腫瘤相關性肺部疾患課件端午

腫瘤相關性肺部疾患課件端午第1頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二放射性肺炎放射性肺炎系由于肺癌、乳腺癌、食管癌、惡性淋巴瘤或其他縱膈、胸壁的惡性腫瘤經(jīng)放射治療后，肺組織受到損傷引起的肺部炎癥反應。肺部損傷的嚴重程度與放射劑量、肺部的照射面積以及照射速度密切相關。病理變化表現(xiàn)為急性期的滲出性炎癥反應和慢性期的廣泛肺組織纖維化。臨床表現(xiàn)變化大，輕癥者可無癥狀，重癥者因廣泛的肺纖維化病變而至呼吸功能障礙甚至死亡。腎上腺糖皮質(zhì)激素對急性期炎癥有一定控制作用。第2頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二病因及分類：放射性肺炎的發(fā)生、嚴重程度與放射方法、放射量、放射面積、放射速度均有密切關系。有認為放射量閾在3周內(nèi)為2500-3000rad。據(jù)上海醫(yī)科大學中山醫(yī)院臨床統(tǒng)計：劑量在6周內(nèi)<2000rad，一般極少發(fā)生肺炎；劑量超過4000rad，則肺炎明顯增多；放射量>6000rad者，必有放射性肺炎。放射野越大發(fā)生率越高，大面積放射的肺組織損傷較局部放射嚴重；照射速度越快，越易產(chǎn)生肺損傷。第3頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二其他影響因素：如個體對放射線的耐受性差、肺部原有疾?。ㄈ绶窝住⒙灾夤苎?、慢性阻塞性肺部疾病）以及再次放射治療等，均易促進放射線肺炎的發(fā)生。某些化療藥物亦可能加重肺部的放射治療反應。老年和兒童對放射治療的耐受性差。第4頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二病理急性期的病理改變多發(fā)生于放射治療后1-2個月，也有遲至治療結(jié)束后半年才發(fā)現(xiàn)。表現(xiàn)為肺血管（特別是毛細血管）損傷產(chǎn)生充血、水腫和細胞浸潤，肺部Ⅱ型細胞再生低下，淋巴管擴張和透明膜形成。急性變化有可能自行消散，但常引起肺結(jié)締組織增生、纖維化和玻璃樣變。慢性期往往發(fā)生于放射治療9個月以后，病理為廣泛肺泡纖維化、肺臟收縮、毛細血管內(nèi)膜增厚、硬化、管腔狹窄或阻塞，導致肺循環(huán)阻力增高和肺動脈高壓。第5頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二胸膜也可因炎性改變和纖維化而增厚。細支氣管黏膜上皮間變，肺中繼發(fā)性感染，可促進放射線纖維化。第6頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二二、臨床癥狀及體征1.輕者無癥狀，多數(shù)于放射治療后2-3個月出現(xiàn)癥狀，個別于停止放射治療后半年始出現(xiàn)癥狀。常見的癥狀：刺激性干咳；氣促，活動后加?。恍赝?；伴后不伴發(fā)熱，以低熱為多；引起放射性食管炎時，可有吞咽困難；重癥者可出現(xiàn)嚴重呼吸困難、發(fā)紺。第7頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二2.肺部放射治療后，局部可出現(xiàn)皮膚萎縮、變硬。3.肺部檢查多數(shù)無陽性體征。當出現(xiàn)廣泛肺纖維化時，肺泡呼吸音普遍減弱，可聞及捻發(fā)音（Velcro啰音）；如繼發(fā)細菌感染，可聞及干、濕性啰音；偶有胸膜摩擦音。伴發(fā)肺心病時，可有右心衰竭體征。第8頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二三、診斷及鑒別診斷1.放射治療史。2.癥狀及體征干性嗆咳、進行性氣急及肺部的Velcro啰音具有特征性。3.肺功能檢測肺放射性肺炎和纖維化都引起限制性通氣功能障礙，肺順應性減低，伴通氣/血流比例降低和彌散功能減低，導致缺氧。有所胸片尚未發(fā)現(xiàn)異常，而肺功能檢查已顯示變化。4.肺部X線檢查可見肺部炎癥或纖維化表現(xiàn)。