化療的一些常識(shí)

淺談化療：化療是指用抗癌藥物治療腫瘤的一種方法?；熍c手術(shù)、放射治療并列成為腫瘤三大治療手段?；熢谀[瘤治療中應(yīng)用最為廣泛，約40~50種腫瘤可應(yīng)用化療。有些全身性腫瘤如急性淋巴細(xì)胞白血病、睪丸腫瘤、腎母細(xì)胞瘤等惡性腫瘤可通過化療得到治愈。有些腫瘤局部治療后，再通過化療預(yù)防或減少?gòu)?fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高生存率。如乳癌、消化道腫瘤（胃、腸、肝）。另外，胸、腹水抽液后行腔內(nèi)化療效果亦較好。某些人對(duì)化療認(rèn)識(shí)有誤區(qū)，他們認(rèn)為1、化療是輔助手段，2、化療只適用于晚期癌癥病人，3、化療會(huì)“敵我不分”，4、化療藥物用得越新、越貴、越多越好，5、化療期間要“忌嘴”。那么化療有哪些特點(diǎn)，其副作用如何預(yù)防及護(hù)理呢？一、多療程，聯(lián)合用藥由于腫瘤動(dòng)力學(xué)的緣故，一個(gè)療程化療不能消滅所有腫瘤細(xì)胞，尚有化療不敏感非增殖期腫瘤細(xì)胞殘存。間隔一段時(shí)間后，待非增殖期腫瘤細(xì)胞進(jìn)入增殖期，對(duì)化療較敏感時(shí)再予化療。多療程化療增加殺滅癌細(xì)胞的機(jī)遇。應(yīng)用藥物作用于細(xì)胞動(dòng)力學(xué)中的不同期別，將數(shù)種藥物合理聯(lián)合應(yīng)用，會(huì)取得較單一用藥為佳的療效。所以化療患者要與醫(yī)生配合，堅(jiān)持完成治療周期。二、化療應(yīng)注意的問題（1）靜脈的保護(hù)。大多數(shù)藥物經(jīng)過靜脈輸入，部分藥物對(duì)血管刺激性大，保證輸入化療藥物在血管內(nèi)。如發(fā)生外漏，應(yīng)立即冷敷，應(yīng)用生理鹽水局部稀釋。（2）加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)。由于化療作用于增生活躍的胃腸細(xì)胞，造血細(xì)胞及毛發(fā)等，可能引起嘔吐、白細(xì)胞及血小板下降、脫發(fā)等。所以化療期間必須重視營(yíng)養(yǎng)的補(bǔ)給，如糖、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素等要提供充足，盡量少吃多餐，多吃易消化飲食，品種多樣化，不要有太多的禁忌，且鯽魚、雞肉等很多“發(fā)物”都是極好的營(yíng)養(yǎng)食品。脫發(fā)沒有痛苦，也沒有危險(xiǎn)，不少人以后還會(huì)毛發(fā)再生。但脫發(fā)影響美觀，可佩帶帽子或假發(fā)?；蛟诨煏r(shí)頭枕冰袋，預(yù)防脫發(fā)?；熎陂g醫(yī)生會(huì)應(yīng)用止吐藥及升白細(xì)胞藥物，因此可在一定程度上減輕其毒副作用。腫瘤的熱化療：熱療應(yīng)用于腫瘤的治療已有幾十年的歷史，特別是熱療與化療結(jié)合顯示了較好的臨床效果，表現(xiàn)出兩者有協(xié)同作用。其協(xié)同作用機(jī)理是熱本身會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒效應(yīng)，在43°C以上的高溫對(duì)細(xì)胞有顯著的殺傷作用。而熱療與化療聯(lián)合應(yīng)用往往可以起到協(xié)同的作用，其機(jī)制有以下幾方面：①加溫使某些化療藥物如鉑類、ADM和MMC等的細(xì)胞毒性增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在體外單獨(dú)熱療的抗腫瘤作用較小，但一旦與化療藥物如卡鉑合用，則明顯增加其抗大腸癌細(xì)胞的能力。②加溫改變了化學(xué)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，使腫瘤局部血流量增多，從而使瘤內(nèi)的藥物濃度增加，而且加溫與化療同時(shí)進(jìn)行要比加溫后使用化療瘤體內(nèi)藥物濃度高。③加溫抑制了DNA多聚酶介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)作用，以及使某些蛋白質(zhì)變性，故加溫可能會(huì)逆轉(zhuǎn)某些化療藥物的多藥耐藥。④有研究發(fā)現(xiàn)加溫使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生高濃度的一氧化氮，與化療合用增強(qiáng)細(xì)胞毒性。⑤加溫與化療的協(xié)同作用可能還在于加強(qiáng)某些基因的表達(dá)及增強(qiáng)IL?TNF和其他細(xì)胞因子的作用等因素有關(guān)。由此可見，熱療與化療的協(xié)同作用機(jī)制是多方面的。由于各種細(xì)胞株以及各種藥物的特性不同，因此對(duì)熱化療的反應(yīng)也是不同的。目前，熱化療應(yīng)用較多的是局部熱療與全身化療或局部化療的結(jié)合。局部熱療與胸、腹腔熱灌注化療，對(duì)于腹腔和盆腔的惡性腫瘤，即便實(shí)施了根治性的手術(shù)，仍有大部分會(huì)出現(xiàn)腹?盆腔腫瘤轉(zhuǎn)移。一些腹膜腔以外的惡性腫瘤也有一部分最終會(huì)出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移。由于腹膜腔容積大，故腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散較廣，而腹腔熱灌注化療是利用熱療?局部化療和大容積腹腔灌洗相結(jié)合的作用，因此對(duì)中晚期腹腔腫瘤有較好的療效。另外腹腔灌注使腹腔內(nèi)藥物濃度比全身給藥高出2.5?8倍，尤以門靜脈內(nèi)最高，對(duì)由門靜脈轉(zhuǎn)移入肝臟的癌栓和癌細(xì)胞能起到更強(qiáng)的殺滅作用。本院用此法治療各類不能手術(shù)的晚期腫瘤，取得較高的有效率。有研究者用此法對(duì)術(shù)后低度惡性的臟層?壁層腹膜轉(zhuǎn)移的腹腔腫瘤進(jìn)行治療,取得了26個(gè)月的中位生存期,且明顯降低了死亡率。