新生兒膿毒癥

2017花少棟新生兒膿毒癥第一頁，共130頁。第二頁，共130頁。第三頁，共130頁。概念感染：指微生物在體內(nèi)存在或浸入正常組織，并在體內(nèi)繁殖和產(chǎn)生炎性病灶。六十年代：敗血癥（septicemia）：細菌或真菌+毒素七十年代：菌血癥（bacteremia

），毒血癥(toxemia）九十年代：膿毒癥(sepsis)：血培養(yǎng)能培養(yǎng)出的以及不能培養(yǎng)出的如病毒原蟲等第四頁，共130頁。拯救膿毒癥運動（SURVIVINGSEPSISCAMPAIGN,SSC）自2004年發(fā)布首部膿毒癥與膿毒性休克處理國際指南以來，分別在2008年、2012年更新，2016年的更新于2017年1月發(fā)布。2016年膿毒癥新的定義：膿毒癥是指因感染引起宿主反應失調(diào)而導致危及生命的器官功能障礙。該定義強調(diào)感染導致宿主內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，需要緊急識別和干預按此定義，如果僅僅有感染，而無器官功能損害，就不能診斷為膿毒癥，目的是把無并發(fā)癥的感染排除在外，便于膿毒癥的快速識別和及時救治。第五頁，共130頁。膿毒性休克(Septicshock)概念由感染引起全身性炎癥反應，伴有器官功能障礙和組織灌注異常。膿毒性休克是膿毒癥的一種，存在循環(huán)、細胞／代謝功能異常，具有比較高的病死率。從注重細菌轉(zhuǎn)而注重臨床征象，擺脫了細菌學定義的限制，以全身狀態(tài)為準。2012年9月13日被設(shè)定為全球首個膿毒癥日第六頁，共130頁。

膿毒癥（Sepsis）—感染+全身炎癥反應綜合征嚴重膿毒癥(SevereSepsis)—膿毒癥+急性器官功能不全；膿毒性休克（Septicshock）—膿毒癥+液體復蘇難以糾正的低血壓多器官功能障礙綜合征

（MultipleOrganDysfunctionSyndromeMODS)第七頁，共130頁。2016年Sepsis3.0更關(guān)注機體應對感染時所發(fā)生的復雜病理生理反應，機體反應失調(diào)本身就能引起器官功能障礙，體現(xiàn)為細胞層面的生理及生化異常，是對膿毒癥本質(zhì)認識的回歸第八頁，共130頁。第九頁，共130頁。第十頁，共130頁。新生兒膿毒癥新生兒敗血癥是指新生兒期細菌或真菌侵入血液循環(huán)并在其中生長繁殖，產(chǎn)生毒素所造成的全身性感染。敗血癥應從血中培養(yǎng)出致病微生物，膿毒癥的致病因子更廣，不但包括血培養(yǎng)能生長的細菌、真菌，還包括不能生長的病毒及原蟲等第十一頁，共130頁。發(fā)病率第十二頁，共130頁。病例第十三頁，共130頁。孫志野子874479胎腹，黃色腹水400ml,膿苔包裹，回腸末端閉鎖套疊穿孔第十四頁，共130頁。發(fā)生機制第十五頁，共130頁。免疫功能

免疫因素第十六頁，共130頁。①產(chǎn)生抗炎性因子能力低下：IL-1b、TNF-а，r-干擾素和IL-12等；②新生兒缺乏IgA和IgM類免疫球蛋白IgM族是針對革蘭陰性菌的殺菌和調(diào)理抗體；③臍血IgG水平與孕周呈正相關(guān)

對于早產(chǎn)新生兒由于VH基因的限制，合成IgG的能力下降；④母體沒有轉(zhuǎn)運補體的功能

新生兒補體蛋白及補體介導的調(diào)理功能弱；免疫因素第十七頁，共130頁。⑤新生兒抗原呈遞細胞功能低下：

包括單核細胞和巨噬細胞，缺乏識別病原體能力及激活、殺菌和吞噬功能均下降；⑥新生兒網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細胞數(shù)以及功能降低

外周血單核細胞數(shù)正常，但單核巨噬細胞在對抗外來病原菌時呈低反應性；⑦新生兒貯存池中性粒細胞減少

從血中遷移至感染灶的能力低下。免疫因素第十八頁，共130頁。生理因素第十九頁，共130頁。生理因素第二十頁，共130頁。生理因素第二十一頁，共130頁。感染途徑第二十二頁，共130頁。分類國外常根據(jù)發(fā)病時間為界(如出生后48h、72h或7d等)將新生兒膿毒癥分為早發(fā)型膿毒癥(EarlyOnsetSepsis，EOS)和晚發(fā)型膿毒癥(LateOnsetSepsis，LOS)。EOS通常與宮內(nèi)及產(chǎn)時感染有關(guān)，一般表現(xiàn)為暴發(fā)性多系統(tǒng)感染。LOS與院內(nèi)感染及社區(qū)獲得性感染有關(guān)，通常起病比較隱匿，但也有很多呈急性發(fā)病。第二十三頁，共130頁。新生兒早發(fā)型膿毒癥(earlyonsetsepsis，EOS)指生后72h以內(nèi)(≤3d)發(fā)生，由分娩過程中母體外陰菌群中的病原微生物，通過早破或不完整的胎膜向新生兒垂直傳播(絨毛膜羊膜炎)所致。EOS很可能是胎兒炎癥反應綜合征的結(jié)果。第二十四頁，共130頁。胎兒炎癥反應綜合征患兒生后72h內(nèi)出現(xiàn)下列2項或2項以上征象時，表明存在胎兒炎癥反應綜合征(FIRS)。(1)呼吸急促:呼吸頻率＞60次/min，同時伴有呻吟或三凹征。(2)體溫不穩(wěn)定:體溫＜36℃或＞37.9℃。(3)毛細血管充盈時間:毛細血管充盈時間＞3s。(4)外周血WBC＜4×109/L，或＞34×109/L。(5)CRP＞100mg/L，IL－6/IL－8＞70μg/L。(6)16srRNA基因聚合酶鏈式反應(PCR)檢測:陽性。第二十五頁，共130頁。早發(fā)型新生兒膿毒癥

