藥物化學藥物設計的基本原理和方法

藥物化學藥物設計的基本原理和方法1第1頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)概論藥物化學的根本任務:設計和發(fā)現(xiàn)新藥新藥設計的目的：尋找具有高效，低毒的新化學實體2第2頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二藥物設計方法分子水平的藥物設計又稱為藥物分子設計（Moleculardrugdesign），是指通過科學的構思和理性的策略，研究二維或三維的分子結構，構建具有預期藥理活性的新化學實體(newchemicalentities)的分子操作。3第3頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二藥物設計的兩個階段先導化合物的發(fā)現(xiàn)(leaddiscovery)先導化合物的優(yōu)化(leadoptimization)。4第4頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二先導化合物(Leadcompound,又稱原型物，或先導物)，是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學實體。先導化合物未必是可實用的優(yōu)良藥物，可能由于藥效不強，特異性不高，或毒性較大等缺點，不能直接藥用，但作為新的結構類型，對其進行進一步的結構修飾和改造，即先導化合物的優(yōu)化。在新藥開發(fā)過程中，先導化合物的發(fā)掘是一關鍵環(huán)節(jié)。也是藥物設計的一個必備條件。5第5頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二藥物設計中，需要考慮藥物的作用靶點：靶分子的確定和選擇藥物作用的生物學靶點：受體(52%)、酶(22%)、離子通道(6%)和核酸(3%)。已知靶點的數量約450個。目前新藥設計集中在：以受體為靶點：可分別設計受體的激動劑和拮抗劑以酶為靶點：常常是設計酶抑制劑以離子通道為靶點：則可分別設計鈉、鉀和鈣離子通道的激活劑或阻斷劑6第6頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二藥物設計時，需要考慮藥物的結構對活性影響的基本規(guī)律：藥物構效關系構效關系的基本理論和方法過去，2D構效關系是優(yōu)化先導化合物的常用方法20世紀，90年代后，計算機輔助藥物設計（CADD）發(fā)展成為新型的藥物設計手段。以藥物作用靶點的三維結構為基礎，運用計算機分子圖形模擬技術進行藥物設計，大大加速了先導化合物的發(fā)現(xiàn)速度。7第7頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)先導化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑先導化合物是通過各種途徑或方法得到的具有一些生物活性的化合物，可進一步優(yōu)化而得到供臨床使用的藥物。發(fā)現(xiàn)先導化合物的途徑和方法很多，主要有以下幾種：①通過隨機發(fā)現(xiàn)；②從天然產物的活性成分中發(fā)現(xiàn)；③以體內生命基礎過程和生物活性物質為基礎而發(fā)現(xiàn)：④基于體內生物轉化的代謝產物而發(fā)現(xiàn)，⑤觀察臨床副作用而發(fā)現(xiàn)：⑥基于生物大分子的結構而發(fā)現(xiàn)等。目前發(fā)現(xiàn)先導化合物的新的進展還有通過組合化學的大規(guī)模篩選或應用反義核苷酸技術等。8第8頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二二從天然藥物的活性成分中獲得從動物、植物、微生物以及海洋生物體內分離出具有生物活性的物質，是先導物甚至是藥物的主要的來源。另外，某些微生物的代謝產物常常也具有活性成分，人類已經從細菌培養(yǎng)液中分離出了不少抗生素。目前，不少藥物是直接從植物中提取的。如抗腫瘤藥長春堿、抗瘧藥奎寧。心血管藥物利血平、鎮(zhèn)痛藥嗎啡，阿托品，由細菌發(fā)酵得到的青霉素、四環(huán)素、阿霉素等，這些均是天然產物的活性成分，可直接作為藥物使用，同時又是良好的先導化合物，可發(fā)展多種合成和半合成類的藥物。9第9頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二四從藥物代謝產物中尋找