同時(shí)由于腹腔內(nèi)的低滲化療液形成的腹腔與細(xì)胞內(nèi)的壓力差促使瘤體細(xì)胞內(nèi)的攝取藥物增加，因此腹腔灌注低滲化療與熱療聯(lián)合也應(yīng)能提高其療效。曾有腫瘤醫(yī)院報(bào)道奧沙利鉑加5-Fu/CF聯(lián)合順鉑腹腔溫?zé)峁嘧⒅委熗砥诖竽c癌28例，均經(jīng)病理證實(shí)為晚期直腸癌。作者將含80mg?lOOmgDDP的500ml?2000ml生理鹽水加熱至48°C左右快速注入腹腔。然后采用內(nèi)生場(chǎng)熱療儀同時(shí)予以腹腔局部熱療，使腹腔溫度在41°C?43°C,加熱60?90分鐘，每周兩次，間隔72小時(shí)。次日予全身化療（L-0HP130/m2d1+CF200mg/m2dl-d5+5-Fu500mg/m2dl-d5,21天一個(gè)周期,至少2周期）。結(jié)果全組病例有效率為53.6%,腹水緩解率為44.4%,明顯優(yōu)于單獨(dú)化療。毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為ITI度的胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率為67.9%（19例）；I-II度白細(xì)胞下降46.4%（13例）,貧血21.4%（6例）,血小板減少17.9%（5例）,有67.9%（19例）的病人出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)毒性,停藥后恢復(fù)；還有12例出現(xiàn)可耐受性腹部熱痛，灌注結(jié)束后可自行緩解。未發(fā)現(xiàn)肝腎功能異常等。毒性反應(yīng)能為患者所耐受。腫瘤的化學(xué)治療：腫瘤化學(xué)治療（化療）始于20世紀(jì)40年代，當(dāng)時(shí)由少數(shù)白血病及淋巴瘤患者經(jīng)氮芥（HN2）或葉酸拮抗劑甲氨蝶呤鈉治療，取得了短暫的緩解。與此同時(shí)，前列腺腺癌及乳腺癌也開始用內(nèi)分泌藥物已烯雌酚治療。20世紀(jì)50年代后，通過以動(dòng)物大規(guī)模篩選化療藥物，先后發(fā)現(xiàn)了不少有效的藥物，如氟尿嘧啶（5-FU）、硫鳥嘌吟（6-TG）、巰嘌吟（6-MP）、放線菌素D（ACTD）、甲氨喋吟（MTX）以及幾種烷化劑，如環(huán)磷胺（CTX）、左旋苯丙氨酸氮芥（L-PAM）等，使腫瘤化療學(xué)得到了發(fā)展。特別是MTX治療絨毛膜上皮細(xì)胞癌取得成功，使人們對(duì)腫瘤化療樹立了信心。在此時(shí)期，已有部分外科醫(yī)生將化療藥作為腫瘤手術(shù)前后的輔助治療。到20世紀(jì)60年代末，大部分目前常用的化療藥都已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，包括長(zhǎng)春堿（VLB）、長(zhǎng)春新堿（VCR）、卡莫司?。˙CNU）、阿霉素（ADM）、丙卡巴肼（PCB）、阿糖胞苷（Ara-C）、博萊霉素（BLM）、順鉑（DDP）等。腫瘤化學(xué)在20世紀(jì)60年代的另一個(gè)發(fā)展，是人們開始認(rèn)識(shí)腫瘤組織動(dòng)力學(xué)及化療藥藥代動(dòng)力學(xué)的重要性。從小鼠L1210白血病實(shí)驗(yàn)性治療研究，導(dǎo)致了臨床上幾種化療藥的聯(lián)合治療。20世紀(jì)60年代未，也有少數(shù)腫瘤可經(jīng)化療治愈。如急性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金病、睪丸腫瘤等。到了20世紀(jì)70年代，更多的腫瘤有了比較成熟的化療方案，包括晚期睪丸腫瘤、彌溫性組織細(xì)胞性淋巴瘤、腎母細(xì)胞以及橫紋肌瘤等等。20世紀(jì)80年代后，人們開始進(jìn)一步研究如何以生物反應(yīng)修飾劑等藥物來提高化療藥療效，并探索腫瘤對(duì)化療藥產(chǎn)生抗藥性而使化療藥物失敗的原因。我國(guó)腫瘤化療事業(yè)，自近30年來，許多科研人沒與臨床醫(yī)生密切配合，對(duì)惡性腫瘤的化、療進(jìn)行了廣泛深入的研究，在不斷介紹引進(jìn)國(guó)外化療技術(shù)，總結(jié)出了許多具有我國(guó)特點(diǎn)的成果和經(jīng)驗(yàn)，而且，撰寫出版了大量有關(guān)腫瘤化療的專著，為我國(guó)近代惡性腫瘤化療發(fā)展做出了貢獻(xiàn)。在腫瘤治療中進(jìn)步最快的是化療，隨著對(duì)藥物作用機(jī)理的亞細(xì)胞水平分子水平的研究，抗癌新藥的發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥和用藥途徑的改變等，化療在臨床上已取得了令人振奮的進(jìn)展。目前，化療不僅僅是一種姑息療法或者輔助治療，而且已經(jīng)發(fā)展成為一種根治性的方法和手段。（一）化療藥物的作用機(jī)理1、化療藥物的分類各類化療藥物以其在分子水平的作用機(jī)制可以分類四大類：（1）烷化劑：是最早問世的細(xì)胞毒藥物，抗瘤譜廣，在體內(nèi)半衰期短，毒性較大，常用于大劑量短程療法或間歇用藥。進(jìn)一步又可分為5類：①氮芥類：即氮芥（HN2）及其衍生物，包括環(huán)磷酰胺（CTX）、消瘤芥（AT-1258）、苯丙酸氮芥（MEL）、苯丁酸氮芥（CLB）、甲氧芳芥、抗瘤新芥、甲氮咪胺等。乙烯亞胺類：常用的藥物為塞替哌（TSPA）。亞硝脲類：有卡莫司汀（BCNU）、尼莫司汀（ACNU）、司莫司?。∕e-CCNU）、洛莫司?。–CNU）等。甲基黃酸酯：即白消安（BUS）。⑤環(huán)氧化合物類：是一類能干擾細(xì)胞代謝過程的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)常與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌吟、嘧啶等相似，通過特異性對(duì)抗干擾核酸代謝，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。葉酸抗代謝物，如甲氨蝶吟（MTX）。