核苷酸類似物在慢乙肝長(zhǎng)期治療中的療效及安全性

核苷酸類似物在慢乙肝長(zhǎng)期治療中的療效及安全性第1頁(yè)/共40頁(yè)目前NAs只抑制病毒復(fù)制，不能完全清除病毒NAs有限療程難以達(dá)到停藥后持久的免疫應(yīng)答NAs無(wú)直接免疫調(diào)節(jié)作用NAs對(duì)血清中HBeAg和HBsAg無(wú)明顯降低作用1.參加慢性乙型肝炎長(zhǎng)期治療討論會(huì)專家.肝臟,2014,11(9):811-818.2.BertolettiA,FerrariC.Gut,2012,61:1754-1764.3.ZoulimF.AntiviralRes,2004,64:1-15.4.FungJ,LaiCI,SetoWK,etal.JAntimicrobChemother,2011,66:2715-2725.第2頁(yè)/共40頁(yè)清除HBsAg中位時(shí)間為52.2年2完全清除肝內(nèi)cccDNA需要14.5年抗病毒治療1采用NAs治療的CHB患者，進(jìn)行中位時(shí)間為102個(gè)月的長(zhǎng)期隨訪，并根據(jù)HBVDNA和HBsAg水平的產(chǎn)期動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)建立數(shù)學(xué)模型NAs對(duì)HBsAg和cccDNA的完全清除非常困難5.ChevaliezS,etal.Journalofhepatology,2013,58(4):676-683.6.CliruntuFA,MolagicV.RomJGastroenterology,2005,14(4):373-377.第3頁(yè)/共40頁(yè)NAs治療HBeAg陽(yáng)性CHB按照指南標(biāo)準(zhǔn)停藥復(fù)發(fā)率參考文獻(xiàn)國(guó)家或地區(qū)例數(shù)藥物停藥標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)定義復(fù)發(fā)率Yehetal.2009臺(tái)灣71LAMAPASL2008臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥10000拷貝/mL，ALT≥2倍正常值上限1年27.0%Leeetal.2009韓國(guó)178LAMAASLD2004病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清中又檢測(cè)到HBVDNA60個(gè)月48.5%Liangetal.2011中國(guó)41NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/mL1年42.0%Fungetal.2009香港22LAMAASLD2004病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞60拷貝/mL4年82%Panetal.2013中國(guó)162NAAPASL2005病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/mL48個(gè)月82.5%Sohnetal.2013韓國(guó)41NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞60IU/mL22個(gè)月85.4%Jiangetal.2015中國(guó)33NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/mL45個(gè)月66.7%Chenetal.2015臺(tái)灣83ETVAPASL2013病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血清HBVDNA＞2000IU/mL36個(gè)月48.5%7.參加慢性乙型肝炎長(zhǎng)期治療討論會(huì)專家.肝臟,2014,11(9):811-818.8.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol,2015,28(2):173-181.9.CHENCH,etal.APASL2015PP.1959.第4頁(yè)/共40頁(yè)NAs治療HBeAg陰性CHB按照指南標(biāo)準(zhǔn)停藥復(fù)發(fā)率參考文獻(xiàn)國(guó)家或地區(qū)例數(shù)藥物停藥標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)定義復(fù)發(fā)率Liuetal.2011中國(guó)61LAM中國(guó)指南2010病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞10000拷貝/mL6個(gè)月56.1%Kimetal.2011韓國(guó)45NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞2000IU/mL12個(gè)月73.3%Haetal.2012中國(guó)145ADVAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥10000拷貝/mL60個(gè)月65.5%Liangetal.2011中國(guó)43NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：HBVDNA＞1000拷貝/Ml，且至少2次間隔4周以上檢查均為相同結(jié)果1年47%Jengetal.2013臺(tái)灣95ETVAPASL2008臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/mL，ALT升高≥2倍正常值上限1年45.3%Setoetal.2014香港184ETVAPASL2012病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/mL1年91.4%Chenetal.2015臺(tái)灣169ETVAPASL2012病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBVDNA≥2000IU/mL36個(gè)月64.3%Sohnetal.2014韓國(guó)54NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后HBVDNA再次出現(xiàn)＞60IU/mL22個(gè)月81.5%7.參加慢性乙型肝炎長(zhǎng)期治療討論會(huì)專家.肝臟,2014,11(9):811-818.8.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol,2015,28(2):173-181.9.CHENCH,etal.APASL2015PP.1959.第5頁(yè)/共40頁(yè)回顧指南對(duì)核苷（酸）類似物的推薦療程指南HBeAg陽(yáng)性患者HBeAg陰性患者EASL2012HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBVDNA不可測(cè)，鞏固治療12個(gè)月（B1）HBsAg血清學(xué)清除（C1）AASLD2015對(duì)所有基線為失代償期肝硬化的患者、大部分在基線有顯著肝纖維化（F3）或代償期肝硬化（F4）的患者接受ＮＡ終生治療?；€為代償期肝病的患者，若治療過(guò)程中出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)持續(xù)6-12個(gè)月以上，或出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，可考慮終止治療。中國(guó)指南2015總療程建議至少4年，在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查一次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)（B1）。達(dá)到HBsAg消失且HBVDNA低于檢測(cè)下限，再鞏固治療1年半（經(jīng)過(guò)至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥(B1)。APASL

