對韋格納肉芽腫的認識

對韋格納肉芽腫的認識

概述1.韋格納肉芽腫病(Wegener’sgranulomatosis，WG)是一種壞死性肉芽腫性血管炎，主要侵犯上、下呼吸道和腎臟，通常從鼻黏膜和肺組織的局灶性肉芽腫性炎癥開始，逐漸進展為血管的彌漫性壞死性肉芽腫性炎癥，可伴隨復雜臨床表現(xiàn)的自身免疫疾病，具體病因目前尚不清楚。2

概述2.1931年由Kinger首次報道1例，Wegner先后1936年、1939年共報告21例，并命名為“韋格納肉芽腫”，2011年,美國風濕病學會、美國腎臟病學會及歐洲風濕病學會聯(lián)合提出將"韋格納肉芽腫"更名為"肉芽腫性多血管炎"。3

概述3.該病男性略多于女性，發(fā)病年齡在5-9l歲，40～50歲是本病的高發(fā)年齡。國外資料該病發(fā)病率3--6／10萬人,我國發(fā)病情況尚無統(tǒng)計資料。

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病理特點1.WG的病理改變特征為顯示3種病變：壞死、肉芽腫和血管炎。2.壞死帶在病變組織中分布不均，光鏡低倍鏡下呈地圖樣，邊緣呈波狀或鋸齒狀。3.肺小血管壁有中性粒細胞及單個核細胞浸潤，可見巨細胞、多形核巨細胞肉芽腫，可破壞肺組織，形成空洞。4.WG血管炎出現(xiàn)血管壁的損傷，典型的是累及中小動、靜脈血管壁可出現(xiàn)的纖維素樣壞死。5.腎病理為局灶性、節(jié)段性、新月體性壞死性腎小球腎炎。5

病理表現(xiàn)6

病理表現(xiàn)7

病理表現(xiàn)8

病理表現(xiàn)9

病理表現(xiàn)10

病理表現(xiàn)←多形核巨細胞←隱球菌11臨床表現(xiàn)

◆臨床上將WG分為只有呼吸道受累局限性和包括腎臟在內(nèi)的多系統(tǒng)受累的系統(tǒng)性。

◆一般癥狀：可以起病緩慢，也可表現(xiàn)為快速進展性發(fā)病。病初癥狀包括發(fā)熱、疲勞、抑郁、納差、體質(zhì)量下降、關(guān)節(jié)痛、盜汗、尿色改變和虛弱，哮鳴、聲嘶、其中發(fā)熱最常見。

◆臨床上將WG最常累及的器官稱為ELK系統(tǒng)。

E耳，鼻，喉，口腔K腎臟L上呼吸道,肺12

臨床表現(xiàn)◆上呼吸道癥狀：大部分患者以上呼吸道病變?yōu)槭装l(fā)癥狀。通常表現(xiàn)是持續(xù)性流涕，而且不斷加重。流涕來源于鼻竇的分泌，并導致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜潰瘍和結(jié)痂，鼻出血，涎液中帶血絲。鼻竇炎可以較輕，嚴重者鼻中隔穿孔，鼻骨破壞，出現(xiàn)鞍鼻。咽鼓管的阻塞能引發(fā)中耳炎，導致聽力喪失，而后者常是患者的第一主訴。部分患者可因聲門下狹窄出現(xiàn)聲音嘶啞及呼吸喘鳴。13圖例14圖例圖1，男，63歲。a)鼻竇橫斷面CT示右側(cè)上頜竇充滿軟組織影，上頜竇內(nèi)壁破壞（箭頭）；b）肺窗CT示右肺上葉結(jié)節(jié)影，內(nèi)見空洞；c）3年后鼻竇橫斷面CT示右側(cè)上頜竇仍充滿軟組織影，上頜竇后外壁骨質(zhì)增厚，出現(xiàn)不規(guī)則“雙線征”（箭頭），上頜竇內(nèi)壁明顯破壞。15