(Early-onsetneonatalsepsis，EONS)第二十六頁，共130頁。(i)母親感染：實驗室證實細菌感染：培養(yǎng)或PCR證實菌血癥，羊膜炎，泌尿系感染，絨毛膜羊膜炎

感染的臨床體征：產(chǎn)時母親發(fā)熱，子宮觸痛，母親心動過速，陰道分泌物惡臭，白細胞計數(shù)升高，CRP升高，臨床診斷絨毛膜羊膜炎或不確定部位的臨床感染。EONS同母親感染或母親有感染的高危因素相關(guān)第二十七頁，共130頁。絨毛膜羊膜炎是新生兒膿毒癥的主要危險因素其臨床表現(xiàn)為產(chǎn)婦發(fā)燒，白細胞增多，母體心動過速，子宮壓痛，羊水惡臭和胎兒心動過速產(chǎn)程延長、胎膜早破、多次陰道檢查、胎兒子宮內(nèi)監(jiān)測和羊水糞染等能導致絨毛膜羊膜炎。胎膜早破18h時EOS的風險增加到1%第二十八頁，共130頁。

微生物侵入羊膜腔

(Microbialinvasionoftheamnioticcavity,MIAC)是母親和胎兒同時感染和炎癥傳播的微環(huán)境陰道和宮頸上行感染被認為是宮內(nèi)感染最常見的途徑。胎盤：母體和胎兒間的調(diào)節(jié)劑。胎盤的炎癥有雙向影響。激活母體的免疫系統(tǒng)以及在胎兒體內(nèi)創(chuàng)造一個炎癥環(huán)境第二十九頁，共130頁。上行宮內(nèi)感染分為四個階段第三十頁，共130頁。第三十一頁，共130頁。第三十二頁，共130頁。

肺炎

胃腸道定居第三十三頁，共130頁。第三十四頁，共130頁。(ii)母親細菌定植：

無感染的癥狀及體征但生殖器細菌培養(yǎng)陽性

(iii)感染的危險因素：

胎膜早破（prematureruptureofmembranes，PROM）：在產(chǎn)程開始前發(fā)生的胎膜破裂。足月胎膜早破：≥37weeksgestation

早產(chǎn)胎膜早破（PPROM）：小于37周胎齡

以及長時間的破膜，持續(xù)時間≥18-24小時或未確定。第三十五頁，共130頁。EONS產(chǎn)婦風險第三十六頁，共130頁。EONS新生兒因素第三十七頁，共130頁。第三十八頁，共130頁。確定的細菌感染:

實驗室檢查：血培養(yǎng)、腦脊液或尿液培養(yǎng)陽性感染的臨床征象：

肺炎，發(fā)熱，低體溫，呼吸窘迫，心動過緩，心動過速，易激惹，嗜睡，肌張力減低，癲癇發(fā)作，喂養(yǎng)困難，氧依賴，頻繁的呼吸暫停，毛細血管充盈時間差。實驗室或臨床感染：

實驗室確定感染或者臨床感染體征或不確定體征。(i)新生兒感染第三十九頁，共130頁。(ii)新生兒定植：外耳道，臍帶，腋窩，或肛門培養(yǎng)陽性沒有感染的癥狀及體征。第四十頁，共130頁。晚發(fā)新生兒膿毒癥

（Late-onsetsepsis，LOS）第四十一頁，共130頁。病原體第四十二頁，共130頁。病原體

最常引起新生兒膿毒癥的病原菌為GBS和大腸桿菌，約占70%。少數(shù)的病原菌主要為一些鏈球菌（草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌），金黃色葡萄球菌、腸球菌、革蘭氏陰性腸桿菌等腸桿菌屬、血液嗜血桿菌（流感嗜血桿菌B型）和單核李斯特氏菌革蘭陰性桿菌膿毒癥在EOS為最常見的病因。第四十三頁，共130頁。在早產(chǎn)兒EOS中，G-菌感染高于G+菌及真菌第四十四頁，共130頁。第四十五頁，共130頁。第四十六頁，共130頁。流行趨勢在20世紀60年代，溶血性鏈球菌蔓延，并代替金黃色葡萄球菌成為新生兒敗血癥最常見原因。目前由于產(chǎn)前篩查及產(chǎn)時抗生素治療，早發(fā)型鏈球菌感染性疾病發(fā)生頻率逐漸下降。產(chǎn)時GBS母源性預防將早發(fā)型GBS疾病發(fā)生率減少至80%；然而，GBS仍然是EOS主要原因之一。第四十七頁，共130頁。大腸桿菌Escherichiacoli

