多囊卵巢綜合癥患者的胰島素抵抗

多囊卵巢綜合癥患者的胰島素抵抗多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性常見(jiàn)的生殖功能障礙性疾病，主要表現(xiàn)為卵巢的

雄激素過(guò)多及無(wú)排卵，其發(fā)生率占生育年齡婦女的5%～10％［1］。此外，PCOS患

者也存在糖代謝特別，主要表現(xiàn)為胰島素反抗(IR)及代償性高胰島素血癥，其糖

耐量低減的發(fā)生率也占生育年齡婦女的10%［1］。現(xiàn)就關(guān)于PCOS的IR基礎(chǔ)及臨床方

面討論進(jìn)展作一綜述。

一、胰島素作用及IR

（一）胰島素作用的細(xì)胞機(jī)理

胰島素是人體最重要的代謝激素，也是唯一降糖激素。胰島素的生物學(xué)作用主

要是調(diào)整糖代謝和脂代謝，還通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成等進(jìn)一步影響相應(yīng)器

官的功能，這與其受體所分布的器官有關(guān)。胰島素受體結(jié)構(gòu)上含有的2個(gè)α及β亞

單位，通過(guò)二硫鏈橋相連。α亞單位位于細(xì)胞外，β亞單位含有細(xì)胞外部分、跨膜

部分及細(xì)胞內(nèi)部分。其中，β亞單位細(xì)胞內(nèi)部分包括近膜區(qū)、調(diào)控區(qū)及C末端區(qū)。

α亞單位與胰島素分子結(jié)合后，通過(guò)自身的變構(gòu)作用，使β亞單位氨基酸殘基自身

磷酸化，并進(jìn)一步磷酸化細(xì)胞內(nèi)各種酶反應(yīng)底物，如胰島素受體底物等。胰島素與

受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)信號(hào)的跨膜傳遞。胰島素受體自身磷酸化作用之一，是激活胰島素

受體底物-2及磷酯酰肌醇-3(PI-3)激酶，通過(guò)一系列作用使輸送葡萄糖的葡萄糖載

體蛋白-4，由細(xì)胞內(nèi)的貯存池移位并融合到細(xì)胞膜上，大大加速葡萄糖由細(xì)胞外到

細(xì)胞內(nèi)的跨膜運(yùn)輸過(guò)程，為完成該細(xì)胞的生物學(xué)功能供應(yīng)能源，此為PI-3途徑；胰

島素受體自身磷酸化作用之二，是使胰島素受體底物-1及有絲分裂激活蛋白(MAP)

激酶磷酸化，影響基因調(diào)控及蛋白合成的各種酶，實(shí)現(xiàn)胰島素調(diào)整該細(xì)胞所具備

的特別功能，此為MAP途徑。這兩種信號(hào)傳遞途徑，與受體內(nèi)酪氨酸殘基的自身磷

酸化作用有關(guān)。

(二)IR血糖調(diào)整的代償及失代償

IR是指機(jī)體內(nèi)生理水平的胰島素促進(jìn)器官、組織和細(xì)胞汲取、利用葡萄糖效能

下降的一種代謝狀態(tài)。正常血糖的維持是機(jī)體糖代謝調(diào)整處于平衡狀態(tài)的標(biāo)志。機(jī)

體從IR進(jìn)展到高血糖的基本過(guò)程是：IR狀態(tài)下，主要是肌肉等外周組織胰島素介導(dǎo)

的葡萄糖攝取效能下降，為避開(kāi)由此消失的高血糖，胰腺B細(xì)胞代償性形成高胰島

素血癥，使血糖長(zhǎng)期維持正常；當(dāng)IR連續(xù)加劇，胰腺B細(xì)胞分泌胰島素消失消耗性

下降，到肯定程度時(shí)，脂肪組織也因IR導(dǎo)致游離脂肪酸釋放入血顯著增加，游離脂

肪酸不僅進(jìn)一步加劇胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取障礙，而更加重要的是，游離脂肪酸流

入肝臟增加，刺激肝內(nèi)游離脂肪酸氧化及糖異生，導(dǎo)致肝葡萄糖合成(HGP)及釋放

增加，外周血糖水平不再因代償性高胰島素血癥而維持正常，血糖從今突然上升。

機(jī)體在IR狀態(tài)下維持血糖正常的代償過(guò)程較為漫長(zhǎng)，而游離脂肪酸使IR血糖上升的

失代償過(guò)程較為快速。IR狀態(tài)下高血糖一旦消失，一方面使汲取利用葡萄糖有障礙

的外周組織的葡萄糖流入量肯定值增加，另一方面失去了相對(duì)正常的血糖濃度，導(dǎo)