臨床表現(xiàn)◆下呼吸道癥狀：肺部受累是WG基本特征之一，約50%的患者在起病時既有肺部表現(xiàn)，總計80%以上的患者將在整個病程中出現(xiàn)肺部病變。胸悶、氣短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常見的癥狀，及肺內(nèi)陰影。大量肺泡性出血較少見，但一旦出現(xiàn)，則可發(fā)生呼吸困難和呼吸衰竭。

16臨床表現(xiàn)

◆腎臟損害：大部分病例有腎臟病變，出現(xiàn)蛋白尿。紅、白細胞及管型尿，嚴重者伴有高血壓和腎病綜合征，最終可導致腎功能衰竭．是WG的重要死因之一。應警惕部分患者在起病時無腎臟病變，但隨病情進展可逐漸發(fā)展至腎小球腎炎17

臨床表現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)：1.眼受累：眼受累的最高比例可至50％以上，其中約15％的患者為首發(fā)癥狀。WG可累及眼的任何結(jié)構(gòu)。2.皮膚黏膜：多數(shù)患者有皮膚黏膜損傷，其中皮膚紫癜最為常見。3.神經(jīng)系統(tǒng)：以外周神經(jīng)病變最常見，多發(fā)性單神經(jīng)炎是主要的病變類型，臨床表現(xiàn)為對稱性的末梢神經(jīng)病變4.關(guān)節(jié)病變：全部病程中可有約70％的患者關(guān)節(jié)受累。多數(shù)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛以及肌痛。5.其他少見受累部位：WG也可累及心臟而出現(xiàn)心包炎、心肌炎。胃腸道受累時可出現(xiàn)腹痛、腹瀉及出血；尸檢時可發(fā)現(xiàn)脾臟受損(包括壞死、血管炎以及肉芽腫形成)。泌尿生殖系統(tǒng)(不包括腎臟)，如膀胱炎、睪丸炎、附睪炎等受累較少見。18圖例19查體和肺功能

◆查體：可有叩濁、呼吸音減低以及濕啰音等體征。因為支氣管內(nèi)膜受累以及疤痕形成。

◆肺功能：55%以上的患者可出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙，另有30%~40%的患者可出現(xiàn)限制性通氣功能障礙以及彌散功能障礙。20血清學檢查

正常細胞性貧血、可有白細胞升高，血沉增快，類風濕因子+（胞漿型）

cANCA：抗原主要是蛋白酶-3(PR3-proteinase)，又稱PR-3抗體。cANCA主要見于韋格納肉芽腫（陽性率占80%，且與病程、嚴重性和活動性有關(guān)）。系Wegener(WG)肉芽腫病的特異性抗體。C-ANCA對呼吸道有親合性，致上下呼吸道壞死，肉芽腫形成。（核周型）pANCA：抗原主要為髓過氧化物酶（MPO），又稱MPO抗體。pANCA不如cANCA具有診斷特異性。21

影像學表現(xiàn)最佳成像工具：CT更敏感，尤其是評價可能已累及氣道的病變，腎功能不全者慎用增強CT，因為常累及下聲門，檢查應包括聲門，多平面重建對評價氣道病變尤其有用總體特征：1.最佳診斷線索：肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)、空洞2.大氣道狹窄（多在聲門下，通常2-4cm，氣道壁軟組織環(huán)形或不對稱增厚，年齡<30歲），潰瘍性氣管、支氣管炎3.發(fā)病部位：肺結(jié)節(jié)往往發(fā)生在支氣管周圍或胸膜下和外周4.大?。航Y(jié)節(jié)直徑可以大到10cm22

圖例23可同時出現(xiàn)鼻部，副鼻竇的軟組織腫塊和骨質(zhì)破壞肺部結(jié)節(jié)：1.形態(tài)：結(jié)節(jié)最為多見，通常在10個結(jié)節(jié)以內(nèi)，可以融合成較大的團塊。2.大?。和ǔ?-4cm，圓形或橢圓形3.邊緣：邊緣清晰或模糊（周圍出血所致）4.CT暈征：結(jié)節(jié)周圍磨玻璃影，由于出血所致，也可伴肺實變50%的結(jié)節(jié)可有空洞形成空洞特點：1.厚壁多于薄壁（薄壁者多為慢性）2.內(nèi)緣不規(guī)則且毛糙，外緣常有毛刺3.氣液平少見，但是可有壞死碎屑4.迅速增大或出現(xiàn)氣液平面提示出血或合并感染影像學表現(xiàn)24