第9頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二根據(jù)放射治療史、干性嗆咳、進行性氣急和肺部X線檢查有炎癥或纖維化改變可做出診斷，但應與肺部腫瘤惡化和轉(zhuǎn)移性腫瘤相鑒別，以免誤診而繼續(xù)放射性治療，造成死亡。支氣管黏膜上皮經(jīng)照射后常引起細胞間變，應與癌腫細胞慎加區(qū)別。第10頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二四、治療為預防放射性肺炎的發(fā)生，應嚴格掌握放射總劑量及單次劑量分配、照射野大小。乳腺癌放射治療最好切線投射，盡量避免肺部的損傷。在放射治療過程中，應嚴密觀察患者有無呼吸道癥狀及體溫升高。X線發(fā)現(xiàn)肺炎者，應立即停止放射治療。治療方法主要是對癥治療，肺部繼發(fā)感染者給予抗生素。早期應用糖皮質(zhì)激素有效，一般采用強的松40mg/d，4次分服，以后逐漸減量，3-6周為一療程?？鼓煼ㄖ委熜⊙芩ㄈ麩o效。給予氧氣吸入能改善低氧血癥。第11頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二抗腫瘤藥物的肺損傷化療藥物是引起肺損傷的主要原因，約有10%接受化療的患者出現(xiàn)肺損傷?？梢鸱螕p傷疾病的抗腫瘤藥物有：1.細胞毒抗生素，如博來霉素、絲裂霉素、阿霉素；2.亞硝脲類，如卡氮芥、司莫司汀、洛莫司汀等；3.抗代謝藥，如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、氟達拉濱、雙氟胞苷等；4.烷化劑，如白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥等。5.植物類，如鬼臼類（VP-16、VM-26）、長春花堿類（VLB、VCR、VDS、NVB)、紫杉醇、多西紫杉醇等。第12頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二6.生物反應調(diào)節(jié)劑，如INF、IL-2、TNF、G-CSF、GM-CSF等；7.激素，如三苯氧胺；8.其他，如全反式維甲酸、三氧化二砷、反應停以及酪氨酸激酶抑制劑Iressa等。第13頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二一、發(fā)病情況含博來霉素化療的肺損傷發(fā)生率為0-46%，大多數(shù)研究報道為3%；卡氮芥（BCNU）總劑量為900-1200mg/m2時發(fā)生率為20%，大于1500mg/m2時發(fā)生率為30%-50%；MMC為3%-35%；ADM約為10%，更生霉素（ACT-D）約為10%；白消安（BUS）約為4%；VP-16為2%；CPT-11為3%；紫杉醇為3%，多西紫杉醇為3%。第14頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二二、發(fā)病的危險因素1.年齡可能與自由基清除能力及腎臟生理功能隨著年齡增加而降低有關。2.劑量3.腎功能不全4.吸煙史5.給藥途徑有研究發(fā)現(xiàn)，BLM持續(xù)靜脈滴注的肺毒性比靜脈推注低，肌肉注射給氧又比靜脈給藥毒性低。6.高濃度給氧7.藥物相互作用化療后使用G-CSF可能增加藥物肺損傷的發(fā)生率；MTX與VP-16合用可能使肺損傷的危險性增加；長春花堿類藥物在單用時肺損傷罕見，通常只見于與MMC聯(lián)合化療時；吉西他濱的3-4級肺毒性單藥發(fā)生率約為2%，第15頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二聯(lián)合多西紫杉醇為8.8%，聯(lián)合NVB為8.9%，聯(lián)合其他2種或更多化療藥物為7.3%。8.聯(lián)合胸部放射治療肺部放療后使用含阿霉素（ADM）化療的患者發(fā)生肺損傷的危險性大大提高。第16頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二三、發(fā)生機制化療藥物誘發(fā)肺損傷的詳細機制尚不明確，可能的機制有以下幾種。1.