腸道中最主要且數(shù)量最多的一種細菌，周身鞭毛，能運動，無芽孢，生活在大腸內(nèi)①屬于原核生物，具有由肽聚糖組成的細胞壁，只含有核糖體簡單的細胞器，沒有細胞核有，細胞質(zhì)中的質(zhì)粒常用作基因工程中的運載體。②代謝類型是異養(yǎng)兼性厭氧型。③在不致病的情況下，可認為是互利共生，在致病的情況下，可認為是寄生。第四十八頁，共130頁。①在剛出生的幾小時內(nèi)，大腸桿菌就經(jīng)過吞咽在腸道內(nèi)定居了。②正常情況下能競爭性抵御致病菌的進攻，合成維生素K。③機會致病菌：機體免疫力降低、腸道長期缺乏刺激等特殊情況下會移居到腸道以外的地方，例如膽囊、尿道、膀胱、闌尾等造成感染或全身播散性感染。④腸道外感染：大腸桿菌移位至腸道外的組織或器官則引起腸外感染，病變以化膿性炎癥最為常見、泌尿系統(tǒng)感染、大腸桿菌腦膜炎，且在EOS中大腸桿菌腦膜炎極易引起并發(fā)癥如硬腦膜下積液、腦積水而使病情遷延。

E.coli第四十九頁，共130頁。E.coliE.coil在新生兒EOS中排第二，大約占所有EOS的24%，81%病例發(fā)生在早產(chǎn)兒。單獨考慮極低出生體重兒，大腸桿菌則為EOS發(fā)生最常見原因，占33.4%。易出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥相關(guān)的感染性休克。其中K1莢膜抗原與新生兒腦膜炎關(guān)系密切，感染K1莢膜抗原菌株的嬰兒發(fā)病率及死亡率高，病重程度與腦脊液中K1抗原存留時間及數(shù)量相關(guān)。第五十頁，共130頁。E.COIi腦膜炎腦室膜炎的標準：①腦室液細菌培養(yǎng)、涂片獲陽性結(jié)果，且與腦脊液檢查結(jié)果一致。②腦室液WBC≥50×106/L,以多核細胞為主。③腦室糖＜1.6mmol/L或蛋白定量＞0.4g/L④腦室液炎性改變（如細胞數(shù)增多、蛋白升高、糖量降低）較腰穿腦脊液改變明顯第1條單獨存在，可做為確診條件。第2項加上3.4項中的一項也可確診。第五十一頁，共130頁。

無乳鏈球菌

B族鏈球菌感染(GroupBstreptococcus，GBS)

在美國GBS作為ESO病因占所有細菌性敗血癥病因的38%-43%，這些GBS早發(fā)型敗血癥中大多數(shù)，73%左右為足月新生兒。GBS是一種兼性革蘭氏陽性雙球菌，致病因子包括多糖莢膜，唾液酸殘基，膜脂酸，去?；字谒?。在培養(yǎng)基中，GBS呈現(xiàn)出灰白色，扁平，粘蛋白樣菌群，在羊血培養(yǎng)基上有3-4mm直徑大小狹小的β溶血區(qū)。第五十二頁，共130頁。GBS在歐美，GBS早發(fā)型的患病率及病死率是晚發(fā)型的2倍，但預防指南的不斷修訂，早發(fā)型感染的發(fā)生率在下降。美國及北歐為首的發(fā)達國家中，GBS幾乎成為圍產(chǎn)期感染的首要致病菌，其感染率為5％～35％。我國文獻報道：產(chǎn)前母體GBS帶菌率3.4-15.8%，胎盤帶菌率10%，新生兒帶菌率3.3-9.95%，新生兒患病率0.83%。我國GBS感染的致死率為16%，其中65%是低體重兒。在母親胎膜早破≥18小時、產(chǎn)時發(fā)熱時早期GBS感染的風險也會增加，這些情況占早發(fā)型感染的50-70%。第五十三頁，共130頁。GBSGBS寄生于人類泌尿生殖道及下消化道，攜帶者大多無癥狀。早發(fā)型GBS感染要同新生兒呼吸窘迫綜合征相鑒別

早發(fā)感染主要與垂直傳播有關(guān)

母親孕期泌尿生殖道或胃腸道的GBS定植

是早發(fā)型GBS感染的主要危險因素

當母親有定植，新生兒口腔、鼻咽、陰道、黏膜及皮膚也可能定植。第五十四頁，共130頁。GBS1.早期發(fā)?。?/p>

早發(fā)型GBS的典型臨床特征多發(fā)生在新生兒出生后1d內(nèi)，主要表現(xiàn)為氣促、呻吟，多表現(xiàn)為肺部感染、敗血癥和腦膜炎

發(fā)病早者出生時即發(fā)生呼吸窘迫癥，病死率很高，在50%～80%。20160422GBS感染，生后不足24小時，早產(chǎn)35周出生第五十五頁，共130頁。2.晚期發(fā)?。?/p>

高熱為初發(fā)癥狀，而肺部癥狀則相對較輕，

多為母親產(chǎn)后并發(fā)癥引起，發(fā)生于出生7～30天以內(nèi)