嘌吟抗代謝物，如巰嘌吟（6-MP）、硫鳥嘌吟（6-TC）。嘧啶抗代謝物，如氟尿嘧啶（5-FU）、阿糖胞苷（Ara-C）、六甲嘧胺（HMM）、環(huán)胞苷（CCY）（2）核苷酸還原酶抑制劑及其抗代謝藥：如羥基脲主要抑制核苷酸還株酶阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撥账釓亩种艱NA合成；其他藥物還有氨基酸拮抗劑、維生素拮抗劑、DNA多聚酶抑制劑等。（3） 抗生素類抗腫瘤藥：來源于微生物的抗腫瘤藥，多數(shù)由放線菌產(chǎn)生，屬細(xì)胞周期非特異性藥物，基本上可分醌類、亞硝脲類、糖肽類、色肽類和糖苷類等。近年研究中的新抗腫瘤抗生素有放線菌素D、博萊霉素（BLM）、絲裂霉素（MMC）等。（4） 抗腫瘤植物藥：是近年來臨床上常用的一類藥，主要為生物堿類，包括長(zhǎng)春新堿（VCR）、秋水仙堿（COL）、三尖杉酯堿（HH）、紫素（TAX）等。除以上4種抗腫瘤藥外，還有一些抗腫瘤藥物，其生化結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理有別于上述藥物，這類藥物有抗癌銻、門冬酰胺酶（ASP）、乙亞胺、甲基芐肼（PCB）、斑螯素等。2、化療藥物的作用機(jī)理抗腫瘤藥物種類繁多，其作用機(jī)理各不相同，根據(jù)藥物的作用點(diǎn)不同可以將其作用機(jī)理歸納如下。（1） 干擾核酸的合成代謝：大多數(shù)化療藥物主要是通過阻礙核酸特別是DNA成分的形成和利用，而起到殺傷細(xì)胞的作用。這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和核酸代謝的必需物質(zhì)相似。抑制脫氧胸苷酸合成酶：阻止胸腺嘧啶核苷酸的合成：氟尿嘧啶、脫氧氟尿苷等藥物在體內(nèi)的衍生物可抑制脫氧胸嘧啶核苷酸合成酶，阻止脫氧脲嘧啶核苷酸的甲基化，從而影響DNA合成。抑制二氫葉酸還原酶：甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使二氫葉酸不能被還原成四氫葉酸，導(dǎo)致5，10-二甲基四氫葉酸缺乏，使脫氧脲苷酸不能接受來自5，10-二甲基四氫葉酸的碳單位形成脫氧胸苷酸，DNA合成受阻。阻止嘌呤核苷酸合成：巰嘌呤進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)變成活性型硫代肌苷酸，抑制磷酸腺苷琥珀酸合成酶和肌苷酸合成酶，阻止肌苷酸（IMP）轉(zhuǎn)變?yōu)轼B苷酸和腺苷酸，又可反饋抑制磷酸核糖焦磷酸（PRPP）轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿岷颂前罚≒RA），從而影響RNA和DNA合成。（2） 直接與DNA作用干擾其復(fù)制等功能：氮芥、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、卡莫司汀等烷化劑和博萊霉素、絲裂霉素等抗生素，這類此物具有活潑的烷化基團(tuán)，能與核酸、蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)（羧基、氨基、巰基、磷酸根等）發(fā)生烷化反應(yīng)，以烷基取代親核基團(tuán)中的氫原子，引起DNA雙鏈間或同一鏈G、G間發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，使核酸、酶等生化物質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能損害，不能參與正常代謝。（3） 阻止防錘絲形成，抑制有絲分裂：抗腫瘤植物藥如長(zhǎng)春堿類和秋水仙堿能與微管蛋白結(jié)合，阻止微管蛋白聚合，使防錘絲形成障礙，結(jié)果是染色體不能向兩極移動(dòng)，有絲分裂停留于中期，最終細(xì)胞核結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致細(xì)胞死亡。（4） 抑制蛋白質(zhì)合成：放線菌素D、玫瑰樹堿等能嵌入到DNA雙螺旋鏈間形成共價(jià)結(jié)合，破壞DNA模板功能，阻礙mRNA和蛋白質(zhì)的合成；L-門冬酰胺酶可將門冬酰胺水解，使腫瘤細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的原料L-門冬酰胺缺乏，限制了蛋白質(zhì)的合成；三尖杉酯堿使核蛋白體分解，抑制蛋白質(zhì)的合成的起始階段。許多學(xué)者致力于開發(fā)不同作用機(jī)理的新藥，取得了可喜的成果，相繼提出了一些新的抗癌理論，其中包括：①抑制腫瘤血管生長(zhǎng)；②促使癌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)，如六甲基乙二酰胺就具有使腫瘤細(xì)胞向正?；孓D(zhuǎn)的作用；③抗腫瘤轉(zhuǎn)移性作用，如雙二酰胺類，其作用是可以促使腫瘤包膜的形成，防止瘤細(xì)胞擴(kuò)散；④作用于細(xì)胞結(jié)構(gòu)成分如細(xì)胞膜、細(xì)胞器或細(xì)胞生物大分子等，直接破壞腫瘤細(xì)胞或者影響細(xì)胞的生長(zhǎng)分化。抗腫瘤藥物的療效和毒性，與惡性腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué)密切相關(guān)。按惡性腫瘤藥物對(duì)各細(xì)胞增殖周期的敏感性不同，可將其分為細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物兩大類。前者主要作用于增殖周期各期的細(xì)胞，包括GO期細(xì)胞，這類藥物包括烷化劑和大部分抗腫瘤藥抗生素。其療效與劑量成正比，呈劑量依賴性，以大劑量沖擊治療為宜；后者主要作用于增殖期細(xì)胞，對(duì)Go期細(xì)胞不敏感，抗腫瘤植物藥物主要作用于M期，抗代謝藥物作用于S期，這些藥物的特點(diǎn)是呈給藥時(shí)機(jī)依賴性，宜小劑量持續(xù)給藥。了解和掌握藥物與細(xì)胞周期的關(guān)系，可以指導(dǎo)臨床正確地使用化療藥物，降低毒副作用，以發(fā)揮藥物最佳治療效果。