但有些藥物卻發(fā)生代謝活化化或產生其他新的作用，轉化為保留活性、毒副作用小的代謝物，這樣的代謝產物可成為新的先導化合物。研究藥物代謝過程和發(fā)現(xiàn)活性代謝物是尋找先導化合物的途徑之一。10第10頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二五通過觀察藥物的臨床副作用或者老藥新用異丙嗪：抗過敏藥吩噻嗪類抗精神病藥：三環(huán)類抗抑郁藥11第11頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二六基于生物大分子的結構設計得到通過CADD,世界20多個實驗室設計出HIV藥物血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑腎素緊張素轉化酶（RAS）卡托普利：對ACE的抑制作用很強12第12頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二七通過組合化學合成得到化學合成新方法高通量篩選在組合化學合成中，常用樹脂作為載體。樹脂球的性質對合成質量與篩選影響很大，它首先需要較低的與蛋白的結合性，使合成產物可以洗脫下來，另外還要能承受合成中各種有機溶劑的侵蝕。目前常用的樹脂有聚二甲基丙烯酸胺型和聚乙烯接枝聚苯乙烯型。除了樹脂之外，紙、棉線之類的纖維素也可用作合成的載體。13第13頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二九其他新發(fā)展的方法1：反義寡核苷酸（Izant1984年）是發(fā)現(xiàn)先導化合物的新途徑之一反義核苷酸能夠與DNA或mRNA發(fā)生特異性結合，分別阻斷核酸的轉錄或轉譯功能，則會阻止與病理過程相關的核酸或蛋白質的生物合成。這種能與DNA或mRNA結合的互補鏈稱作反義寡核苷酸。所以認為這類藥物從根本上干預了遺傳信息的復制，轉錄或翻譯，理論上應為治本藥物。