致顯性糖尿病發(fā)生。高胰島素血癥是IR狀態(tài)下胰島素調(diào)整糖代謝尚處于代償階段的

標(biāo)志。

二、PCOS患者的IR

（一）IR的臨床特點(diǎn)

IR及高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝特別的基本特征，其中肥胖患者高胰島素

血癥發(fā)生率約75%，而非肥胖患者也達(dá)30%以上。PCOS的肥胖患者占50%～75%，使P

COS患者的糖耐量低減總發(fā)生率達(dá)20%～40%［1］。PCOS患者IR的臨床特點(diǎn)［2］：

(1)肥胖及不肥胖患者與其年齡及體重匹配的對(duì)比組比較均有IR及高胰島素血癥，

但肥胖因素明顯加劇IR。(2)不同種族患者的臨床表現(xiàn)存在差異，但I(xiàn)R卻是共同特

點(diǎn)。(3)患者生殖功能障礙的程度不同，IR程度不同。月經(jīng)稀發(fā)及無(wú)排卵患者IR嚴(yán)

重于部分月經(jīng)正常及有排卵患者；肥胖患者的IR重于非肥胖患者，生殖功能障礙也

重于非肥胖患者。(4)青春期患者常先表現(xiàn)為IR及高胰島素血癥，后表現(xiàn)有雄激素

過(guò)多及無(wú)排卵等生殖功能障礙，即IR與生殖功能障礙在時(shí)間上存在先后次序。近2

0年來(lái)，大量討論證明PCOS的IR為中等程度IR，胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取的效能下降

35%～40%［3］。

(二)IR的發(fā)生氣理

PCOS患者IR機(jī)理非常簡(jiǎn)單，可能涉及胰島素調(diào)整葡萄糖合成、運(yùn)輸、利用、貯

存及降解等代謝過(guò)程的多個(gè)器官，如胰腺、肝臟、肌肉及脂肪等。(1)胰島素B功能

失調(diào)。主要表現(xiàn)在空腹胰島素濃度及葡萄糖耐量后胰島素反應(yīng)濃度均明顯高于相應(yīng)

的對(duì)比組［4］。胰腺B細(xì)胞分泌胰島素功能亢進(jìn)與體內(nèi)神經(jīng)肽類物質(zhì)失調(diào)有肯定關(guān)