（二）化療藥物的代謝動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)主要是研究藥物的給藥途徑及其在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等問題。1、給藥途徑與吸收抗腫瘤藥物的給藥途徑有血管外給藥和血管內(nèi)給藥，前者包括口服、肌內(nèi)注射，后者包括靜注和動(dòng)脈給藥。血管外給藥是最常見的給藥方式，但其生物利用度較低，同時(shí)藥物進(jìn)入血液循環(huán)的時(shí)間有不同程度的延遲?？诜o藥時(shí)，部分藥物可在胃腸道或吸入肝后被轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物。為獲得預(yù)期的血漿藥物濃度，需快速靜脈注射，這種途徑?jīng)]有藥物的延遲吸收和生物利用度問題，對(duì)于肺部腫瘤說，采用靜脈注射，這種途徑?jīng)]有藥物的延遲吸收和生物利用度問題，對(duì)于肺部腫瘤說，采用靜脈給藥，藥物首先經(jīng)右心進(jìn)入肺臟，肺組織受藥量最大。理論上通過動(dòng)脈給藥可選擇性地把藥物直接導(dǎo)入腫瘤組織內(nèi)，其所得血液藥物濃度應(yīng)高于同劑量靜脈給藥的濃度，從而產(chǎn)生抗腫瘤藥效應(yīng)，減少毒副反應(yīng)，然而動(dòng)脈內(nèi)注射的危險(xiǎn)性也相對(duì)增大。近年來，嚴(yán)格選擇部分肝癌和胃癌等實(shí)質(zhì)器官腫瘤病人，進(jìn)行局部動(dòng)脈插管灌注化療，取得了滿意的療效。從國(guó)外資料看，肝動(dòng)脈插管化療的緩解率較系統(tǒng)化療為高。2、化療藥物的分布抗腫瘤藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)后，迅速再分布到人體各組織中，除局部給藥以外，到達(dá)腫瘤區(qū)域的藥物劑量很低。目前，正處于廣泛重視研究階段的導(dǎo)向治療，就是提高腫瘤局部藥物濃度的有效方法?；熕幬锿ㄟ^與瘤細(xì)胞有親和性的藥物載體結(jié)合成復(fù)合物，通過載體將藥物高度特異而且十分準(zhǔn)確的導(dǎo)向靶目標(biāo)瘤細(xì)胞，增強(qiáng)了化學(xué)藥物對(duì)瘤細(xì)胞的殺滅作用，這類載體有脂質(zhì)體、單克隆抗體、某些高分子物質(zhì)等。雖然，導(dǎo)向治療在理論上和實(shí)踐中均取得了突破性進(jìn)展，但是，在臨床常常由于抗體的專一性不強(qiáng)或體內(nèi)存在交叉抗原的影響而出現(xiàn)非特異性導(dǎo)向，目前，尚需要進(jìn)一步研究完善。3、化療藥物的代謝與排泄肝臟是藥物的主要代謝器官，體內(nèi)循環(huán)的藥物流經(jīng)肝臟時(shí)，藥物經(jīng)肝細(xì)胞的各種功能酶催化，大多數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝物，但是也有少部分藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的特質(zhì)，一些非化療藥物如巴比妥類還可以誘導(dǎo)肝微粒體酶的產(chǎn)生增強(qiáng)其功能，加速環(huán)磷酰胺變成磷酰胺氮芥，其抗癌效果更強(qiáng)。經(jīng)肝臟解毒而生成的藥物的代謝物主要排泄器官是腎臟，其次是通過膽汁從糞便排出。由于腎臟功能與藥物的代謝密切相關(guān)，一些藥物對(duì)肝臟和腎臟都有不同程度的損害作用，如甲氨蝶呤可以引起中毒性肝炎、膽汁淤積和肝纖維化，順鉑引起局灶性腎小管壞死。因此，在應(yīng)用化療藥前和化療過程中詳細(xì)詢問病史和及時(shí)檢查肝臟、腎臟功能是保證安全用藥的前提。當(dāng)肝腎有疾病時(shí)，肝臟對(duì)藥物解毒功能下降，其代謝物排泄也發(fā)生障礙，一旦藥物蓄積，可發(fā)生毒性反應(yīng)。同時(shí)藥物又加重肝臟損害，在這種情況下應(yīng)慎重考慮用藥的劑量。目前，還缺乏一種有效的方法衡量肝腎對(duì)藥物的代謝轉(zhuǎn)化和清除能力，這方面有很多工作值得深入下去。（三）化療的臨床應(yīng)用在惡性腫瘤的治療中，化療主要用于以下3種情況：①單純應(yīng)用抗腫瘤藥物治療某些全身性腫瘤和晚期腫瘤患者；②手術(shù)及放射治療的輔助化療；③手術(shù)前的新輔助化療。1、單純化療某些全身性腫瘤，晚期腫瘤患者失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，或者有手術(shù)禁忌證而不能手術(shù)者，或者因腫瘤對(duì)放療不敏感，在這種情況下，化療便成為可供選擇的重要治療方法。但是，不同的腫瘤對(duì)化療藥物的反應(yīng)程度不一樣，甚至同一種腫瘤，因腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性的存在，對(duì)化療藥物的敏感性也有差異，需要根據(jù)不同的腫瘤、不同的發(fā)展階段和趨向采取適當(dāng)?shù)拇胧?。為了提高化療的治療效果，人們不斷地在?yīng)用新藥、改進(jìn)治療方案、選擇治療適應(yīng)證以及加強(qiáng)支持治療等方面進(jìn)行探索。這方面最典型的例子就是對(duì)惡性淋巴瘤的治療，自20世紀(jì)80年代以來，已經(jīng)邊疆對(duì)化療方案進(jìn)行了兩次較大的變動(dòng)，由初期的C0P-BLAM1方案（CTX、ADM、VCR、BLM、PCB、潑尼松），到后期的MACOP-B方案（MTX、ADM、CTX、VCR、BLM、潑尼松）和ProMACE-CytaBOM方案（MTX、ADM、CTX、VCR、VP-16、Ara-C、BLM）兩種方案交替治療，完全緩解率從70%提高到80%左右，不但加進(jìn)了對(duì)骨髓抑制較輕的物藥，提高了患者的耐受力，而且，兩種方案交替治療又在一定程度上解決了腫瘤細(xì)胞抗藥性的問題。但是在80年代以前，單一藥物治療淋巴瘤治愈率極低，即便在采用聯(lián)合化療之后的CHOP方案（CTX、ADM、VCR、潑尼松）和MOPP方案（HN2、VCR、PCB、潑尼松），其治愈率雖然有所提高，但是，治愈后復(fù)發(fā)患者仍然很多。