14第14頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二2計算機輔助藥物設計：當獲得受體大分子的三維結構以及藥物結合部位的信息后，可以采用計算機分子模擬技術，分子受體與藥物結合部位的性質，如靜電場，疏水場，氫鍵作用等位點的分布，分析藥效團的分布，運用數據庫搜尋與受體作用位點相匹配的分子，可發(fā)現(xiàn)新的先導化合物。15第15頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二3綜合技術平臺：最快速的方法。LCMS/MS作為化合物分離和分析的工具。與藥理學，組合化學的高通量篩選，計算機輔助藥物設計，分子生物學，受體學，及化學基因組學等學科結合起來，可迅速和大量地確定具有不同活性藥物的基本母核，作為先導化合物。目前，隨著人類基因組的研究，大量的疾病相關基因被發(fā)現(xiàn)，使得藥物作用的靶標分子急劇增加，為藥物設計開辟了廣闊前景。16第16頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)先導化合物的優(yōu)化藥物設計的目的：設計活性高，選擇性強，毒副作用小的新藥。先導化合物：結構修飾優(yōu)化后：具有更理想的理化性質，或者具更良好的藥物動力學性質，或者提高了生物利用度，或者選擇性更高而毒副作用減弱。17第17頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二一烷基鏈或環(huán)的結構改造五環(huán)鎮(zhèn)痛藥嗎啡美沙酮四環(huán)嗎啡喃類三環(huán)苯嗎喃類4-苯基哌啶類18第18頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二1935年美國有機化學家Fuson插烯原理若母體化合物A-E1=E2則插烯后A-B1=B2-E1=E2根據共軛效應的極性交替分布原理，在插烯前后，原子A總是與一個帶正電的原子相連，因此原子A的性質和功能可以保持不變。減少雙鍵及插烯規(guī)則后來被廣泛用在合成上，在藥物設計中，常用來優(yōu)化先導化合物。當減少或插入一個及多個雙鍵后，藥物的構型、分子形狀和性質發(fā)生改變，可影響藥物與受體的作用，進而對其生物活性產生影響。19第19頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二民間配方得到的抗癲癇的有效成分胡椒堿桂皮酰胺衍生物合成簡單，而且增強了抗癲癇的活性。20第20頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二側鏈的同系化原理：增加或減少飽和碳原子數來改變分子大小利福平我國：利福噴丁活性比原藥強2-10倍21第21頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二二生物電子等排1．電子等排體（1919Langmuir)在藥物結構改造和構效關系的研究中，把具有外層電子相同的原子和原子團稱為電子等排體。N2和O21925年，Grimm理論廣義化---氫化物取代規(guī)律：具有相同價電子的原子和原子團-CH3,-OH,-NH2,-CH2-,-O-,22第22頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二2．生物電子等排體（1925年，F(xiàn)riedman)①定義：將凡具有相似的物理性質和化學性質，又能產生相似生物活性的基團或分子都稱為生物電子等排體。23第23頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二②類型：⑴經典生物電子等排體a．一價原子和基團如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7個外層電子。b．二價原子和基團如O、S、—NH—、—CH2—等都有6個外層電子。c．三價原子和基團如—CH＝、—N＝等都有5個外層電子。d．四價基團如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四個外層電子。24第24頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二意義：這些電子等排體常以等價交換形式相互替換，作用相似。舉例：如普魯卡因中酯鍵上的氧以NH取代，替換成普魯卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的強弱和穩(wěn)定性方面有差別。舉例：如苯妥英乙琥胺普魯卡因普魯卡因胺25第25頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二⑵非經典生物電子等排體：一些原子或原子團盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替換時同樣產生相似或拮抗的活行。a．常見可相互替代的非經典生物電子等排體，如—CH＝、—S—、—O—、—NH—、—CH2—b．在藥物結構中可以通過基團的倒轉、極性相似基團的替換、范德華半徑相似原子的替換、開鏈成環(huán)和分子相近似等進行電子等排體的相互替換。26第26頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二3．生物電子等排原理利用藥物基本結構的可變部分，以生物電子等排體的相互替換，對藥物進行結構的改造，以提高藥物的療效，降低藥物的毒副作用的理論稱為藥物的生物電子等排原理。27第27頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二組胺四種環(huán)為生物電子等排體28第28頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二用生物電子等排體替換后，產生拮抗作用：如抗腫瘤藥物氟尿嘧啶用生物電子等排體替換后，毒性可能會比原藥低鈣敏化類強心藥硫馬唑的毒性大伊索馬唑的毒性明顯下降29第29頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二用生物電子等排體替換后，還能改善原藥的藥代動力學性質頭孢西丁拉他頭孢氯碳頭孢增加了血藥濃度，還延長了作用時間30第30頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二三、前藥原理(1959Harper)前藥原理提出根據：百浪多息1．藥物結構修飾保持藥物的基本結構，僅在結構中的官能團作一些修改，以克服藥物的缺點，這稱為藥物結構修飾。2．前藥結構修飾后的衍生物常失去原藥的生物活性，給藥后，可在體內經酶或非酶的作用（多為水解）又轉化為原藥，使藥效更好的發(fā)揮。這種無活性的衍生物稱為前藥。3．前藥原理采用這種方法來改造藥物的結構以獲得更好藥效的理論稱為前藥原理。31第31頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二4；前藥特征的三個方面：A：無活性或活性低于原藥B：原藥與載體一般以共價鍵連接，但在體內可斷裂形成原藥，此過程是簡單的酸，堿水解過程或酶促轉化過程C：一般希望前藥形成原藥的速率是快速的，以保障原藥在靶位有足夠的藥物濃度。但當修飾原藥的目的是為了延長作用時間，則可設計代謝速度緩慢的原藥。32第32頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二4．前藥原理的意義①改善藥物在體內的吸收舉例：如氨芐青霉素結構中C6位側鏈部分含有堿性基團，在胃液中可成鹽而極性增大，故口服不易吸收，如在其母核羧基上引入脂溶性大的基團，如匹氨西林，可增加藥物的親脂性，改善口服吸收，可以提高生物利用度。氨芐青霉素匹氨西林33第33頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二②延長藥物的作用時間舉例：如抗精神病藥物氟奮乃靜鹽酸鹽肌內注射給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天；如氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯分別可保持藥效兩周和四周；34第34頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二③提高藥物的組織選擇性舉例：如抗腫瘤藥物中的環(huán)磷酰胺在體外無抗腫瘤作用，在體內經酶轉化后，產生磷酰胺氮芥，在腫瘤細胞內進一步轉化為具有細胞毒化作用的乙烯亞銨離子而發(fā)揮抗腫瘤的作用。環(huán)磷酰胺35第35頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二④提高藥物的穩(wěn)定性舉例：如維生素C分子結構中具有連二烯醇結構，還原性強，不穩(wěn)定，但制成維生素C磷酸酯，穩(wěn)定性增加，進入體內后可釋放出原藥維生素C而發(fā)揮藥效。O=CC—OHC—OHHCHO—C—HCH2OHOO=CC=OC=OHCHO—C—HCH2OHO-2H+2H[還原型][氧化型]36第36頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二⑤改善藥物的溶解度舉例：如氯霉素在水中溶解度較小，制成氯霉素丁二酸單酯鈉鹽，則易溶于水，可以制備成注射劑和眼藥水等劑型供臨床使用。37第37頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二⑥消除藥物的苦味