以敗血癥和腦膜炎為多見

菌型以Ⅲ型為多，特別是腦膜炎

病死率比早期發(fā)病者為低，腦膜炎的病死率為14%左右。GBS第五十六頁，共130頁。GBSGBS對萬古、半合成的青霉素、頭孢噻肟、頭孢他定和亞胺培南也敏感。但這些制劑并未超過青霉素或氨芐青霉素，所以不用于已被證實了的GBS感染。對PG過敏者選用頭孢唑啉，嚴重過敏者選用克林霉素，2.7-27%的GBS新生兒對克林霉素耐藥,3.8-22.1%的GBS新生兒對乙酰紅霉素耐藥。如果對克林霉素耐藥則選用萬古霉素。新生兒GBS腦膜炎可升級至萬古霉素。耐青霉素的GBS產(chǎn)生耐藥的機制是青霉素結(jié)合蛋白氨基酸突變造成。第五十七頁，共130頁。GBS無臨床癥狀的新生兒在分娩4小時前使用過充足抗生素預防的應觀察≥48小時足月且無胎膜早破18小時的無癥狀新生兒也需觀察48小時若早產(chǎn)或胎膜早破18小時以上的需進行臨床評估并觀察48小時以上第五十八頁，共130頁。GBS

腦膜炎

對GBS腦膜炎患兒應及早積極選擇針對球菌的、強有力的、容易透過血腦屏障的高級抗生素，如萬古霉素且療程不少于4周。

對于GBS化膿性關(guān)節(jié)炎和骨髓炎可能需要3到4周的治療，心內(nèi)膜炎和腦室炎癥可能需要至少4周以上的治療。GBS感染左顳枕葉腦梗死第五十九頁，共130頁。李斯特菌

（Listeriamonocytogenes）國際公認李斯特菌共有十個菌株：其中單核細胞增生李斯特菌是唯一能引起人類疾病的。是一種常見的土壤細菌、腐生菌，以死亡的和正在腐爛的有機物為食。它也是某些食物（主要是鮮奶產(chǎn)品）中的一種污染物，能引起嚴重食物中毒。能引起人、畜的李氏特菌病，主要表現(xiàn)為敗血癥。在4℃的環(huán)境中仍可生長繁殖，是冷藏食品主要病原菌之一。第六十頁，共130頁。李斯特菌為革蘭陽性短小桿菌，對人類致病性強。在新生早產(chǎn)兒中有5%ESO感染由李斯特菌引起。該菌是一種細胞內(nèi)寄生菌，重要攻擊目標為單核吞噬細胞是否得病與菌量和宿主的年齡免疫狀態(tài)有關(guān)，易感者為新生兒、孕婦、40歲以上人，免疫功能缺陷者。新生兒發(fā)病率為8.6／10萬，以男嬰居多。李斯特菌感染的臨床表現(xiàn)最常見的為腦膜炎(約占50％-60％)，病死率高達30％，孕母均有發(fā)熱、白細胞增高和絨毛膜羊膜炎表現(xiàn)。Listeriamonocytogenes第六十一頁，共130頁。多發(fā)于妊娠26~30周，最初表現(xiàn)為感冒樣癥狀，發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌肉痛、少數(shù)伴消化道癥狀，癥狀如果呈自限性，則不影響胎兒，但也可致早產(chǎn)、死產(chǎn)或新生兒腦膜炎而死亡，如果伴羊膜炎癥，孕婦可持續(xù)發(fā)熱。妊娠早中期感染：可導致流產(chǎn)、死胎與早產(chǎn)。晚期感染：可出現(xiàn)胎兒心率減慢、胎動減少、胎糞污染羊水以及新生兒窒息。李斯特菌感染70%以上新生兒在35周胎齡分娩妊娠感染李斯特菌第六十二頁，共130頁。新生兒感染李斯特菌新生兒在胎內(nèi)獲得感染，垂直傳播。表現(xiàn)為肝、脾、肺、腎、腦等臟器內(nèi)播散性膿腫或肉芽腫。早發(fā)型常為早產(chǎn)兒，生后2天內(nèi)發(fā)病多見，腦膜炎相對較少見。氣促、呻吟、青紫等呼吸道癥狀常是首發(fā)癥狀伴有紅色丘疹；顆粒狀皮疹(嬰兒敗血癥性肉芽腫),在紅斑狀基底上可見細小的膿皰?；顧z在光鏡下可見白細胞浸潤的革蘭氏陽性桿菌?？沙霈F(xiàn)呼吸或循環(huán)衰竭，病死率高達33%~100%第六十三頁，共130頁。后期為足月產(chǎn)后兩周發(fā)生新生兒腦膜炎

李斯特菌可直接通過血腦屏障進入腦實質(zhì)及腦干引起腦膜腦炎及腦干腦炎

存活嬰兒約30％～50％留有嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥

包括腦積水、智力障礙、癲癇、耳聾、皮質(zhì)盲等。國外引起的早發(fā)敗血癥應足量使用氨芐青霉素及慶大霉素治療14天，腦膜炎治療21天。Listeriamonocytogenes第六十四頁，共130頁。肺炎克雷伯菌克雷伯氏菌屬為腸桿菌科中一類有莢膜的革蘭氏陰性桿菌主要成分為莢膜多糖（63%）、脂多糖（30%）和蛋白質(zhì)（7%）有些菌株還可產(chǎn)生LT和ST腸毒素莢膜也與致病力有關(guān)第六十五頁，共130頁。肺炎克雷伯菌是社區(qū)和醫(yī)院感染的常見致病菌，免疫力低下的新生兒為易感人群。社區(qū)感染的多為超廣譜β內(nèi)酰胺酶ESBL(-)菌株，對頭孢菌素類抗生素較敏感，而醫(yī)院感染的多為ESBL(+)菌株，耐藥廣，僅對碳青霉烯類、氨基糖苷類、氯霉素以及喹諾酮類敏感。EOS中，克雷伯氏菌肺外感染并非少見，在尿路感染中僅次于大腸桿菌而居第2位第六十六頁，共130頁。革蘭氏陰性桿菌