影像學表現(xiàn)分布特點：1.85%出現(xiàn)肺雙側(cè)病變2.分布及形態(tài)各式各樣：：外周為楔形實變：肺梗死或累及氣道：局灶團塊樣或彌漫磨玻璃密度（蝶翼），不累及胸膜下，或碎石路征：可有反暈輪征25

影像學表現(xiàn)其他表現(xiàn)：1.15%有淋巴結(jié)腫大，有較大淋巴結(jié)者提示合并感染或惡性腫瘤2.20%有胸膜受累，如：胸膜增厚或胸腔積液，氣胸少見。3.活動性病變常伴有結(jié)節(jié)、腫塊、肺實變26

影像學表現(xiàn)治療后變化：1.1周后肺實質(zhì)開始變得清晰2.如果沒有改善提示合并感染或感染未得到控制或合并其他疾病3.2-6周（平均1個月）可完全正常，大的團塊或空洞結(jié)節(jié)更容易消失

復發(fā)：1.常發(fā)生于以前的病灶區(qū)2.更易累及氣道27圖例28圖例厚壁結(jié)節(jié)，大小不一，偏心空洞，邊緣不整，外緣毛刺29多發(fā)薄壁空洞，大小不一，多提示慢性活動30伴有胸腔積液（有腎衰？），碎石路征象，肺動脈增寬31散在結(jié)節(jié)，GGO（出血？）胸膜下累及甚少32GGO，散在結(jié)節(jié)與碎石路征混合33胸膜下未累及，左肺上葉大陰影（內(nèi)有透亮區(qū)，為空洞形成早起征象），蝶翼狀實變影（需與肺水腫鑒別）34內(nèi)含有碎屑35診斷標準◆WG早期診斷至關(guān)重要。無癥狀患者可通過血清學檢查ANCA以及鼻竇和肺臟的CT掃描有助于診斷。

2011年中國GOLD：1．鼻或口腔炎癥痛性或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物

2．胸片異常胸片示結(jié)節(jié)、固定浸潤病灶或空洞

3．尿沉渣異常鏡下血尿（RBC>5/高倍視野）或出現(xiàn)紅細胞管型

4．病理性肉芽腫性炎性改變動脈壁或動脈周圍，或血管（動脈或微動脈）外區(qū)有中性粒細胞浸潤

符合2條或2條以上時可診斷為WG，診斷的敏感性和特異性分別為88.2%和92.0%。36疑問？1有學者報道：WG可呈一處吸收縮小，而另一處出現(xiàn)新病灶的游走性變化，較多學者認為此征像是本病的另一特征性表現(xiàn)；37治療及預后◆治療可分為3期，即誘導緩解、維持緩解以及控制復發(fā)

循證醫(yī)學(EBM)顯示糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺(CYC)聯(lián)合治療有顯著療效，特別是腎臟受累以及具有嚴重呼吸系統(tǒng)疾病的患者，應作為首選治療方案。38預后及轉(zhuǎn)歸◆

韋格納肉芽腫通過用藥尤其是糖皮質(zhì)激素加CYC聯(lián)合治療和嚴密的隨診，能誘導和維持長期的緩解。過去，未經(jīng)治療的韋格納肉芽腫平均生存期是5個月，82%的患者一年內(nèi)死亡，90%多的患者兩年內(nèi)死亡。目前大部分患者在正確治療下能維持長期緩解。死因通常是呼吸衰竭或／和腎功能衰竭。

39WG馬車圖40

病例回顧摘要：患者男性，62歲，反復咳嗽咳痰、間斷痰血2月，膀胱造瘺術(shù)后1月余，發(fā)熱3周入院。2013年9月行胸部CT：兩肺多發(fā)占位；2013年9月18日因尿頻尿急排尿困難住院行膀胱造瘺；入院后血常規(guī)：WBC8.85*10^9/L，中性粒72.2%，RBC3.72*10^12/L，Hb110g/L，尿隱血3+，紅細胞（鏡檢）15個/L；小探頭EBU