舉例：如氯霉素很苦，對其結構中的羥基進行酯化修飾，制成棕櫚氯霉素（無味氯霉素）后，苦味消除。

氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委內瑞拉鏈絲菌產生的抗生素。氯霉素的化學結構含有對硝基苯基、丙二醇與二氯乙酰胺三個部分，分子中還含有氯。其抗菌活性主要與丙二醇有關。氯霉素類抗生素可作用于細菌核糖核蛋白體的50S亞基，而阻撓蛋白質的合成，屬抑菌性廣譜抗生素。

38第38頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二四軟藥

本身有活性也就是有治療作用的新NCE，當在體內起作用后，經預料和可控的代謝途徑，轉變成無活性和無毒性的化合物。而且，這種代謝往往比較簡單，這類藥物容易代謝失活。通常是為了降低藥物的毒副作用，在原藥分子中設計極易代謝失活的部位，稱為軟部位，在設計時要考慮藥物的代謝因素，使藥物在體內產生活性后，迅速按預知的代謝方式（如酶水解）及可控的速率（如通過改變分子結構上的基團），轉變?yōu)闊o毒無活性的代謝產物。軟藥縮短了藥物在體內的過程，而且避免了有毒的代謝中間體的形成，使毒性和活性得以分開，減輕藥物的毒副作用，提高了治療指數?？梢砸詿o活性的代謝物為先導物，或用硬藥的軟性類似物，或用控釋內源物質來設計軟藥。軟藥設計需要研究藥物在體內的代謝過程，以發(fā)現(xiàn)藥物代謝產生的既無毒又無活性的中間產物，將該產物用生物電子等排體替代。與其相應的為硬藥，這類藥物不易被機體代謝失活。39第39頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二五硬藥硬藥與軟藥相反，是指在體內不能被代謝，直接從膽汁或腎被排泄的藥物，需經過多步氧化或其他反應而失活的藥物。20世紀70年代，Ariens提出硬藥機理，即設計一類在體內不能代謝或極少代謝的藥物，避免生成有毒的代謝物，使其基本以原藥的形式排出。硬藥可以解決藥物代謝產生毒性產物的問題，因此使用安全。但在實際的藥物開發(fā)中，由于體內酶的作用很強，使得開發(fā)成功的硬藥數量非常有限。只有親水或疏水性極強的化合物，或由于功能基的位阻較大，不易代謝的化合物，才符合硬藥的定義。40第40頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二六孿藥(Twindrug)