影響腫瘤化療療效的因素很多，在配合化療的支持療法方面，重點(diǎn)要解決的是藥物引起的骨髓抑制。目前，采用自體或異體骨髓移植治療淋巴造血系統(tǒng)惡性疾病已經(jīng)得到了廣泛的研究和應(yīng)用，大多數(shù)人認(rèn)為，骨髓移植能加速骨髓重建，促進(jìn)造血功能的恢復(fù)。適用于骨髓移植的還有部分實(shí)體瘤如小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、睪丸腫瘤、尤文瘤、乳腺癌、卵巢癌等。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是近年來提出的新型藥物，如左旋咪唑、胸腺素、轉(zhuǎn)移因子、白細(xì)胞介素-2，也可用于腫瘤化療的輔助支持療法。我國(guó)在研究腫瘤的防治方面，走出了一條中西醫(yī)結(jié)合的道路，在防治復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面達(dá)到了先進(jìn)的水平。根據(jù)化療后出現(xiàn)的耗氣傷陰、脾胃受損等副反應(yīng)癥候群，運(yùn)用中醫(yī)給以辨證診治，用健脾和胃、疏肝理氣、補(bǔ)益心脾的治療原則，使不少病人順利完成各個(gè)療程的治療。進(jìn)入80年代以來，不但確立了化療在腫瘤綜合治療中的地位，而且，化療適應(yīng)證也逐漸擴(kuò)大，成為全身性腫瘤和晚期腫瘤患者不可缺少的首選治療方法，治愈率逐漸提高。2、 輔助化療輔助化療是提高手術(shù)和放療療效的一種綜合治療方法，包括放療前后的輔助用藥和手術(shù)后輔助化療。在放療前化療，可以使腫塊縮小，減少照射范圍，為放療創(chuàng)造條件。經(jīng)過某些藥物治療的腫瘤，有時(shí)還可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。在放療之后給藥，有助于清除殘余的和轉(zhuǎn)移的亞臨床微小癌灶，減少?gòu)?fù)發(fā)，提高和鞏固放療效果。手術(shù)后的輔助化療，目的是在腫瘤復(fù)發(fā)灶被切除之后消滅手術(shù)野之外的腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)。手術(shù)加術(shù)后輔助化療，可使骨肉瘤的治愈率提高到60%?80%,使睪丸腫瘤治愈提高到90%?100%。但是，對(duì)于目前一些常見的腫瘤如胃癌、大腸癌患者，還缺乏確切有效的輔助化療方案。其次，化療引起的毒副反應(yīng)可以導(dǎo)致手術(shù)切口出血或者感染，影響愈合，有時(shí)這些副作用往往會(huì)影響治療效果。3、 新輔助化療新輔助化療又稱誘導(dǎo)化療，是在手術(shù)前的短時(shí)間內(nèi)給予輔助化療，一般給予3個(gè)療程左右，目的是縮小原發(fā)腫瘤以便更有利于手術(shù)切除。國(guó)外報(bào)道的新輔助化療多結(jié)合放療同時(shí)進(jìn)行。新輔助化療是局部和全身相結(jié)合的有希望的新途徑，在很多方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)：①使瘤體縮小以利于手術(shù)切除；②破壞腫瘤細(xì)胞活力，防止手術(shù)時(shí)的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移；③避免在原發(fā)灶切除后因腫瘤細(xì)胞減量而引起潛伏繼發(fā)灶的快速增長(zhǎng)；④早期用藥減少抗藥性產(chǎn)生的機(jī)會(huì)；⑤對(duì)手術(shù)標(biāo)本的病理觀察可以幫助判斷新輔助化療療效，從而篩選合適的藥物的最佳方案。手術(shù)切除標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞的壞死程度是最直觀的指標(biāo)之一，一般認(rèn)為壞死面積大于60%為有效。盡管新輔助化療具有上述的優(yōu)點(diǎn)，使一些失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期腫瘤患者重新獲得了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，但是，對(duì)患者的長(zhǎng)期生存率的影響和改善預(yù)后方面，至今尚無確切的結(jié)論。再加上化療的毒副反應(yīng)較大，病人消耗甚大等因素，往往在術(shù)后仍然需要給予輔助化療和支持治療。因此，在選擇新輔助化療時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證：①既往未經(jīng)治療；②病人一般善良好，能耐受化療和手術(shù)；③估計(jì)化療后能夠手術(shù)切除；④實(shí)驗(yàn)室檢查，白細(xì)胞＞4X109/L,血小板〉100X109/L,腎功能正常；⑤病變未發(fā)生大范圍擴(kuò)散或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。為了正確地使用化療藥物，發(fā)揮藥物的最大治療效果，在化療前應(yīng)考慮利用藥物的抗瘤譜、作用機(jī)理、毒副作用、藥物動(dòng)力學(xué)以及腫瘤的分期、病理組織學(xué)特點(diǎn)、抗藥性等問題。在化療期間和化療前后檢測(cè)血象的變化，凡出現(xiàn)白細(xì)胞V3X109/L,血小板V50X109/L，嚴(yán)重的嘔吐、腹瀉、嚴(yán)重的肝腎及神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)者，應(yīng)視為停藥的指征。凡患有嚴(yán)重腎疾病，發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移，臨床上已出現(xiàn)惡病質(zhì)，既往多次化療和放療而使白細(xì)胞和血小板低下者，應(yīng)禁忌應(yīng)用化療。