系［5］。進(jìn)一步討論發(fā)覺(jué)，經(jīng)靜脈葡萄糖負(fù)荷后，胰島素反應(yīng)濃度相對(duì)于外周組

織的胰島素敏感性下降而言明顯低于相應(yīng)正常婦女，即PCOS患者糖耐量后的高胰

島素血癥水平并未達(dá)到外周胰島素反抗引起代償性增加的應(yīng)有高度，其B細(xì)胞產(chǎn)生

胰島素反應(yīng)也遲鈍［3］。PCOS患者胰腺B細(xì)胞功能失調(diào)的這種特別性與是否肥胖及

糖耐量低減無(wú)關(guān)。(2)肝臟IR。表現(xiàn)為HGP合成增加和胰島素代謝清除下降，這與P

COS患者是否肥胖有關(guān)，不肥胖患者無(wú)此特別［4］。HGP增加可加快機(jī)體IR狀態(tài)下

對(duì)血糖調(diào)整的失代償，導(dǎo)致高血糖發(fā)生及2型糖尿?。?］。肝臟對(duì)胰島素代謝清除

下降是肥胖加重PCOS的IR和高胰島素血癥機(jī)理之一［4］。(3)外周組織IR。這主要

與肌肉、脂肪等組織內(nèi)胰島素受體后的磷酸化特別，使胰島素信號(hào)傳遞途徑缺陷

有關(guān)。磷酰胺酸分析發(fā)覺(jué)，約50%PCOS患者皮膚的脂肪細(xì)胞上胰島素受體的基礎(chǔ)磷

酸化作用增加，而胰島素介導(dǎo)的受體進(jìn)一步磷酸化作用減弱。前者與受體上絲氨酸

殘基的已磷酸化數(shù)量增多有關(guān)，而后者與受體上胰島素介導(dǎo)的酪氨酸殘基的可磷酸

化數(shù)量削減有關(guān)［3］。試驗(yàn)證明，胰島素受體絲氨酸磷酸化數(shù)量增加是細(xì)胞內(nèi)胰

島素信號(hào)傳遞的終止信息。約30%PCOS的IR患者胰島素受體的基礎(chǔ)磷酸化作用及胰

島素介導(dǎo)受體的進(jìn)一步磷酸化作用均正常，這些患者的IR可能與隨后的信號(hào)傳遞缺

陷有關(guān)［1］。此外，PCOS患者脂肪細(xì)胞膜上葡萄糖載體蛋白-4數(shù)量下降，這是一

種原發(fā)因素，還是繼發(fā)于受體后信號(hào)傳遞障礙尚不清晰［6］。由此可見(jiàn)，胰島素

受體絲氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化下降，是PCOS外周組織IR的主要特征。(4)

雄激素作用。雄激素對(duì)IR影響主要表現(xiàn)在肝臟對(duì)胰島素清除及外周組織降解有抑

制作用，還表現(xiàn)在人為使用雄激素使胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取下降1/3，藥物及手術(shù)

治療PCOS的雄激素過(guò)多，可改善高胰島素血癥及IR［7，8］。有關(guān)PCOS的IR與雄激

素過(guò)多之間的關(guān)系尚未闡明，但兩者之間很可能是互為因果關(guān)系。不過(guò)，雄激素誘

導(dǎo)的IR較為稍微［1，7］。

三、IR對(duì)PCOS患者生殖功能障礙的影響

(一)高胰島素血癥引起雄激素過(guò)多

1.直接作用：指高胰島素血癥通過(guò)胰島素受體，直接作用于卵巢的卵泡膜細(xì)

胞，引起功能性雄激素過(guò)多。這可能是卵泡膜內(nèi)多糖肌醇介導(dǎo)的細(xì)胞色素P450C17

酶活性增加，加速細(xì)胞內(nèi)孕酮轉(zhuǎn)化為17α羥孕酮及17α羥孕酮進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為雄烯二

酮及睪酮的過(guò)程［9］，細(xì)胞色素P450C17活性增加與該酶上絲氨酸殘基磷酸化作用

有關(guān)［10］。高胰島素血癥對(duì)正常卵巢雄激素合成并無(wú)上述類似作用，這表明PCO

S卵巢內(nèi)細(xì)胞色素P450C17酶失調(diào)是PCOS患者固有缺陷。

2.間接作用：指高胰島素血癥加重垂體促性腺激素的不協(xié)調(diào)分泌，間接參加卵

巢雄激素過(guò)多的形成。PCOS患者垂體功能失調(diào)的重要特征，是黃體生成素(LH)脈沖

水平上升。而對(duì)于脈沖頻率的變化尚無(wú)全都熟悉。臨床上促性腺激素釋放激素感動(dòng)

劑(GnRH-a)降調(diào)整垂體LH釋放后，高胰島素血癥仍舊存在，但可治療卵巢的雄激素

過(guò)多，這表明LH對(duì)于PCOS患者胰島素介導(dǎo)卵巢雄激素過(guò)多仍起打算性作用。

3.生物利用度上升：高胰島素血癥抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)，導(dǎo)

致游離性激素水平上升，使機(jī)體對(duì)性激素的生物利用度上升。目前認(rèn)為，外周血中

SHBG的水平凹凸是反映人體高胰島素血癥及IR程度的生化標(biāo)志［11］。

4.腎上腺因素：約50%PCOS患者的硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)濃度上升，提示腎

上腺也與PCOS的雄激素過(guò)多有關(guān)。PCOS患者DHEA-S上升機(jī)理是：(1)腎上腺皮質(zhì)內(nèi)

調(diào)整其雄激素合成細(xì)胞色素P450C17活性，猶如該酶在卵巢組織內(nèi)，在高胰島素血

癥作用下上升［10］；(2)GnRH-a治療PCOS的卵巢雄激素過(guò)多，DHEA-S也下降；由

女變男的換性手術(shù)患者接受雄激素治療后，DHEA-S水平上升；反之，由男變女的換

性手術(shù)患者接受雌激素治療后，DHEA-S水平下降。這提示，卵巢雄激素過(guò)多可誘導(dǎo)

腎上腺雄激素過(guò)多，即卵巢-腎上腺相互作用［12］?？傊?，PCOS的雄激素過(guò)多主

要是胰島素協(xié)同LH作用于卵巢內(nèi)卵泡膜細(xì)胞的結(jié)果。

(二)高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系

卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育障礙及無(wú)排卵是PCOS患者生殖功能障礙的另一特征。正常人卵