革蘭氏陰性桿菌，除外大腸桿菌，不是早發(fā)型敗血癥常見原因，但卻是晚發(fā)型新生兒敗血癥重要原因，這與抗微生物耐藥性增強顯著相關(guān)。腸桿菌屬中某些種，克雷伯菌屬，鋸齒菌屬均為敗血癥的重要原因，這些菌均具有多糖莢膜，通過調(diào)理素作用，吞噬作用及細菌性溶胞作用發(fā)揮毒力作用。枸櫞酸桿菌屬及阪崎腸桿菌屬在極低出生體重兒敗血癥中占5%，是腦膿腫型腦膜炎及后期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的重要原因。第六十七頁，共130頁。凝固酶陰性葡萄

Coagulasenegativestaphylococcus,CONS葡糖球菌有凝固酶陽性和陰性的，葡萄球菌在含有一定濃度亞碲酸鉀的培養(yǎng)基中生長是否氧化亞碲酸鉀，能氧化的是陽性，不能生長的是陰性。凝固酶陰性的葡萄球菌臨床上常見的種類包括表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、溶血葡萄球菌、木糖葡萄球菌、頭狀葡萄球菌、沃氏葡萄球菌等10余種。

第六十八頁，共130頁。凝固酶陰性葡萄球菌是人體正常菌群成員在人群、尤其是在醫(yī)院內(nèi)人群帶菌率高和耐藥株比例高

是院內(nèi)感染的重要成員。凝固酶陰性葡萄球菌主要侵犯免疫功能低下者及兒童：耐甲氧西林的金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌(CONS)是最常引起LOS，特別在VLBW新生兒。在早產(chǎn)兒CONS血流感染中，表皮葡萄球菌占60-93%。Coagulasenegativestaphylococcus,CONS第六十九頁，共130頁。金黃色葡萄球菌

staphylococcusaureus早發(fā)型的或母親-胎兒感染金葡菌，同出生前的侵入性操作（羊膜穿刺術(shù)或羊膜腔內(nèi)灌注）有關(guān)。第七十頁，共130頁。病毒感染包括單純皰疹病毒（HSV），腸道病毒，小RNA病毒，也與早發(fā)型新生兒敗血癥相關(guān)。還有許多其他病毒與先天性感染相關(guān)，例如：風疹病毒，巨細胞病毒，淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒，人類免疫缺陷病毒等。另外季節(jié)性病毒例如：流感病毒，呼吸道合胞病毒，腺病毒，鼻病毒，輪狀病毒在住院新生兒中已經(jīng)可以被確診，這些病毒主要通過水平傳播。然而，這些病原菌與EOS并無顯著相關(guān)。第七十一頁，共130頁。

真

菌

fungus早發(fā)型EOS少，最可能發(fā)生在極低出生體重兒中。高危因素：

①母親真菌感染

②母體陰道內(nèi)有假絲酵母菌定殖并且經(jīng)陰道分娩。在NICU中，假絲酵母菌屬最常見，是引起NICU醫(yī)院感染的第三位常見病原體。其發(fā)生率與評估胎齡及出生體重呈反比關(guān)系。在足月兒中嚴重的先天性真菌感染應考慮免疫缺陷。在先天性真菌感染中胎盤組織病理檢查可發(fā)現(xiàn)存在假菌絲性微膿腫和肉芽腫的證據(jù)。第七十二頁，共130頁。FungalInfections早產(chǎn)兒以念珠菌屬為主，其次為曲霉菌屬。

念珠菌感染中常見菌為白色念珠菌，其次為近平滑假絲酵母菌，再次為光滑念珠菌，較少的為克柔念珠菌、季也蒙假絲酵母、熱帶念珠菌，并認為白色念珠菌比近平滑假絲酵母有更高的病死率。最近亦有研究報道近平滑假絲酵母為NICU主要感染菌，多通過醫(yī)務人員的手接觸傳染。

第七十三頁，共130頁。FungalInfections晚發(fā)型早產(chǎn)兒真菌感染主要發(fā)生于生后2—6周，危險因素有：

①出生體重低；②使用廣譜抗生素，特別是三代頭孢菌素、碳青酶烯類抗生素；③機械通氣；④留置導管；⑤長期使用靜脈營養(yǎng)等。白假絲酵母第七十四頁，共130頁。曲霉肺曲霉38+4周生，生后28天，間斷發(fā)熱伴咳嗽7天，在淄博婦幼保健院治療，最高38.6℃，WBC、CRP、ESR高，CSF正常第七十五頁，共130頁。臨床表現(xiàn)第七十六頁，共130頁。臨床表現(xiàn)第七十七頁，共130頁。臨床表現(xiàn)1：一般表現(xiàn)：有宮內(nèi)窘迫、窒息、羊水胎糞污染史外，反應差、體溫升高或不升、皮膚發(fā)花、晦暗、皮膚灌注不良、硬腫、黃疸。除非出生時母親有發(fā)熱新生兒生后立即發(fā)熱外，很少有新生兒發(fā)熱，更普遍的是新生兒低體溫2：呼吸系統(tǒng)：