（四）聯(lián)合化療的原理及應(yīng)用化療療效與腫瘤大小成反比，即腫瘤越小或者癌細(xì)胞的數(shù)目減少，化療獲得成功的機(jī)會(huì)越大。因此，化療應(yīng)盡可能在病程的早期應(yīng)用?；蛘弋?dāng)以手術(shù)或放療作為主要治療手段除去原發(fā)病灶后，立即應(yīng)用化療作為輔助治療?；熞唤?jīng)開始，如果沒有特殊原因，不應(yīng)隨便停止應(yīng)用，否則會(huì)造成耐藥性?；煟ㄌ貏e是用CCNSA）應(yīng)盡量采用短而強(qiáng)的療程，并使用最大耐受量，若給藥時(shí)間不超過1?2天正常細(xì)胞周期，則對(duì)骨髓細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的選擇性作用降低。在任何時(shí)間內(nèi)，癌細(xì)胞群中的細(xì)胞分別處于不同的時(shí)相中。因此，聯(lián)合應(yīng)用不同時(shí)相的藥物，通?？蓞f(xié)同殺滅各時(shí)相的細(xì)胞，從而提高療效。由于上述原因，且隨著近年來生物化學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等相關(guān)學(xué)科的不斷進(jìn)展，從不同角度提出了聯(lián)合化療的理論基礎(chǔ)。1、聯(lián)合化療的理論基礎(chǔ)（1） 生物化學(xué)基礎(chǔ)：利用能夠產(chǎn)生不同生物化學(xué)損害的藥物，以分別阻斷或抑制生物合成過程的某些部位或某些階段，達(dá)到干擾、破壞腫瘤細(xì)胞的活性，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。這些藥物通常作用于：①嘌吟核苷酸及嘧啶苷酸的合成；②由核苷酸還原為脫氧核苷酸；③核苷酸之聚合化形成核酸；④與DNA結(jié)合或插入DNA分子中，并影響DNA之復(fù)制、修補(bǔ)，干擾DNA向RNA轉(zhuǎn)錄，從而影響蛋白質(zhì)的合成；⑤影響細(xì)胞的分裂合成。臨床上根據(jù)各個(gè)抗腫瘤藥物作用于腫瘤細(xì)胞代謝不同階段的特點(diǎn)，分別設(shè)計(jì)出了化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的不同模式，如序貫抑制、同時(shí)抑制、集中抑制、互補(bǔ)抑制等給藥方法。（2） 藥理學(xué)基礎(chǔ)：①毒性不同的藥物合并應(yīng)用：抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞只有相對(duì)選擇性，在干擾、破壞腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也破壞正常細(xì)胞，產(chǎn)生種種毒副反應(yīng)。由于一般情況下毒性不同的藥物合并應(yīng)用時(shí)毒性不增加，個(gè)別抗腫瘤藥物還可以降低另一種抗腫瘤藥物的毒性，所以可根據(jù)各個(gè)抗腫瘤藥物的藥理和毒性特性，合理選擇相互配伍，使療效提高，毒性不增加或降低毒性。②抗代謝藥物與代謝藥物合用（即抗腫瘤藥物與解毒藥合用）：如抗葉酸化合物甲氨蝶吟大劑量應(yīng)用時(shí)，同時(shí)或其后12?14小給以甲酰四氫葉酸鈣解毒。③烷化劑與巰基化合物合并應(yīng)用：巰基化合物可降低烷化劑的毒性，如給烷化劑前或后即給予半胱氨酸，可降低毒性；④抗腫瘤藥物與代謝抑制劑合用，在體內(nèi)消失較快的抗腫瘤藥物與代謝抑制劑合用，可防止藥物在體內(nèi)迅速滅活從而提高其療效；⑤抗腫瘤藥物與能量抑制劑合用。（3） 細(xì)胞動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)：腫瘤組織中的腫瘤細(xì)胞基本上可以分為三大類群，即增殖細(xì)胞群、靜止細(xì)胞群和無增殖能力細(xì)胞群。腫瘤的增長(zhǎng)與增殖細(xì)胞群有直接關(guān)系，若腫瘤細(xì)胞的增殖速率超過細(xì)胞的丟失速率，則腫瘤不斷增加體積；若細(xì)胞的增殖速率等于細(xì)胞的丟失速率，則腫瘤大小趨于穩(wěn)定；若細(xì)胞的增殖速率小于丟失速率，則腫瘤不斷縮小。處于靜止細(xì)胞群的靜止細(xì)胞（Go），應(yīng)有一定的增殖能力，當(dāng)受到一定內(nèi)外因素的刺激，會(huì)成為增殖細(xì)胞，進(jìn)入增殖細(xì)胞群，此為腫瘤復(fù)發(fā)的主要根源。細(xì)胞周期是增殖細(xì)胞中每個(gè)增殖細(xì)胞從一次分裂結(jié)束時(shí)起到下一次分裂結(jié)束時(shí)的整個(gè)過程。近年來采用同位素標(biāo)記技術(shù)以及流氏細(xì)胞光度術(shù)等檢測(cè)手段，將腫瘤細(xì)胞增殖周期大致分為以下4個(gè)階段：G1期：即DNA合成前期，是經(jīng)過有絲分裂而來的子細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)的時(shí)期。此期主要合成信使核糖核酸（mRNA）和蛋白質(zhì)等，為向S期過渡做物質(zhì)上的準(zhǔn)備。此期的長(zhǎng)短在不同的腫瘤細(xì)胞差異較大，可以有數(shù)小時(shí)到數(shù)日。S期：即DNA合成期。是進(jìn)行DNA復(fù)制的時(shí)期，此期之未DNA含量增加1倍除合成DNA外，此期也合成其他一些成分，如組蛋白、非組蛋白，以及與核酸合成有關(guān)的酶類以及RNA等。值得注意的是，微管蛋白的合成在此期已經(jīng)開始。S期時(shí)間波動(dòng)在2?30小時(shí)之間，多數(shù)為十幾個(gè)小時(shí)。G2期：即DNA合成后期或分裂期。此期DNA合成已結(jié)束，正進(jìn)行細(xì)胞分裂的準(zhǔn)備工作，繼續(xù)合成與細(xì)胞分裂有關(guān)的蛋白質(zhì)和微管蛋白，所占時(shí)間約為2?3小時(shí)。M期：即有絲分裂期。每個(gè)癌細(xì)胞分裂為兩個(gè)子細(xì)胞。此期相當(dāng)短，所占時(shí)間約1?2小時(shí)。