巢內(nèi)卵泡發(fā)育經(jīng)受募集、選擇、優(yōu)勢(shì)化及排卵等一系列生理過(guò)程。PCOS患者卵泡發(fā)

育障礙基本表現(xiàn)是卵泡募集數(shù)量較多、卵泡選擇及優(yōu)勢(shì)化受阻、卵泡發(fā)育停滯及無(wú)

排卵發(fā)生。目前證據(jù)提示，卵泡發(fā)育障礙與高胰島素血癥對(duì)卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞功能的

影響有關(guān)。Frank討論小組參照Lucker等有關(guān)哺乳動(dòng)物排卵發(fā)生的模型，并依據(jù)人

類卵泡發(fā)育的調(diào)控規(guī)律，模擬PCOS卵泡發(fā)育障礙數(shù)理模型，得出如下結(jié)論：(1)PC

OS患者無(wú)排卵的機(jī)理不在于垂體或卵巢本身，而主要與卵巢內(nèi)相應(yīng)單個(gè)卵泡對(duì)促性

腺激素的敏感性過(guò)高有關(guān)。(2)特別發(fā)育的卵泡命運(yùn)似在其竇前的非促性腺激素敏

感階段即已注定。(3)促性腺激素敏感性過(guò)高的卵泡，可能使顆粒細(xì)胞合成過(guò)多雌

二醇(E2)［13］。因卵泡期垂體促卵泡激素（FSH）分泌處于E2嚴(yán)格的負(fù)反饋調(diào)整

之中，而LH則不如此［3］。過(guò)多的E2使FSH水平下降，不足以誘導(dǎo)其他正常卵泡發(fā)

育，即特別卵泡也干擾正常卵泡發(fā)育，優(yōu)勢(shì)卵泡選擇受阻。PCOS患者體外培育卵巢

組織的討論表明：(1)單個(gè)顆粒細(xì)胞的E2合成量大于正常相應(yīng)細(xì)胞，其中無(wú)排卵患

者FSH誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞E2合成量是正常細(xì)胞的6～10倍；(2)顆粒細(xì)胞經(jīng)胰島素培育后

，其LH誘導(dǎo)其性激素合成的反應(yīng)性大大增加；(3)體外培育卵泡經(jīng)胰島素處理后顆

粒細(xì)胞獲得LH反應(yīng)性的時(shí)相明顯提前，即相對(duì)于正常相應(yīng)階段卵泡，PCOS的卵泡已

是“老齡卵泡”［14］。因此，PCOS卵泡募集過(guò)多與高胰島素使竇前卵泡對(duì)FSH敏

感性上升有關(guān)；顆粒細(xì)胞合成過(guò)多E2及FSH經(jīng)負(fù)反饋調(diào)整下降，使正常卵泡選擇及

優(yōu)勢(shì)化發(fā)生障礙；卵泡過(guò)早獲得LH敏感性加之高LH水平啟動(dòng)卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞增殖停

止、性激素合成量增加，卵泡生長(zhǎng)即停滯及發(fā)生無(wú)排卵［11，13］。此外，如下

臨床現(xiàn)象提示高胰島素血癥與卵巢多囊性轉(zhuǎn)變的形成［15］：(1)青春期婦女IR及

高胰島素血癥形成后，卵巢呈多囊性轉(zhuǎn)變是一種常見(jiàn)超聲征象；(2)胰島素可協(xié)同

人絨毛膜促性腺激素致大鼠無(wú)排卵及多囊性卵巢動(dòng)物模型；(3)卵巢呈多濾泡性改

變的婦女也有高胰島素血癥，并與卵巢體積增大呈正相關(guān)。卵巢多囊性轉(zhuǎn)變不過(guò)是

高胰島素引起PCOS卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育障礙的一種形態(tài)學(xué)表現(xiàn)?？傊?，PCOS的卵泡發(fā)育

障礙主要是胰島素協(xié)同F(xiàn)SH作用于顆粒細(xì)胞的結(jié)果。從功能角度，高胰島素血癥對(duì)

PCOS的生殖功能障礙起促性腺激素樣作用［3］。

四、IR對(duì)PCOS患者代謝特別的影響

PCOS患者的代謝特別主要有如下幾個(gè)方面：(1)高胰島素血癥及糖耐量低減［

5］?；颊叩哪吞橇康蜏p發(fā)生率為一般生育期婦女的4倍，肥胖加劇了患者的糖代謝

特別。PCOS患者高胰島素血癥是IR狀態(tài)下機(jī)體對(duì)血糖調(diào)整的代償階段，而肥胖使該

階段縮短，使PCOS患者的糖尿病發(fā)生率上升達(dá)正常人群的7倍，其發(fā)病時(shí)間也提前

近30年［1］。(2)血脂特別［16］。主要表現(xiàn)為外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白