新生兒早發(fā)膿毒癥往往表現(xiàn)為肺炎，由吸入感染的羊水導致

呼吸異常是普遍的：氣促、呼吸不規(guī)則或呼吸暫停，呼吸困難、呼吸窘迫、發(fā)紺、呻吟、鼻煽、三凹征。第七十八頁，共130頁。臨床表現(xiàn)3：消化系統(tǒng)：

喂養(yǎng)不耐受、喂養(yǎng)困難、消化道出血、腹脹伴有腸鳴音消失、厭食、嘔吐、腹瀉；4：循環(huán)系統(tǒng)：

生產(chǎn)時胎兒心動過速也是EOS的主要表現(xiàn)。

出生后安靜狀態(tài)下心動過快、心動過緩、血壓不穩(wěn)定、發(fā)紺、氧飽和度下降、灌注差、毛細血管充盈時間延長、末梢循環(huán)不良、低血壓、無尿；第七十九頁，共130頁。5：中樞神經(jīng)系統(tǒng)：

反應低下、肌張力低下、呼吸不規(guī)整、嗜睡、激惹、前

囟張力及四肢肌張力增高等腦膜炎表現(xiàn)；6：內(nèi)環(huán)境異常：

呼吸性堿中毒、代謝性酸中毒、血糖異常。7：血液：

黃疸、肝脾腫大、蒼白、出血點、紫斑、出血臨床表現(xiàn)NEC、ALI、肺出血、DIC是EOS病情發(fā)展難以逆轉(zhuǎn)的危險因素第八十頁，共130頁。早產(chǎn)兒呼吸暫停、心動過緩和紫紺常是第一征兆，此外活動差、嗜睡、逐漸加重的呼吸費力足月兒

足月兒EOS的典型表現(xiàn)在生后6小時，80-90%在生后24-48小時發(fā)病。主要表現(xiàn)為呼吸窘迫，易被其他的疾病如先天性心臟病、RDS、氣胸、新生兒濕肺、先天性膈疝等胸部先天性的疾病所掩蓋。早產(chǎn)兒和足月兒兩者EOS的表現(xiàn)區(qū)別第八十一頁，共130頁。

早發(fā)的膿毒癥需同這些疾病鑒別，癥狀較輕行白細胞計數(shù)和監(jiān)測6個小時，如果新生兒臨床好轉(zhuǎn)，膿毒癥可能性小，否則，抗生素也必須及時開始使用。第八十二頁，共130頁。實驗室及輔助檢查第八十三頁，共130頁。血氣檢查PH下降，PCO2降低，LAC升高過度通氣和呼吸性堿中毒為感染性休克的早期特有的癥狀。通氣過度的程度和表現(xiàn)差別甚大，輕者僅在血氣中發(fā)現(xiàn)輕度呼堿，呼吸稍急促，血氣PCO2可低于20mmHg鼻導管吸氧下PO2仍可高達100mmHg，但乳酸堆積，酸中毒，循環(huán)灌注不良。第八十四頁，共130頁。白細胞（WBC）必須注意采血的具體胎齡、日齡具體分析。任何時候WBC>34×109／L或<4×109／L有意義中性粒細胞的比例意義不大

①新生兒出生時，血液中兒茶酚胺水平較高，腎上腺素動員附著于小血管壁邊緣的中性粒入血液。

②某些病原菌可抑制機體炎癥反應，如凝固酶陰性葡萄球菌生物膜可限制中性粒細胞和吞噬細胞功能，從而抑制炎癥反應。

③約5O%敗血癥新生兒的WBC計數(shù)可在正常范圍內(nèi)。第八十五頁，共130頁。桿狀核／分葉核比值

（immature/totalneutrophils,I/T）新生兒膿毒癥時，病原微生物或其不良反應刺激造血系統(tǒng)，中性粒細胞發(fā)生核左移，導致桿狀核粒細胞比例增多。I/T比率≥0.16，提示敗血癥。桿狀核／分葉核比值與CRP、IL-6、PCT升高呈正相關(guān)。第八十六頁，共130頁。血小板嚴重敗血癥時，PLT計數(shù)下降血小板下降的程度同膿毒癥的嚴重度正相關(guān)。革蘭氏陰性菌和真菌感染易致血小板下降，對治療的反應監(jiān)測有幫助。能較準確、敏感地反映敗血癥患者的病情和預后,

血小板的動態(tài)變化具有更強的預警價值。第八十七頁，共130頁。CRP出生后3d內(nèi)CRP水平大于10mg／L，有感染如果24h后CRP水平仍小于10mg／L，除外感染新生兒感染后CRP值會在2～3d達峰值且感染控制后會很快恢復正常。當機體處于持續(xù)感染狀態(tài)時，CRP可持續(xù)升高，如治療無效，CRP可維持在高濃度水平，感染加劇，則其濃度還會上升。CRP改變遠早于體溫及外周血WBC計數(shù)改變，且CRP不受性別、年齡、是否貧血、高球蛋白血癥、妊娠、WBC計數(shù)增加等因素影響。第八十八頁，共130頁。PCT在全身細菌感染后4h即可檢測到，6h急劇上升并在6～24h維持該水平。感染早期血清PCT水平迅速升高，抗生素治療有效后可隨之下降。但圍生期非感染因素如早產(chǎn)、窒息時PCT也可以明顯升高。PCT在診斷圍產(chǎn)兒尤其是早產(chǎn)兒嚴重感染時缺乏特異性。第八十九頁，共130頁。IL-6IL-6普通感染時血清IL-6變化很小，只有在重癥感染時才有明顯升高。在新生兒膿毒癥臨床癥狀出現(xiàn)前2～3d，血中IL-6含量明顯升高，與病情正相關(guān)。臍帶血IL-6升高提示宮內(nèi)感染，也是胎兒炎性反應綜合癥（FIRS）的診斷指標。第九十頁，共130頁。血糖(GLU)