2、聯(lián)合化療的臨床應(yīng)用（1） 聯(lián)合化療用藥的原則：①選用的藥物一般應(yīng)為單藥應(yīng)用有效的藥物。只有在已知有增效作用，并且不增加毒性的情況下，方可選擇單用無效的藥物。②各種藥物之間的作用機(jī)制及作用與細(xì)胞周期時(shí)相各異。③各種藥物之間有或可能有互相增效作用。④毒性作用的靶器官不同，或者雖然作用于同一靶器官，但是作用的時(shí)間不同。⑤各種藥物之間無交叉耐藥性。（2） 聯(lián)合化療的應(yīng)用方法：序貫性化療：臨床上根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)快、慢的不同，序貫應(yīng)用細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物，以期殺死處于細(xì)胞各時(shí)相的細(xì)胞。對(duì)增殖較慢的腫瘤（Go期細(xì)胞較多），化療效果較差，可先用大劑量細(xì)胞周期非特異性藥物沖擊，以殺滅大量的增殖細(xì)胞和Go期細(xì)胞，剩余的Go期細(xì)胞可部分地進(jìn)入增殖周期，接著再用周期特異性藥物予以殺傷。而對(duì)增殖較快的腫瘤可先用細(xì)胞周期特異性的藥物殺滅剩余之Go期細(xì)胞及其他各期細(xì)胞。同步化治療：在腫瘤組織中有處于增殖周期中各個(gè)時(shí)相的瘤細(xì)胞，也有處于非增殖期時(shí)相的瘤細(xì)胞。細(xì)胞周期特異性藥物除能殺滅特定的某一期增殖細(xì)胞外，有的藥物還能延緩周期時(shí)相的過程，使細(xì)胞堆積于某一時(shí)相，當(dāng)該藥作用解除，細(xì)胞將同時(shí)進(jìn)入下一時(shí)相。這種現(xiàn)象稱為同步化作用。在細(xì)胞同步化作用以后，選擇對(duì)細(xì)胞積聚的時(shí)相或其下一時(shí)相的特異性藥物，使抗癌藥物更多、更有效地殺滅瘤細(xì)胞，提高化學(xué)治療的療效。常用的同步于S期的藥物有阿糖胞苷、羥基脲、甲氨蝶吟及硫鳥嘌吟；使細(xì)胞同步于M期的藥物有長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿、鬼臼毒素及表鬼臼毒素；使細(xì)胞同步于G2期的藥物有博萊霉素?；虚L(zhǎng)春新堿、博萊霉素（或平陽(yáng)霉素）無明顯骨髓毒性，是常選用的同步化藥物。給藥順序：在同步化化療時(shí)要注意第二次給藥時(shí)間，如第二次給藥的時(shí)間不當(dāng)，如提前或錯(cuò)后，都會(huì)錯(cuò)過瘤細(xì)胞積聚的高峰時(shí)間而影響療效。此外，在瘤細(xì)胞同步化的同時(shí)，正常的骨髓細(xì)胞也會(huì)發(fā)生同步化，如第二次給藥時(shí)間不當(dāng)，也會(huì)過多地殺傷正常的骨髓細(xì)胞，增加化療毒性。這一點(diǎn)可利用正常骨髓細(xì)胞周期較短，而在同步化阻滯作用消失后，先進(jìn)入S期，當(dāng)瘤細(xì)胞進(jìn)入S期時(shí)，骨髓細(xì)胞已經(jīng)完成DNA合成，此時(shí)使用S期特異性藥物，即可消滅瘤細(xì)胞并能減少對(duì)正常骨髓細(xì)胞的損害。另外，同步化療只適用于生長(zhǎng)較慢的腫瘤，有時(shí)需多次同步化，才能取得滿意的療效。除同步化治療以外，其他抗癌藥物給藥順序也很重要，由于給藥順序不同出現(xiàn)的療效也有顯著的差異。如卡莫司汀與環(huán)磷酰胺合用時(shí)，以長(zhǎng)春新堿后6?24小時(shí)后給環(huán)磷酰胺，增效尤以12小時(shí)后給環(huán)磷酰胺療效最佳，如先用環(huán)磷酰胺后再用長(zhǎng)春堿則明顯減效；長(zhǎng)春新堿與甲氨蝶呤合用，給長(zhǎng)春新堿后8小時(shí)再給甲氨蝶呤可見增效。（3）合并用藥的藥物選擇：在決定聯(lián)合化療方案的藥物種類時(shí)，應(yīng)注意選擇藥物應(yīng)分別作用于細(xì)胞增殖的不同時(shí)期，故一個(gè)聯(lián)合用藥的化療方案應(yīng)包含3?5種藥一個(gè)相對(duì)合理的化療方案應(yīng)包括細(xì)胞周期非特異性藥物、作用于S期藥物、作用于M期藥物和激素。如治療霍奇金病的MOPP方案，方案中的4種藥物均為單用有效，分別屬于4種不同的化學(xué)類型，毒性也不完全相同。（五）化療的效果評(píng)價(jià)在抗腫瘤藥物的臨床研究和實(shí)踐中，正確評(píng)價(jià)藥物的有效性并制定相應(yīng)的療效判定指標(biāo)是十分關(guān)鍵的問題。療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)主要有腫瘤縮小的程度以及生存時(shí)間兩種。1、 直接效果的療效評(píng)價(jià)根據(jù)WH0化療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，按腫瘤大小的變化將療效分為完全緩解或者顯效（CR），部分緩解或有效（PR），不緩解或無效（NC）和惡化（RD）4個(gè)等級(jí)。在此基礎(chǔ)上，可以計(jì)算療效的直接表達(dá)方式，完全緩解率（CR率）一完全緩解的例數(shù)占可評(píng)價(jià)的例數(shù)的百分比，部分緩解率（PR率）一部分緩解的例數(shù)占可評(píng)價(jià)例數(shù)的百分比，有效率（CR率+PR率）一完全緩解和不完全緩解的例數(shù)和占可評(píng)價(jià)例數(shù)的百分比，中數(shù)反應(yīng)時(shí)間一從治療開始對(duì)所有CR病例的不同緩解的持續(xù)時(shí)間從小到大排列，求得居中的一個(gè)值。對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移灶及癌性滲液的療效評(píng)價(jià)，也可采用直接療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)進(jìn)行判定。