化療藥物對肺泡細胞、肺毛細血管內(nèi)皮細胞的直接細胞毒損傷。2.藥物通過肝臟生物轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生反應性親電代謝物和活性氧基，從而引起細胞損傷或炎癥及修復反應；某些藥物可能通過觸發(fā)包括活化中性粒細胞等機制產(chǎn)生超氧陰離子、過氧化氫、羥基等反應性氧代謝結(jié)合物來誘導肺損傷。3.某些藥物直接于肺內(nèi)組織生物轉(zhuǎn)化。第17頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二4.炎癥及修復反應介導損傷，即藥物活化白細胞和單核-巨噬細胞釋放細胞因子，導致肺損傷及修復反應。5.藥物在肝生物轉(zhuǎn)化后，經(jīng)循環(huán)首選到肺，肺細胞對某些藥物選擇性高吸取、藥物代謝特異質(zhì)反應、個體對損傷的易感性和對炎癥的纖維修復反應等均可引起肺損傷。第18頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二四、病理組織學表現(xiàn)藥物誘導的肺損傷的組織病理學變化有共同特點，主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細胞和上皮細胞變性。第19頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二五、臨床表現(xiàn)藥物肺損傷的常見癥狀有干咳、呼吸困難、疲乏、不適感、發(fā)熱等，病情進展嚴重者可出現(xiàn)休息時呼吸困難、氣促、發(fā)紺等。體檢可有呼吸音減弱、吸氣末啰音，但也可以沒有陽性體征。藥物引起肺損傷的發(fā)生時間變化較大，可有在首次用藥時出現(xiàn)，亦可在治療結(jié)束后數(shù)月乃至數(shù)年后才出現(xiàn)。臨床上根據(jù)肺損傷的表現(xiàn)可分為早發(fā)性肺損傷綜合征，通常遲發(fā)型肺損傷在治療結(jié)束2個月后出現(xiàn)。第20頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二早發(fā)性肺損傷1.急性間質(zhì)性肺炎綜合征可發(fā)生于首劑化療，也可發(fā)生于治療結(jié)束后數(shù)月。最常引起本癥的藥物有MTX、BCNU、BLM、甲基芐肼等，其他還有紫杉醇、米托蒽醌等。臨床表現(xiàn)為干咳、進行性呼吸困難，在一些病例中可見低熱。查體可有散在啰音。胸部X線片常顯示散在間質(zhì)浸潤或同時肺泡、間質(zhì)浸潤。本型預后較好，停藥后癥狀多能緩解，但嚴重者需要皮質(zhì)激素治療，治療后能恢復治療前的肺功能狀態(tài)。第21頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二2.非心源性肺水腫綜合征發(fā)病機制可能涉及細胞毒藥物對Ⅰ型肺泡上皮細胞和肺微血管內(nèi)皮細胞的直接損傷，以及觸發(fā)細胞因子介導的一系列炎癥反應過程。IL-2可導致毛細血管滲漏綜合征，全反式維甲酸、三氧化二砷則為誘導白細胞分化成熟并粘附于血管內(nèi)皮細胞。本型主要表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、呼吸急促、疲乏、給藥期間或給藥后短時間低熱等癥狀的急性或亞急性過程?；颊弑憩F(xiàn)明顯的低氧血癥，聽診有啰音。肺部X線片見與急性左心衰竭相似的雙側(cè)肺泡融合實變而心影正常。導致此癥的藥物有Ara-C、吉西他濱、多西紫杉醇、IL-2、全反式維甲酸等。第22頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二3.急性呼吸窘迫綜合征是指以嚴重低氧血癥、肺部X線片見雙側(cè)肺泡浸潤而缺乏左心房高壓表現(xiàn)為特征的急性肺損傷綜合征，疾病過程常分為急性或滲出期、肺泡纖維化期、修復期。急性呼吸窘迫綜合征的特征性病理損傷為肺泡上皮細胞的彌漫性破壞，含大量中性粒細胞的蛋白滲出液布滿肺泡腔。雖然有的患者在急性期后康復，但通常疾病進展至肺泡纖維化期，表現(xiàn)為持續(xù)性低氧血癥，肺泡死腔增加，肺順應性降低，甚至發(fā)展至肺動脈高壓、右心衰竭。