無論早發(fā)及晚發(fā)新生兒敗血癥，患兒均有應激反應參與,使分解代謝激素分泌異常增多,即體內(nèi)兒茶酚胺增加,刺激胰高血糖素、皮質(zhì)醇分泌增加,促進糖原分解和異生。雖然胰島素分泌增加,但應激情況下組織對胰島素敏感性和反應性普遍下降,導致血糖升高。危重患兒血糖升高程度與病情輕重及預后有很高的相關(guān)性,病情越危重,應激性越強,其血糖升高越明顯,預后越差。第九十一頁，共130頁。氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)

（GasChromatography-MassSpectrometry，GC-MS）GC-MS為基礎(chǔ)的代謝組學研究平臺，研究膿毒癥組新生兒和非膿毒癥組新生兒血清代謝產(chǎn)物差異發(fā)現(xiàn)：①膿毒癥新生兒組血清葡萄糖、乳酸、尿素、丙酮酸、苯丙氨酸、丙氨酸含量升高，

②亮氨酸、異亮氨酸、谷氨酰胺、棕櫚酸、棕櫚油酸、亞油酸、硬脂酸含量降低。第九十二頁，共130頁。血小板活化因子(PAF)16SrRNA我院開展Real-timePCR方法，對病原菌核酸進行檢查，具有快速、靈敏的特點?？梢詸z測全血及呼吸道病原菌基因芯片：

特定的微生物指標的核酸探針，目標DNA片段是一個標記分子通過雜交形成，通過熒光信號形成的雙鏈特異性探針進行檢測。其它第九十三頁，共130頁。尿檢驗

最好從恥骨上穿刺做尿液檢查涂片及培養(yǎng)

非穿刺尿白細胞需＞0.2×109／L、細菌數(shù)＞108/L才能診斷尿路感染。尿培養(yǎng)在早發(fā)型新生兒敗血癥中陽性率不高

晚發(fā)型敗血癥中陽性率較高

主張生后72小時內(nèi)尿培養(yǎng)不應作為診斷新生兒敗血癥的常規(guī)指標。第九十四頁，共130頁。腦脊液檢驗

Cerebrospinalfluid國外敗血癥常規(guī)檢查包括腰穿，因15%患兒有腦膜炎而血培養(yǎng)陰性。CSF中最有意義的指標是細胞數(shù)及腦脊液中糖的測定。新生兒正常腦脊液葡萄糖水平在70和80%之間血清水平。第九十五頁，共130頁。血培養(yǎng)金標準，陽性率可達48-85%，尤其早發(fā)型敗血癥及疾病早期未用過抗生素者，其陽性率很高。懷疑產(chǎn)時感染者:

生后即抽胃液做涂片鏡檢，發(fā)現(xiàn)細菌或中性粒細胞≥4/高倍視野應嚴密觀察，有敗血癥可疑即做血培養(yǎng)；

外耳道試子檢查:也有同樣價值

但這些檢查在生后12小時后則意義不大第九十六頁，共130頁。診斷第九十七頁，共130頁。SOFA≥2膿毒癥診斷標準（Sepsis3.0）第九十八頁，共130頁。SOFA評分2分或以上代表器官障礙普通醫(yī)院疑似感染患者SOFA≥2時，病死率可達10%序貫性器官功能衰竭評估（SOFA）第九十九頁，共130頁?？焖賁OFA評分（qSOFA）：①格拉斯哥昏迷評分（GCS）評分≤13分，②收縮壓≤100mmHg③呼吸頻率≥22次/min存在感染并符合qSOFA中的任何兩條標準，可認為膿毒癥第一百頁，共130頁。ChallengesinthediagnosisandmanagementofneonatalsepsisJournalofTropicalpdiatrics,2015,61,1–13第一百零一頁，共130頁。第一百零二頁，共130頁。第一百零三頁，共130頁。第一百零四頁，共130頁。第一百零五頁，共130頁。新生兒膿毒癥診斷若患兒出現(xiàn)FIRS中1項或1項以上征象

同時有感染的癥狀和體征，則稱為膿毒癥(sepsis)第一百零六頁，共130頁。(1)臨床指標:1)體溫不穩(wěn)定;2)心率≥180次/min，≤100次/min);3)呼吸頻率＞60次/min，同時伴有呻吟或三凹征;4)昏睡或精神狀態(tài)改變;5)葡萄糖耐受不良(血漿葡萄糖＞10mmol/L);6)喂養(yǎng)不耐受新生兒膿毒癥的診斷標準第一百零七頁，共130頁。(2)血流動力學指標:1)血壓小于同齡兒參考值2個標準差以下;2)生后1d的新生兒收縮壓＜50mmHg(1mmHg=0.133kPa)3)≤1月的嬰兒收縮壓＜65mmHg。第一百零八頁，共130頁。(3)組織血流灌注指標:1)毛細血管充盈時間＞3s;2)血漿乳酸＞3mmol/L(全血乳酸0.5～1.7mmol/L

