藥物化學(xué)組胺受體拮抗劑

藥物化學(xué)組胺受體拮抗劑第1頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2005年世界衛(wèi)生組織（WHO）公布了對(duì)30個(gè)國(guó)家進(jìn)行的過(guò)敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果；過(guò)敏性疾病也稱(chēng)變態(tài)反應(yīng)，世界衛(wèi)生組織將過(guò)敏性疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病”。第2頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二什么是過(guò)敏?

對(duì)某些物質(zhì)(如細(xì)菌、花粉、食物或藥物)、境遇(如精神、情緒激動(dòng)或曝露陽(yáng)光)或物理狀況(如受冷)所產(chǎn)生的超常的或病理的反應(yīng)，當(dāng)人體抵抗抗原侵入功能過(guò)強(qiáng)時(shí)，在過(guò)敏原的刺激下就會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。背景介紹第3頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二過(guò)敏性疾病過(guò)敏性紫癜一種血管變態(tài)反應(yīng)性出血疾病。機(jī)體對(duì)某些物質(zhì)發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，引起廣泛性小血管炎，使小動(dòng)脈和毛細(xì)血管通透性和脆性增高，伴有出血和水腫。童和青少年多見(jiàn)。過(guò)敏性皮炎過(guò)敏性皮炎主要表現(xiàn)為皮膚紅腫、搔癢、疼痛、蕁麻疹、濕疹、斑疹、丘疹、風(fēng)團(tuán)皮疹、紫癜等。