第23頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二2.遲發(fā)性肺損傷絕大部分化療藥物誘導肺損傷在治療結(jié)束后2個月出現(xiàn)，最常見的表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎、肺纖維化。而導致特異性間質(zhì)性肺炎最常見的藥物是BLM、BUS、BUNU和MMC等，還有ACT-D、CTX、IFO、MTX、氟達拉濱等。其他表現(xiàn)包括：肺靜脈阻塞綜合征，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、低氧血癥、呼吸衰竭機肺動脈高壓，常由BLM、BUNU、CTX和MMC以及骨髓抑制等引起，預后較差。BOOP，患者常表現(xiàn)為進行性呼吸困難、干咳和發(fā)熱；肺結(jié)節(jié)常由博來霉素等引起。第24頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二六、肺損傷的檢測與診斷1.影像學表現(xiàn)2.肺功能檢測3.同位素掃描4.肺泡灌洗液細胞學檢測5.血清標志物6.血液中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性第25頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二七、診斷及鑒別診斷藥物誘導肺損傷診斷的“金標準”是經(jīng)剖胸或胸腔鏡肺活檢。臨床診斷主要根據(jù)患者的用藥史、癥狀，聯(lián)合胸部X線、CT、肺功能、肺泡灌洗液BAL檢測，主要從以下3個方面來考慮：1.肺功能檢測；2.CT掃描；3.有關血生化指標。在一些病例中可以使用經(jīng)纖維支氣管肺活檢來除外感染、腫瘤浸潤以及其他可能引起肺纖維化的疾病。藥物肺損傷的癥狀和影像學表現(xiàn)是非特異性的，故診斷時應與一些疾病相鑒別：1.常見的機會性感染；2.腫瘤的浸潤和癌性淋巴管炎；3.心源性肺水腫；4.血小板減少癥患者的肺出血。第26頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二八、治療藥物性肺損害的診斷一旦成立，首先要停用該藥物，同時還要停止能增強該藥物肺毒性的因素，如X射線、高濃度氧氣的吸入等，再適當?shù)谋Ｗo性藥物治療。第27頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二氣道阻塞頭和頸部、呼吸道或縱膈部位的原發(fā)性惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤多數(shù)均可引起氣道的梗阻。在許多情況下，進展的急性氣道阻塞是未診斷的惡性病的表現(xiàn)。因為腫瘤的管腔外壓迫或管內(nèi)浸潤引起窒息，其常伴有梗阻性肺炎或咯血。第28頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二一、病因繼發(fā)于惡性疾病的氣道阻塞的原因有很多。1.舌部腫瘤或腫物如鱗狀細胞癌，舌下血腫、舌蜂窩織炎。2.咽部膿腫。3.喉部疾患如鱗狀或非鱗狀細胞癌，血腫，狹窄和水腫（血管性、拔管后和燒傷等）。4.會厭炎。5.聲帶病如鱗狀細胞癌，神經(jīng)損傷，神經(jīng)學或代謝性疾病、顱內(nèi)腫瘤以及異物。第29頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二6.氣管處病變?nèi)缒[瘤（包括鱗狀細胞癌、腺樣囊腫、類癌、霍奇金病、卡氏肉瘤、甲狀腺腫大及癌）以及異物。7.肺部類癌、支氣管原位癌以及炎癥和異物。8.食道病變有異物和肺癌。9.縱膈病包括淋巴結(jié)病變，腫瘤和主動脈肺動脈瘤等。最常見的惡性氣道阻塞的原因是肺部腫瘤。第30頁，共33頁，2023年，2月20日，星期二近年來，影響氣道和氣道阻塞的卡氏肉瘤的患病率在增加。上、下呼吸道的良性腫瘤，如纖維瘤、血管纖維瘤、乳頭狀腺瘤、錯構(gòu)瘤、神經(jīng)瘤、肉芽細胞瘤、息肉、微小上皮腫瘤和脂肪瘤等，均可