2015療程未知，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBVDNA檢測(cè)不到和ALT正常后再治療至少1年可以停藥（A1）,但再治療3年停藥更好療程未知，HBsAg轉(zhuǎn)陰、抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg清除后鞏固治療至少12個(gè)月，可以停藥（B1）14.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol,2012Jul;57(1):167-85.15.2015APASL指南.16.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志,2015;9(5):570-589.17.AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB,hepatology,2015.第6頁(yè)/共40頁(yè)NAs長(zhǎng)期治療的臨床獲益改善肝臟組織壞死炎癥及逆轉(zhuǎn)纖維化和肝硬化1逆轉(zhuǎn)或緩解失代償2

延緩或阻止肝病進(jìn)展3

預(yù)防和減少HCC的發(fā)生410.SchiffER,etal.ClinGastroenterolHepatol2011;9:274-276.11.LiawYF,SheenIS,etal.Hepatology,2011,53:62-72.12MatsumotoA,TanakaE,eta1.HepatolRes,2005,32:173-184．13.WuCY,LinJT,eta1.Gastroenterology,2014,147:143-151.第7頁(yè)/共40頁(yè)主要內(nèi)容123慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長(zhǎng)期性

核苷（酸）類似物長(zhǎng)期治療的療效核苷（酸）類似物長(zhǎng)期治療的安全性第8頁(yè)/共40頁(yè)核苷（酸）藥物發(fā)展史核苷（酸）類似物（NAs）拉米夫定（LAM）阿德福韋酯（ADV）恩替卡韋（ETV）替比夫定（LdT）替諾福韋（TDF）美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市1998年2002年2005年3月2006年2008年中國(guó)1999年2005年2005年11月2007年2014年16.《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）17.AASLDpracticeguidelines.Hepatology.2004,39(3):857-61.14.EASL.JHepatol.

2012,57:167-85.在過(guò)去的十幾年中，慢乙肝抗病毒治療取得了巨大的進(jìn)步第9頁(yè)/共40頁(yè)核苷（酸）藥物長(zhǎng)期治療耐藥情況14EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol,2012Jul;57(1):167-85.第10頁(yè)/共40頁(yè)各國(guó)指南用藥推薦EASL2012ETV/TDF強(qiáng)效并對(duì)耐藥具有高基因屏障，可以有信心地作為一線單藥使用(A1）AASLD2015建議初治患者選擇PEG-IFNα、ETV或TDF作為一線藥物。不建議普通PEG-IFN-2b、LAM、ADV和LdT作為一線治療藥物.中國(guó)指南2015對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PeglFN（A1）。APASL

2015初治首選有限療程的PegIFNα-2aPegIFNα治療無(wú)法達(dá)到停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者、HBeAg陰性患者、肝硬化患者給予NAs治療，強(qiáng)效低耐藥的TDF或ETV作為一線選擇14.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol,2012Jul;57(1):167-85.15.2015APASL指南.16.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志,2015;9(5):570-589.17.AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB,hepatology,2015.第11頁(yè)/共40頁(yè)核苷（酸）類似物治療HBeAg陽(yáng)性患者的療效--1年非頭對(duì)頭研究18EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB,JournalofHepatologyFeb2009.第12頁(yè)/共40頁(yè)核苷（酸）類似物治療HBeAg陰性患者的療效—1年非頭對(duì)頭研究18EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB,JournalofHepatologyFeb2009.第13頁(yè)/共40頁(yè)TDF和ETV單藥治療對(duì)初治CHB患者具有同等療效19SriprayoonT,etal.HepatolRes.2016May13.