膽固醇水平上升，高密度脂蛋白水平下降。此外，載脂蛋白A-1及脂蛋白(a)也有異

常。肥胖使血脂特別更加明顯。(3)心血管系統(tǒng)特別［3］。有如下幾點(diǎn)：①收縮壓

上升，主要見(jiàn)于肥胖患者，與高胰島素血癥水平呈正相關(guān)；②動(dòng)脈管壁的粥樣斑塊

形成，與高胰島素血癥直接有關(guān)；③血纖溶酶原激活抑制因子-1濃度上升，此為冠

心病(CHD)發(fā)生的獨(dú)立危急因子；(4)主動(dòng)脈瓣區(qū)血流速度下降。PCOS患者以上心血

管系統(tǒng)轉(zhuǎn)變與正常絕經(jīng)后婦女的心血管系統(tǒng)轉(zhuǎn)變類似。從循環(huán)角度而言，生育年齡

的PCOS患者已提前年輕。正常絕經(jīng)后婦女的心血管系統(tǒng)轉(zhuǎn)變與雌激素缺乏有關(guān)。長(zhǎng)

期的隨訪討論發(fā)覺(jué)，PCOS患者的糖尿病及高血壓病發(fā)生率有上升，但CHD發(fā)生率未

上升，這與PCOS患者過(guò)多雌激素的愛(ài)護(hù)作用有關(guān)［17］。Reaven［18］把與IR有關(guān)

的這些近期代謝特別稱為代謝綜合征，而糖尿病、高血壓及CHD等IR的遠(yuǎn)期并發(fā)癥

稱為代謝并發(fā)癥。IR狀態(tài)下，PCOS患者表現(xiàn)的上述代謝特別，實(shí)際反映了胰島素調(diào)

節(jié)機(jī)體血糖、蛋白質(zhì)及脂肪功能由代償漸漸變成失代償?shù)倪^(guò)程。

五、PCOS患者IR的治療

近20年來(lái)，胰島素反抗及代償性高胰島素血癥已漸漸分別被認(rèn)為是PCOS患者糖

代謝特別及生殖功能障礙的病理基礎(chǔ)，這不僅為PCOS患者IR的治療供應(yīng)理論依據(jù)，

也為PCOS的治療開(kāi)拓了新的領(lǐng)域。PCOS的近期治療目的是治療代謝綜合征、改善生

殖功能；遠(yuǎn)期目的是防治代謝并發(fā)癥，治療手段是改善IR、降低代償性高胰島素血

癥。2型糖尿病的治療目的是掌握血糖水平、延緩并發(fā)癥發(fā)生，治療手段有各種降

糖藥及補(bǔ)充胰島素。兩者治療措施有相像之處，但目的不同。因此，糖尿病的治療

方案并不適于PCOS患者IR的治療。

1.節(jié)食、運(yùn)動(dòng)及減肥。這是治療PCOS患者IR的基本措施?；颊唧w重下降7%～

15%，即可改善IR并使糖耐量低減好轉(zhuǎn)，部分患者可恢復(fù)自發(fā)月經(jīng)，甚至排卵受孕

。部分節(jié)食困難的患者可考慮食欲抑制劑。

2.抑制胰腺的胰島素分泌。二氮嗪(diazoxide)及生長(zhǎng)抑素類似物——octreo

tide分別通過(guò)對(duì)胰腺B細(xì)胞發(fā)揮類α-腎上腺素及生長(zhǎng)抑素作用，直接抑制胰島素釋

放。試驗(yàn)討論證明此可降低PCOS患者的高胰島素血癥，并降低雄激素水平。由于兩

藥能直接加重糖耐量低減，誘發(fā)顯性糖尿病發(fā)生，故均不適用于患者IR的日常治療

［11］。

3.胰島素效能增加劑。包括二甲雙呱(metformin)及曲格列酮(trogli-tazon

e)，分別是雙胍類(biguanides)及噻唑烷二酮類(thiazolidinedione)降糖藥。二

甲雙呱的作用機(jī)理：①抑制小腸汲取葡萄糖；②降低HGP合成；③增加肌肉等外周

組織對(duì)胰島素敏感性；④對(duì)胰腺B細(xì)胞分泌