呼吸道過(guò)敏

(1)過(guò)敏性哮喘(2)過(guò)敏性鼻炎(3)支氣管哮喘(4)花粉過(guò)敏臉部紅血絲過(guò)敏性休克小兒過(guò)敏食物過(guò)敏背景介紹第4頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二過(guò)敏癥狀背景介紹第5頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的抗原稱(chēng)為過(guò)敏原。吸入式過(guò)敏原：如花粉、柳絮、粉塵、螨蟲(chóng)、動(dòng)物皮屑、油煙、油漆、汽車(chē)尾氣、煤氣、香煙等。食入式過(guò)敏原：如牛奶、雞蛋、魚(yú)蝦、牛羊肉、海鮮、異體蛋白、酒精、毒品、抗菌素、消炎藥、香油、香精、蔥、姜、大蒜以及一些蔬菜等。接觸式過(guò)敏原：如冷空氣、熱空氣、紫外線、輻射、化妝品、洗發(fā)水、洗潔精、染發(fā)劑、肥皂、化纖用品、塑料、金屬飾品(手表、項(xiàng)鏈、戒指、耳環(huán))、細(xì)菌、霉菌、病毒、寄生蟲(chóng)等。注射式過(guò)敏原：如青霉素、鏈霉素、異種血清等。自身組織抗原：精神緊張、工作壓力、受微生物感染、電離輻射、燒傷過(guò)敏原第6頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二組胺過(guò)敏性疾病和消化性潰瘍與體內(nèi)的活性物質(zhì)——組胺有很大的關(guān)系。第7頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二組胺組胺廣泛存在于自然界多種植物、動(dòng)物和微生物體內(nèi)。第8頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二組胺第9頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二組胺的生理功能組胺是一種內(nèi)源性的生理活性物質(zhì)，作為重要的化學(xué)遞質(zhì)參與多種復(fù)雜的生理過(guò)程；內(nèi)源性新合成的組胺以肝素絡(luò)合的方式儲(chǔ)存于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中，不具有活性；內(nèi)源性和外源性刺激均可引起組胺釋放，進(jìn)而與組胺受體結(jié)合，引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)。第10頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二組胺的結(jié)構(gòu)第11頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二H1-受體分布于呼吸道、腸道和生殖泌尿道平滑肌、血管平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腦、視網(wǎng)膜、肝和腎上腺髓質(zhì)等處；H2-受體位于胃粘膜腺體、心肌、血管平滑肌等處；H3-受體位于中樞和外周神經(jīng)末梢突觸前膜。組胺受體亞型及生物學(xué)效應(yīng)第12頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二組胺受體亞型及生物學(xué)效應(yīng)作用于H1-受體會(huì)引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難；還引起毛細(xì)管舒張，導(dǎo)致血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，參與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。第13頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二組胺受體亞型及生物學(xué)效應(yīng)作用于H2-受體會(huì)引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加。第14頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二組胺受體亞型及生物學(xué)效應(yīng)作用于H3-受體可反饋抑制組胺的合成和釋放，還抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿和神經(jīng)肽的釋放。第15頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二組胺受體亞型及生物學(xué)效應(yīng)2000年首次報(bào)道一種新的組胺受體亞型——H4亞型；具有介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)功能。第16頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二H1-受體拮抗劑：臨床主要用于皮膚黏膜變態(tài)反應(yīng)疾?。籋2-受體拮抗劑：用于胃潰瘍的治療，在消化系統(tǒng)藥物中介紹?？菇M胺藥分為第17頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二H1-受體拮抗劑中某些品種還可用于止吐、防止暈動(dòng)病、治療失眠、預(yù)防偏頭痛等。第18頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二H1-受體拮抗劑的開(kāi)發(fā)1933年在研究抗瘧藥物的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了哌羅克生對(duì)由吸入組胺氣霧劑引發(fā)的支氣管痙攣有保護(hù)作用；開(kāi)始了H1受體拮抗劑的研究。第19頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二經(jīng)典的H1-受體拮抗劑經(jīng)典的H1受體拮抗劑是上世紀(jì)80年代以前上市，又稱(chēng)為第一代抗組胺藥；脂溶性較高，易于通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用；H1受體選擇性不強(qiáng)，常不同程度地呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗5-HT、抗膽堿、鎮(zhèn)痛局部麻醉等副作用。第20頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二因此，限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)H1受體的選擇性就成為設(shè)計(jì)和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想。第21頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二非鎮(zhèn)靜性的H1-受體拮抗劑非鎮(zhèn)靜性的H1受體拮抗劑在1981年以后上市，也稱(chēng)為第二代抗組胺藥。目前臨床應(yīng)用的H1受體拮抗劑品種較多。第22頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二H1受體拮抗劑的分類(lèi)第23頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（一）乙二胺類(lèi)1942年發(fā)現(xiàn)芬苯扎胺活性高，毒性低，為本類(lèi)第一個(gè)臨床應(yīng)用的抗組胺藥，然后進(jìn)行了一系列的結(jié)構(gòu)改造工作。第24頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1944年，以電子等排體吡啶基置換苯基，同時(shí)在芐基對(duì)位引入甲氧基，成為美吡拉敏；但因活性不高很快被取代。第25頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二在結(jié)構(gòu)改造同時(shí)，也得到活性更大和副作用更小的藥物——曲吡那敏。其抗組胺作用強(qiáng)而持久，是至今臨床上常用的抗組胺藥物之一。第26頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二乙二胺類(lèi)的基本結(jié)構(gòu)第27頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）氨基醚類(lèi)將乙二胺類(lèi)左邊的部分用O來(lái)代替N，就得到氨基醚類(lèi)。第28頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二一、鹽酸苯海拉明

醚鍵（R-O-R）：在堿溶液中穩(wěn)定，在酸性中易水解為二苯甲醇(遇光易氧化變色)和二甲氨基乙醇

鑒別反應(yīng)：本品加硫酸，出現(xiàn)黃色，隨即變成橙紅色，加水即成白色乳濁液。第29頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二鹽酸苯海拉明

DiphenhydramineHydrochloride

可緩解支氣管平滑肌痙攣，臨床用于蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎和皮膚瘙癢等皮膚、粘膜變態(tài)性疾??；中樞抑制作用明顯，有鎮(zhèn)靜、防暈動(dòng)和止吐作用。第30頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二茶苯海明又名乘暈寧，為常用抗暈動(dòng)病藥。第31頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第一代氨基醚類(lèi)H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用；常見(jiàn)嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。第一代氨基醚類(lèi)第32頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二氨烷基醚類(lèi)對(duì)苯海拉明進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到第二代抗組胺藥物——氯馬斯汀；對(duì)外周H1-受體具有高度選擇性，避免了對(duì)中樞的副作用，是氨基醚類(lèi)中第一個(gè)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥；作用強(qiáng)大，起效快，服用30min后見(jiàn)效，作用可維持12小時(shí)，并具有顯著的止癢作用；對(duì)外周H1受體高度選擇性，中樞抑制作用小。第33頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二將氨基醚類(lèi)中的-O-去掉，就成為丙胺類(lèi)抗組胺藥作用特點(diǎn)：抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。（三）丙胺類(lèi)第34頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二馬來(lái)酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate

含有一個(gè)手性中心，存在一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體；S-構(gòu)型的右旋體的活性比消旋體約強(qiáng)二倍，急性毒性也較小。R-構(gòu)型的左旋體的活性?xún)H為消旋體的1/90；撲爾敏為消旋體。*又名：撲爾敏第35頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二馬來(lái)酸氯苯那敏

分子中含有叔胺結(jié)構(gòu)，與枸櫞酸-醋酐試液在水浴上加熱，即顯紅紫色

本品加稀H2SO4后，加高錳酸鉀溶液，紅色褪去。（為什么？）馬來(lái)酸是臨床上常用的抗過(guò)敏藥物。吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久。第36頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二使其具有相當(dāng)?shù)挠H水性而難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿伐斯汀E型（反式）異構(gòu)體的活性大大高于Z型（順式）體臨床：用于過(guò)敏性鼻炎、花粉病、蕁麻疹、皮膚劃痕癥等丙烯酸基團(tuán)無(wú)鎮(zhèn)靜作用第37頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二分子中的兩個(gè)芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，構(gòu)成三環(huán)類(lèi)H1受體拮抗劑

中樞鎮(zhèn)靜作用低（用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)）減輕過(guò)敏性鼻炎癥狀已有致心動(dòng)過(guò)速的報(bào)道。氯雷他定鹽酸賽庚啶（四）三環(huán)類(lèi)第38頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二將乙二胺類(lèi)兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類(lèi)抗組胺藥

（五）哌嗪類(lèi)第39頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二鹽酸西替利嗪CetirizineHydrochloride

1987年上市，高效、長(zhǎng)效、低毒、非鎮(zhèn)靜性。由于－COOH易離子化，不易透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。服藥后，很快和很好地被吸收，作用時(shí)間長(zhǎng)，未見(jiàn)心臟毒副作用。作用特點(diǎn)第40頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二其他藥物美克洛嗪桂利嗪氟桂利嗪有的具有鈣離子通道阻斷作用，可顯著改善腦血和缺氧（桂利嗪、氟桂利嗪）特點(diǎn)有的有平喘效果（去氯羥嗪）有的具有抗暈動(dòng)作用（氯環(huán)利嗪，美克洛嗪）除抗組胺H1-受體作用外氯環(huán)利嗪去氯羥嗪第41頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑的主要類(lèi)型（息斯敏）（六）哌啶類(lèi)1983年上市，曾是此類(lèi)中廣泛使用的抗過(guò)敏藥；強(qiáng)效H1受體拮抗劑，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不具有抗膽堿和局麻作用；不易透過(guò)血腦屏障，不具有中樞抑制作用；不良反應(yīng)較少，但也因心臟毒性于1999年由FDA決定撤出市場(chǎng)。第42頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二過(guò)敏的發(fā)生機(jī)制和抗過(guò)敏示意圖拓展鏈接第43頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2005年6月28日,世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）聯(lián)合各國(guó)變態(tài)反應(yīng)機(jī)構(gòu)共同發(fā)起了對(duì)抗過(guò)敏性疾病的全球倡議,將每年的7月8日定為世界過(guò)敏性疾病日，旨在通過(guò)增強(qiáng)全民對(duì)過(guò)敏性疾病的認(rèn)識(shí),共同來(lái)預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)如過(guò)敏性哮喘。世界過(guò)敏日第44頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二關(guān)于馬來(lái)酸氯苯那敏敘述不正確的是：A.氨基醚類(lèi)H1受體拮抗劑B.加稀硫酸及高錳酸鉀試液顏色褪去C.具有酸性D.分子結(jié)構(gòu)中有一個(gè)手性碳原子，藥用為外消旋體