ETV組vs.TDF組，治療144周時(shí)病毒學(xué)、生化指標(biāo)和血清學(xué)指標(biāo)結(jié)果顯示：檢測(cè)不到HBVDNA的比例分別為：91%

vs

94%

；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為：27.4%vs

33.7%

；qHBsAg變化率分別為：

0.4

vs

0.5。結(jié)果—第14頁(yè)/共40頁(yè)ETV-901研究：長(zhǎng)期治療使重度纖維化及肝硬化患者100%獲得纖維化改善20Schiff

ER,etal.ClinGastroenterolHepatol2011;9:274-276ETV-901研究的重度纖維化/肝硬化患者亞組（n=10），總治療時(shí)間約6年（267-297周），所有患者的Ishak纖維化評(píng)分≥4所有患者均獲得Knodell炎癥壞死和Ishak纖維化評(píng)分的改善第15頁(yè)/共40頁(yè)21PatrickM,etal.Lancet.2013,381(9885):468-75替諾福韋酯長(zhǎng)期治療改善纖維化第16頁(yè)/共40頁(yè)馬來(lái)酸恩替卡韋臨床研究---5年國(guó)內(nèi)上市ETV中試驗(yàn)設(shè)計(jì)最嚴(yán)格、最全面的臨床研究HBeAg(+)慢性乙型肝炎HBeAg(-)慢性乙型肝炎A組（0.5mg，QD）B組（0.5mg，QD）馬來(lái)酸恩替卡韋組(0.5mg，QD）A組（0.5mg，QD）B組（0.5mg，QD）馬來(lái)酸恩替卡韋組（0.5mg，QD）基線24周48周揭盲馬來(lái)酸恩替卡韋組

(0.5mg，QD）馬來(lái)酸恩替卡韋組（0.5mg，QD）96周

5年實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)48周揭盲：A組為進(jìn)口ETV，B組為天丁48-240周延續(xù)：A、B組全部換成馬來(lái)酸恩替卡韋第17頁(yè)/共40頁(yè)馬來(lái)酸恩替卡韋臨床療效與進(jìn)口恩替卡韋一致對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者的治療效果（p＞0.05）對(duì)HBeAg陰性患者的治療效果（p＞0.05）第18頁(yè)/共40頁(yè)試驗(yàn)結(jié)果被國(guó)內(nèi)外主流會(huì)議及期刊認(rèn)可96周數(shù)據(jù)，AASLD201248周HBeAg(+)數(shù)據(jù)，APASL(2012),中華肝臟病雜志（2013）48周HBeAg(-)數(shù)據(jù)中華肝臟病雜志（2012）第19頁(yè)/共40頁(yè)主要內(nèi)容123慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長(zhǎng)期性核苷（酸）類似物長(zhǎng)期治療的療效核苷（酸）類似物長(zhǎng)期治療的安全性第20頁(yè)/共40頁(yè)慢乙肝長(zhǎng)期治療的安全性需考慮患者因素年齡

50403060慢乙肝患者長(zhǎng)期管理意味著對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期治療年齡、性別、種族、家族史生活方式（飲酒3、吸煙）依從性、聯(lián)合用藥2懷孕等重疊感染4肝硬化、肝癌心血管風(fēng)險(xiǎn)1糖尿病、腎臟損傷及骨疾病等伴發(fā)疾病207022.CooneyD,etal.ClinGeriatricMed2009;25:221–33.23.EigenbrodtML,etal.AmJEpidemiol2001;153:1102–11.24.MohammadiM,etal.VirologyJournal2009;6:202.