血漿中乳酸含量約比全血中含量高7%)第一百零九頁，共130頁。(4)炎癥性指標:1)白細胞增多(＞34×109/L);2)白細胞減少(＜5×109/L);3)未成熟中性粒細胞＞10%;4)未成熟中性粒細胞/中性粒細胞總數(shù)(I/T)比值＞0.2;5)血小板減少(＜100×109/L);6)CRP＞10mg/L或大于參考值的2個標準差以上;7)降鈣素原＞8.1mg/dL或大于參考值的2個標準差以上;8)IL－6/IL－8＞70pg/mL;9)16SrRNAPCR

檢測陽性第一百一十頁，共130頁。膿毒性休克2016定義膿毒癥的一種形式，出現(xiàn)嚴重的循環(huán)障礙和細胞代謝紊亂，死亡風險顯著升高符合此標準臨床病死率超過40%三個指標第一百一十一頁，共130頁。新生兒膿毒性休克

(septicshock)嚴重膿毒癥伴有需要液體復蘇和縮血管治療的低血壓時被稱為膿毒性休克通常以心動過速(心率≥180次/min)伴有需液體復蘇和縮血管治療的血流灌注不足的體征(用不同測定方法，例如毛細血管充盈時間＞3s、低血壓大于等于同齡兒參考值2個標準差以下)為特征。第一百一十二頁，共130頁?？股氐膽?/p>

治療第一百一十三頁，共130頁。1．懷疑有EONS的患兒首劑聯(lián)合使用兩種抗菌藥

不同地區(qū)、不同時期有不同的優(yōu)勢致病菌及耐藥譜

經(jīng)驗性的選用抗生素。

根據(jù)藥敏試驗結(jié)果盡量調(diào)整為一種抗菌藥，療程7-14天。治療總則第一百一十四頁，共130頁。CRP監(jiān)測2．抗菌藥治療中，CRP升高或降低效果不滿意時立即加用或換用高級抗菌藥抗菌藥治療中僅1次CRP升高并不能說明感染加重抗菌藥使用后48hCRP繼續(xù)上升或不下降才提示抗感染治療失敗。3．停用抗菌藥的指征：多在臨床癥狀完全消失、所有生化指標均正常后，觀察24～48h再用抗菌藥物；第一百一十五頁，共130頁。國外在CRP下降過程中，即使CRP未完全下降至正常，結(jié)合臨床，也可以試停止抗菌藥的使用，再于48h內(nèi)監(jiān)測CRP濃度和觀察臨床表現(xiàn)。有研究表明確診敗血癥的新生兒臨床好轉(zhuǎn)時，抗菌藥治療10d與治療14d同樣有效。甚至有一個回顧性研究指出CNS感染引起的新生兒膿毒癥的抗菌藥治療療程可縮短為3d。其它支持治療，輸注中性粒細胞、交換輸血、IVIG、清除感染灶。第一百一十六頁，共130頁。治療的持續(xù)時間/治療效果

培養(yǎng)陽性

大多數(shù)的新生兒敗血癥，在臨床治療第一個24至48小時內(nèi)發(fā)揮效果。在72小時內(nèi)，白細胞計數(shù)通常趨勢向正常，I:T比值得到改善，C-反應蛋白的水平也趨于正常。在72小時復查血液、腦脊液和尿培養(yǎng)通常是陰性。培養(yǎng)陽性的敗血癥治療時間依據(jù)組織部位從至少10到14天不等，當有腦膜炎時治療時間可能是21天或更多。特定病理治療時間如上所述。如果存在并發(fā)癥如腦膿腫、骨髓炎或心內(nèi)膜炎，抗菌治療的時間就要延長。第一百一十七頁，共130頁。培養(yǎng)陰性經(jīng)驗性抗菌治療療程為10天,連續(xù)WBC和CRP監(jiān)測評估?？咕委煼桨傅倪x擇應基于最初的流行病學調(diào)查和臨床治療效果。培養(yǎng)陰性的危重新生兒應考慮到病毒感染的可能，如單純皰疹病毒。在新生兒敗血癥病例中，在抗生素治療之前如果沒有培養(yǎng)結(jié)果，或有血結(jié)果但沒有腦脊液結(jié)果應注意臨床表現(xiàn)，治療的療程應個體化。第一百一十八頁，共130頁?！爸劐N猛擊”所強調(diào)的早期、廣覆蓋抗生素治療.不是全覆蓋，而是應選擇性的覆蓋可能的病原體.抗生素應用前完成病原微生物檢測標本的留取，并在1小時內(nèi)完成第一劑抗生素的使用。隨后的“降階梯治療”是依賴臨床微生物學檢測結(jié)果，以確定“升降級別、添減種類、增減劑量”的抗生素應用與管理。治療中兩個核心問題：以微生物學檢測和臨床藥學為導向的抗感染治療.“重錘猛擊”和“降階梯治療”策略第一百一十九頁，共130頁。初始經(jīng)驗治療（重錘猛擊）48-96小時之后，一旦獲得具有臨床意義的病原體檢測結(jié)果且臨床治療反應良好，就“降階梯治療”選擇針對性的窄譜抗生素，亦被稱為“流線型治療”（stream-linetheraphy）。但持續(xù)多長時間是“降階梯治療”的關(guān)鍵問題降階梯治療的3S版：流線型治療、早期停藥（Stopuse）、短程治療（Shortcourse）目的：將抗生素使用的利益最大化，又能將耐藥菌的產(chǎn)生