兩個相同或不同的藥物通過共價鍵連結，成新的藥物，在體內代謝生成以上兩種藥物而產生協(xié)同作用，增強活性或產生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。通過拼合原理設計的孿藥是一類特殊的前藥。另一類則與共價鍵相連，兩個藥物作用于不同的位點，產生新的更強的藥物。41第41頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二七用定量構效關系方法優(yōu)化先導化合物20世紀60年代開始，定量構效關系研究作為藥物化學的新的分支開始發(fā)展起來，在藥物設計中的地位越來越重要，現(xiàn)已成為發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導化合物的常用手段。42第42頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)藥物的結構與藥效關系簡稱構效關系藥物從給藥到產生藥效：三個階段：藥劑相藥物動力相藥效相藥物的結構對每一相都產生重要的影響，理想的藥物應具有安全性，有效性，可控性，這些由藥物的化學結構決定。43第43頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二一藥物產生作用的主要因素分類：結構非特異性藥物：藥理作用與結構類型關系較少。藥理作用主要來源于簡單的理化性質。-與化學結構關系不大，當結構有所改變時，活性并無大的變化。結構特異性藥物：藥物小分子與生物大分子有效結合，在立體空間上互補，電荷分布上匹配，引起構象改變，促發(fā)生化反應。作用靶點是不同的受體（酶、蛋白），其活性除與藥物分子的理化性質相關外，主要還與藥物分子與受體的相互作用和相互匹配有關，化學結構稍加變化，會直接影響其藥效學性質。44第44頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二早期研究發(fā)現(xiàn)，相同作用類型的藥物的化學結構具有相同的部分，這部分結構稱為“藥效團”，目前廣義的“藥效團”定義是指藥物與受體結合時，在三維空間上具有相同的疏水，電性和立體性質，具有相似的構象。例如：嗎啡為植物中提取物，有復雜五環(huán)結構腦啡肽是內源性鎮(zhèn)痛物質，是五肽結構，兩者有相同的鎮(zhèn)痛活性，因為三維結構上相同的疏7K部位和立體性質，一些相似基團之間有相近的空間距離，并且存在相同的與受體作用的構象，這些因素構成了鎮(zhèn)痛的藥效團。45第45頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二藥物在體內的基本過程是給藥，吸收，轉運，分布并到達作用部位，產生藥理作用和排泄。在這一系列過程中，每一步都有代謝的可能。分布到作用部位并且在作用部位達到有效的濃度是藥物產生活性的重要因素之一。藥物的轉運過程與其物理化學性質有關，藥物在作用部位與受體的相互作用則是產生藥效的另一個重要因素。藥物產生藥效的兩個主要的因素是藥物的理化性質及藥物和受體的相互作用46第46頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二二藥物的理化性質對活性的影響藥物產生藥效過程和理化性質有關：在口服給藥時，藥物由腸胃道吸收，進入血液。藥物在運轉過程中，必須通過各種生物膜；才能到達作用部位或受體部位。例如：口服抗菌藥，須先通過胃腸道吸收，進入血液，再穿透細菌的細胞膜.主要討論溶解度、分配系數和解離度對藥物的吸收、轉運進而對藥效的影響。47第47頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二藥物分布到作用部位并且在作用部位達到有效的濃度，是藥物與受體結合的基本條件。但能和受體良好結合的藥物并不一定具有適合轉運過程的最適宜理化參數，如有些酶抑制劑在體外試驗具有很強活性，但因它的脂水分配系數過高或過低，不能在體內生物膜的脂相—水相—脂相間的生物膜組織內轉運，無法到達酶所在的組織的部位，造成體內實驗幾乎無效。因此設計新藥時不能只考慮活性：必須充分考慮到化合物的理化性質。48第48頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二藥物的藥代動力學（吸收，轉運，分布，代謝，排泄）會對藥物在受體部位的濃度產生直接影響，而藥代動力學性質是由藥物理化性質決定的。理化性包括藥物的溶解度（solubility）、分配系數（partitioncoefficient）、解離度(degreeofionization)、氧化還原勢（oxidation-reductionpotentials）、熱力學性質和光譜性質等。對藥效影響較大的主要是溶解度、分配系數和解離度。49第49頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二1.溶解度、分配系數對藥效的影響水是生物體的基本溶劑，體液、血液和細胞漿的主要組分是水。藥物要擴散轉運至血液或體液，必需有一定的水溶性。