第21頁(yè)/共40頁(yè)核苷（酸）類似物目前已知副作用藥物潛在的副作用治療監(jiān)測(cè)*拉米夫定胰腺炎乳酸酸中毒淀粉酶乳酸水平替比夫定肌酸激酶升高和肌病周圍神經(jīng)病變?nèi)樗崴嶂卸炯∷峒っ杆脚R床評(píng)估乳酸水平恩替卡韋乳酸酸中毒乳酸水平阿德福韋酯急性腎功能衰竭Fanconi綜合征腎性尿崩癥乳酸酸中毒基線肌酐清除率有腎功能損害危險(xiǎn)患者每年至少檢測(cè)一次肌酐清除率、血清磷酸鹽、尿中葡萄糖和蛋白質(zhì)有骨折史及骨折風(fēng)險(xiǎn)者檢測(cè)基線骨密度乳酸水平替諾福韋酯腎病、Fanconi綜合征軟骨癥乳酸酸中毒17AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB,hepatology,2015.*詳情請(qǐng)參考藥品包裝說(shuō)名書第22頁(yè)/共40頁(yè)嚴(yán)重肝病患者需警惕乳酸酸中毒嚴(yán)重失代償肝病患者存在乳酸酸中毒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且MELD＞21的患者ETV治療期間可能發(fā)生乳酸酸中毒，因此對(duì)這類患者需密切監(jiān)測(cè)乳酸酸中毒的發(fā)生。APASL指南AsianPacificAssociationforthestudyoftheliver第23頁(yè)/共40頁(yè)GLOBE研究接收LdT治療2年——12.9%患者出現(xiàn)3或4級(jí)CK升高——2例出現(xiàn)有癥狀的肌病，如肌痛、肌無(wú)力等NEnglJMed接收LdT治療52周——CK升高率為7.5%（51/680）——1例于LdT治療11個(gè)月后發(fā)生肌病LdT長(zhǎng)期治療引起CK升高第24頁(yè)/共40頁(yè)

歐洲藥品管理局網(wǎng)站：http://www.ema.europa.eudocsen＿GBdocumentlibraryEPAR＿procedural＿steps＿taken＿and＿scientific＿information＿after＿authorisationhuman0007swc500049343.pdf.替比夫定說(shuō)明書.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn).WS1.-(X-007)-2010ZLdT治療中的橫紋肌溶解來(lái)自歐洲藥品管理局已公布的LdT治療的安全性數(shù)據(jù)顯示，2008年3月1日至2008年8月31日期間，共6例橫紋肌溶解病例發(fā)生，其中3例疑似與LdT治療相關(guān)1有LdT開始治療后數(shù)周到數(shù)月發(fā)生肌病/肌炎的病例報(bào)告。使用這類藥物的其他產(chǎn)品也有肌病的報(bào)告。本品上市后應(yīng)用中有橫紋肌溶解的個(gè)案報(bào)告使用替比夫定治療的患者中有單純性肌痛發(fā)生的報(bào)告2第25頁(yè)/共40頁(yè)LdT治療期間需密切監(jiān)測(cè)肌肉相關(guān)不良反應(yīng)對(duì)治療中出現(xiàn)血清肌酐、CK或乳酸脫氧酶明顯升高，并伴有相應(yīng)臨床表現(xiàn)如全身情況變差、明顯肌痛、肌無(wú)力等癥狀的患者，應(yīng)密切觀察，必要時(shí)停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)LdT治療期間需監(jiān)測(cè)有無(wú)肌肉癥狀和肌力減弱（A1）15.2015APASL指南.16.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志,2015;9(5):570-589.第26頁(yè)/共40頁(yè)36.AmetS,etalLiverInt2014.DOI:10.1111/liv.1248014.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85對(duì)所有患者應(yīng)進(jìn)行基線腎臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估3-4抗乙肝病毒治療前和治療期間定期監(jiān)測(cè)腎功能3HARPE研究結(jié)果顯示：45.5%的患者有腎功能損害

(eGFR<90mL/min)3一項(xiàng)多中心、橫斷面研究，前瞻性評(píng)估在慢性HBV感染人群中，腎功能減退或腎臟異常情況的發(fā)生率，研究人群為260例處于非活動(dòng)期及活動(dòng)期(準(zhǔn)備接受核苷類似物治療)的慢乙肝病毒表面抗原攜帶者[HBsAg(+)]

措施慢乙肝患者腎臟損害現(xiàn)狀第27頁(yè)/共40頁(yè)診斷腎臟功能障礙的臨床相關(guān)檢測(cè)標(biāo)志高磷酸鹽尿葡萄糖尿β2-微球蛋白/氨基酸尿腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）

降低蛋白尿低磷酸血癥骨疾病軟骨化38.DenkerBM,etal.AzotemiaandUrinaryAbnormalities.Brenner&Rector’sTheKidney,7thed,Philadelphia,Saunders,2004.39.LabargaP,etal.AIDS.2009:23:689–96.40.WoodwardCLN,etal.HIVMedicine.2009;10:482–7.