目前，還有5種腫瘤標(biāo)記物可以作為療效判定，如CEA評(píng)價(jià)胃腸道癌、乳腺癌、肺癌、AFP評(píng)價(jià)肝癌，酸性磷酸酶評(píng)價(jià)前列腺癌，降鈣素評(píng)價(jià)甲狀髓樣癌，HCG評(píng)價(jià)絨毛膜上皮癌（表7-2）。表7-2絨毛膜上皮癌化療療效判定表療效腫瘤大小癌性滲液HCGCRPRNCPD腫瘤完全消失，持續(xù)4周以上腫瘤縮小50%以上，持續(xù)4周以上，無新病變腫瘤縮小50%以下，或增加25%以內(nèi)，持續(xù)4周以上，無新病變腫瘤增大25%以上，有新病變出現(xiàn)滲液消失，癌細(xì)胞陰性，持續(xù)4周以上滲液顯著減少，癌細(xì)胞陰性，持續(xù)4周以上未達(dá)上述指標(biāo)者尿HCG值維持LH水平4周以上尿HCG值下降至LH水平，但4周內(nèi)又上升尿HCG下降至1000IU/日以下，但未達(dá)LH水平尿HCG上升或下降1000IU/日以下，未達(dá)LH水平，4周內(nèi)又上升2、 生存質(zhì)量及生存時(shí)間的評(píng)價(jià)多灶性腫瘤化療的目的是延長(zhǎng)腫瘤病人的生存時(shí)間及提高生存質(zhì)量。評(píng)價(jià)生存時(shí)間及生存質(zhì)量的指標(biāo)，包括中位生存時(shí)間、平均生存時(shí)間以及生存率。中位生存時(shí)間是按生存時(shí)間數(shù)值大小排列的變量中居中的數(shù)值；平均生存時(shí)間是所有可評(píng)價(jià)的治療例數(shù)的生存時(shí)間的平均值及標(biāo)準(zhǔn)差；生存率是在治療后的某一時(shí)間生存例數(shù)占觀察例數(shù)的百分比，以觀察時(shí)間的不同可分為半年生存率、1年生存率、5年生存率等。以生存質(zhì)量的不同可分為無病生存率和無復(fù)發(fā)生存率。對(duì)化療藥物療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)所判定的化療結(jié)果，須用統(tǒng)計(jì)學(xué)的理論和方法去處理計(jì)算，才能使結(jié)果具有可行性。一種藥物經(jīng)實(shí)驗(yàn)室的篩選實(shí)驗(yàn)后，進(jìn)入I、II、III期臨床實(shí)驗(yàn)研究和評(píng)論。在評(píng)論新藥和新的療法的試驗(yàn)中，主要采用隨機(jī)對(duì)照研究，以現(xiàn)有的最佳效果的標(biāo)準(zhǔn)治療作為對(duì)照觀察研究與對(duì)照組之間的療效的差別。隨機(jī)研究的優(yōu)點(diǎn)是排除了來自研究者方面再分配治療者時(shí)有意或無意的偏差。在某些條件下，研究組與對(duì)照組之間的結(jié)果差異很大，這時(shí)也可采用歷史對(duì)照和文獻(xiàn)對(duì)照等非隨機(jī)對(duì)照研究。從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度看，必須的例數(shù)及治療組間的對(duì)照是兩個(gè)重要的因素。根據(jù)藥物必須具備的有效率的要求和藥物可能達(dá)到療效水平時(shí)決定所需的受試?yán)龜?shù)，通常受3個(gè)因素控制：①指標(biāo)的性質(zhì)：計(jì)量指標(biāo)所需例數(shù)少，技術(shù)指標(biāo)所需例數(shù)多；②誤差大小，誤差大則需要例數(shù)多，誤差小則需要例數(shù)少；③藥物效應(yīng)強(qiáng)弱：實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組數(shù)據(jù)差值大時(shí)所需例數(shù)少，反之則多。（六）化療的局限性隨著化療在惡性腫瘤治療中的地位日益提高，新的抗腫瘤藥物不斷發(fā)現(xiàn)和廣泛應(yīng)用，臨床上也逐漸發(fā)現(xiàn)了一些化療藥物怕局限性及值得進(jìn)一步研究解決的問題。一方面是腫瘤細(xì)胞基因變異而對(duì)化療藥物產(chǎn)生的抗藥性，另一方面是由于化療藥物的選擇性不高而對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞產(chǎn)生的損害和殺傷。在臨床惡性腫瘤的化療過程中，常常由于這兩個(gè)方面的原因而導(dǎo)致治療的失敗。1、 腫瘤細(xì)胞的抗藥性藥物殺傷癌細(xì)胞是按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行的，要使腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少到機(jī)體免疫功能所能控制的水平，反復(fù)幾個(gè)療程是必須的，這就容易使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗藥性。國(guó)外研究報(bào)道認(rèn)為化療藥物引起腫瘤細(xì)胞抗藥性基因的擴(kuò)增是產(chǎn)生抗藥性的主要原因。腫瘤細(xì)胞對(duì)一種藥物產(chǎn)生抗藥性后，不僅對(duì)同類型藥物抗藥，而且對(duì)許多非同類型藥物也產(chǎn)生交叉抗藥，這些多半是植物類藥物及抗生素類天然來源的抗腫瘤藥物。腫瘤細(xì)胞抗藥性的產(chǎn)生有下列幾種原因：（1） 藥物代謝動(dòng)力學(xué)因素：此主要有抗腫瘤活性物分解過程的增加或加快，藥物作用時(shí)間縮短；某些藥物不能穿透血--腦屏障--睪屏障，使得受到這種屏障保護(hù)的腫瘤細(xì)胞逃避了受藥物殺傷；瘤組織血供的變化使進(jìn)入體內(nèi)的藥物分布到腫瘤區(qū)域的量減少等。（2） 細(xì)胞動(dòng)力學(xué)因素：腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)是制訂化療方案的一個(gè)重要依據(jù)。腫瘤在早期增殖細(xì)胞比率高，結(jié)那些主要作用于增殖期細(xì)胞而對(duì)靜止期細(xì)胞不敏感的藥物來說，早期應(yīng)用療效較好。這類藥物常常對(duì)增殖期細(xì)胞比率較低的腫瘤或增殖細(xì)胞比率高但化療開始于晚期的腫