedwithin2hours180mgloadingdose~41%within30minutes60mgloadingdosewithin30minutesTimetomaximalIPA6hoursafterloadingdose4–8hoursafterloadingdose4–8hoursafterloadingdoseHalf-lifeeliminationofactivemetabolite~30minutes~9hours~7hours(range2–15hours)ExcretionRenal(50%),biliary(46%)BiliaryRenal(~68%),biliary(~27%)SignificantadverseeffectsNoneIncreasedminor/majorbleedingIncreasedminor/majorbleedingContraindicationsHypersensitivity,activebleeding,significantliverimpairment,andcholestaticjaundiceHypersensitivity,activebleeding,historyofintracranialhemorrhage,hepaticimpairment,concomitantuseofstrongCYP3A4inhibitors(e.g.,ketoconazole,clarithromycin,ritonavir,atazanavir,nefazodone)Hypersensitivity,activebleeding,historyofTIA,orstrokeTable1PharmacologicpropertiesofP2Y12receptorinhibitorsusedinACS.

IPA:inhibitionofplateletaggregation.

牛牛文庫文檔分享第35頁/共47頁倍林達(dá)?藥品信息綜述通用名:替格瑞洛片(TicagrelorTablets)商品名:倍林達(dá)(BRILINTA)規(guī)格及劑型：90毫克/片,14片/盒,口服。用法與用量:倍林達(dá)起始劑量為單次負(fù)荷量180mg（兩片，每片90mg），然后每天兩次，每次1片（90mg）。零售價格:￥183/盒日治療費用：￥26元/日適應(yīng)證：本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。專利情況：中國化合物專利專利號ZL99815926.3專利期：至2019年2月12日

國際專利主分類號：C07D487/04第36頁/共47頁2010年ESC/EACTS心肌血運重建指南對于

行血運重建治療的ACS患者口服抗血小板藥物的推薦EurHeartJ.2010;31:2501–2555.doi:10.1093/eurheartj/ehq277.372010年歐洲心臟病學(xué)會和歐洲心胸外科協(xié)會制定的心肌血運重建指南(ESC/EACTSGuidelinesonmyocardialrevascularization)口服抗血小板藥（OAP）NSTE-ACSSTEMI推薦等級證據(jù)水平推薦等級證據(jù)水平氯吡格雷(盡快給予600mg負(fù)荷劑量)ICIC氯吡格雷(PCI后9~12個月)IB——普拉格雷IIaBIB替格瑞洛IBIB第37頁/共47頁2011年ESCNSTE-ACS指南對于口服抗血小板藥物的推薦2011年歐洲心臟病學(xué)會制定的非持續(xù)ST段抬高的急性冠脈綜合征治療指南(ESCGuidelinesforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation)口服抗血小板藥（OAP）建議推薦等級證據(jù)水平替格瑞洛推薦所有處于中度至高度缺血事件風(fēng)險的NSTE-ACS患者均使用替格瑞洛，不管其初始治療方案如何，并且包括那些既往接受過氯吡格雷治療的患者在內(nèi)（應(yīng)該在開始提格瑞擴治療時終止氯吡格雷治療）IB氯吡格雷

推薦不能接受替格瑞洛或普拉格雷治療的患者使用氯吡格雷（負(fù)荷劑量300mg，每日75mg）。IA普拉格雷除非存在危及生命的出血或其他禁忌癥，普拉格雷（60mg負(fù)荷劑量，每日10mg維持劑量）推薦用于冠狀動脈解剖情況已明確并準(zhǔn)備進(jìn)行PCI，且之前未接受過P2Y12受體拮抗劑預(yù)治療的患者（尤其是糖尿病患者）。IBHammCW,etal.EurHeartJ.2011Dec;32(23):2999-3054..第38頁/共47頁2011年AHA/ACCF二級預(yù)防指南對于行PCI治療的ACS患者口服抗血小板藥物的推薦2011年美國心臟學(xué)會/美國心臟病學(xué)會基金會制定的冠脈和其他動脈粥樣硬化性血管疾病的二級預(yù)防指南(AHA/ACCFSecondaryPreventionandRiskReductionTherapyforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease)口服抗血小板藥（OAP）置入裸金屬支架置入藥物洗脫支架推薦等級證據(jù)水平推薦等級證據(jù)水平替格瑞洛IAIA氯吡格雷IAIA普拉格雷IAIASmithSCJr,etal.Circulation.2011Nov29;124(22):2458-73.第39頁/共47頁2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南對行PCI治療的ACS患者口服抗血小板藥物的推薦LevineGL,etal.JAmCollCardiol.2011;58:2550-2583.40NEW2011年美國心臟學(xué)院基金會、美國心臟協(xié)會、美國心血管造影和介入學(xué)會制定的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(ACCF/AHA/SCAIGuidelineforPercutaneousCoronaryIntervention)口服抗血小板藥（OAP）PCI治療時置入支架后使用12個月推薦等級證據(jù)水平推薦等級證據(jù)水平替格瑞洛IBIB氯吡格雷IBIB普拉格雷IBIB第40頁/共47頁2011年CCS門診患者的抗血小板治療指南對于ACS后患者口服抗血小板藥物的推薦BellAD,etal.CanJCardiol.2011May-Jun;27SupplA:S1-S59.412011年加拿大心血管學(xué)會制定的門診患者的抗血小板治療指南(TheUseofAntiplateletTherapyintheOutpatientSetting:CanadianCardiovascularSocietyGuidelines)口服抗血小板藥（OAP）NSTE-ACSSTEMI藥物治療PCI藥物治療PCI用藥≥14天用藥12個月氯吡格雷IAIAIBIIbCIB替格瑞洛IBIBIBIIbCIB普拉格雷考慮用于支架血栓風(fēng)險增高的患者(IIaB)NEW第41頁/共47頁2012年ACCP指南推薦替格瑞洛用于ACS患者口服抗血小板藥物的推薦對于未行PCI治療的ACS患者，指南建議替格瑞洛90mgbid加低劑量阿司匹林優(yōu)于氯吡格雷75mg/d加低劑量阿司匹林（等級2B）對于行PCI且置入支架的ACS患者，指南建議替格瑞洛90mgbid加低劑量阿司匹林優(yōu)于氯吡格雷75mg/