腎近曲小管功能障礙的進(jìn)程

目前臨床上對(duì)腎小管損傷的診斷更需要關(guān)注早期標(biāo)志當(dāng)出現(xiàn)兩個(gè)或以上早期標(biāo)志時(shí)，可診斷為腎小管損傷晚期標(biāo)志早期標(biāo)志第28頁(yè)/共40頁(yè)ADV或TDF長(zhǎng)期治療可引起腎小管功能障礙根據(jù)生存分析Kaplan-Meier法計(jì)算，慢乙肝患者經(jīng)ADV或TDF治療2-9年間腎小管功能障礙（RTD）累積發(fā)生率達(dá)15%其中6例RTD患者換用ETV治療1~6.3年(平均2年)，所有患者腎功能相關(guān)指標(biāo)都顯示了不同程度的改善41.GaraN,etal.Renaltubulardysfunctionduringlong-termadefovirortenofovirtherapyinchronichepatitisB.AlimentPharmacolTher.2012;35(11):1317-25.注：腎小管功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少出現(xiàn)低磷酸鹽血癥，低尿酸血癥、血清肌酐升高，蛋白尿、糖尿這5項(xiàng)指標(biāo)中的3項(xiàng)一項(xiàng)針對(duì)慢乙肝患者經(jīng)ADV或TDF長(zhǎng)期治療對(duì)腎近曲小管功能影響的研究，51例患者治療1~10年，平均7.4年圖中每根垂直線代表一個(gè)經(jīng)ADV或TDF治療發(fā)生的RTD病例腎小管功能障礙的患者比例治療時(shí)間（月）第1例22個(gè)月第7例95個(gè)月第29頁(yè)/共40頁(yè)CHB患者中TDF降低eGFR程度重，ETV為最佳選擇42.TsaiMC,etal.ClinMicrobiolInfect.2015Jun5.研究類型：一項(xiàng)評(píng)價(jià)替諾福韋、恩替卡韋和替比夫定的腎毒性和有效性的N=587例CHB患者研究試驗(yàn)分組：TDF組（N=170）、LdT組（N=184）、ETV組（N=233）

結(jié)論1.TDF在持續(xù)的eGFR檢測(cè)作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可能導(dǎo)致腎功能惡化；2.具有低發(fā)生率病毒學(xué)突破和以及保持腎功能的ETV是上述三種藥品的最佳選擇結(jié)果

——第30頁(yè)/共40頁(yè)腎功能正?；颊叩南嚓P(guān)腎功能監(jiān)測(cè)頻率*003691215182124時(shí)間（月）TDF1ADV2LdT、LAMETV3無(wú)常規(guī)腎功能監(jiān)測(cè)要求用藥后，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次血清肌酐水平用藥第一年，腎功能(肌酐清除率和血磷)每4周監(jiān)測(cè)一次，以后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次乙肝患者抗病毒藥物治療的腎功能監(jiān)測(cè)頻率Viread?EUSmPC,Dec2012.

Hepsera?EUSmPC,Oct2012.Baraclude?EUSmPC,Nov2012.*核苷（酸）類似物經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)患者出現(xiàn)肌酐清除率降低時(shí)應(yīng)調(diào)整給藥劑量。對(duì)于腎損傷、失代償性肝硬化及器官移植的特殊患者，應(yīng)特別監(jiān)測(cè)腎功能并調(diào)整劑量。請(qǐng)參照具體藥物的產(chǎn)品說(shuō)明書第31頁(yè)/共40頁(yè)范可尼綜合征（Fanconi’sSyndrome）范可尼綜合征指多種病因（如藥物、毒素、重金屬等）所致的多發(fā)性近端腎小管再吸收功能障礙的臨床綜合征，因腎近曲小管重吸收缺陷，尿中丟失大量葡萄糖、氨基酸、磷酸鹽、重碳酸鹽等，而導(dǎo)致酸中毒，電解質(zhì)紊亂(低血鉀、低血鈉、低血磷)，佝僂病及生長(zhǎng)發(fā)育落后等其病因?yàn)樵l(fā)性和繼發(fā)性第32頁(yè)/共40頁(yè)核苷酸類藥物所致的范科尼綜合征病例46.WongTetal.HypophosphatemicOsteomalaciaafterLow-DoseAdefovirDipivoxilTherapyforHepatitisB.

JClinEndoMetabol.2010;95:479–80.腎近曲小管功能異常的一組征候群腎近曲小管對(duì)磷酸鹽、鎂、鉀、鈉、葡萄糖、氨基酸、尿酸和碳酸氫鹽的重吸收障礙，導(dǎo)致這些物質(zhì)經(jīng)尿排出臨床表現(xiàn)包括高磷酸鹽尿、骨疾病、蛋