而在轉運的時候，藥物必需跨越生物膜。過大或過小的水溶性或脂溶性都不利于藥物有效地發(fā)揮作用。以油水分配系數表征藥物極性的大小。

極性基團的引入可以增大藥物的極性。50第50頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二藥物的水溶性和脂溶性相對大小，一般以脂水分配系數來表示。1．脂水分配系數定義脂水分配系數P是藥物在非水相中的平衡濃度C0和水相中的中性形式平衡濃度CW之比值。2．脂水分配系數表示方法P值LgP（因P數值較大）3．數學表達式為：4．意義P值表示藥物的脂溶性的大小。藥物分子結構的改變對脂水分配系數發(fā)生顯著的影響；不同類型的藥物對脂水分配系數的要求不同，只有適合的脂水分配系數，才能充分發(fā)揮藥物的療效。51第51頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二舉例：如在藥物分子中引入烴基、鹵素原子、硫醚鍵等，可使藥物的脂溶性增高；引入羥基、羧基、脂氨基等?？墒顾幬锏闹苄越档?。舉例：如作用于中樞神經系統(tǒng)的藥物，需要通過血腦屏障，因此需要較大的脂水分配系數。舉例：如全身麻醉藥和鎮(zhèn)靜催眠藥的活性與lgP值有關，一般來說，lgP值越大，藥理活性越強。舉例：如局部麻醉藥作用于神經末梢，阻滯神經沖動的傳導，與全麻藥不同，不需要透過血腦屏障進入腦組織，因此，脂溶性的要求也不同。由于局部麻醉藥只作用于局部，在穿透局部的神經組織細胞膜時，必須有一定的脂溶性才能穿透脂質生物膜，使藥物在局部的濃度較高，并能維持一定的局部麻醉時間。但脂溶性又不能太大，否則藥物易穿透血管壁而被血液帶走，減弱或失去局部麻醉的作用。因此，在局部麻醉藥的結構中，應具有親脂性部分，也要具有親水部分，以保持合適的脂水分配系數，產生較好的局麻作用。52第52頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二親脂性的物質才能擴散滲透細胞膜。在血液循環(huán)中的藥物進入中樞神經，也要通過高度親脂性的血腦屏障。去甲腎上腺素帶有個3個羥基與1個氨基，都是親水性基團，因而這化合物水溶性較高，脂溶性較低，便不易透過血腦屏障而進入中樞神經。分中每增加一個CH2基，油水分配系數可增2～3倍。將羥基轉變?yōu)榧籽趸扇饲蚨緣A(mescaline)很易透入中樞神經，產生致幻作用。

去甲腎上腺素仙人球毒堿53第53頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二諾氟沙星(Norfloxacin)又稱氟哌酸，是優(yōu)良的抗菌藥物，喹啉環(huán)上氮取代的是乙基。乙基如變換為環(huán)丙基，增加了一個CH2，增高了脂溶性，但基團的體積并未增大，不致影響與受體靠近。這化合物為環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)，更易透過生物膜，抗感染作用也更強。諾氟沙星環(huán)丙沙星

54第54頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二2酸堿性和解離度對藥效的影響臨床常用的多數藥物為弱酸、弱堿或其鹽類，在體液中可發(fā)生解離，以離子型和分子型同時存在。藥物常以分子型通過生物膜，在膜內的水介質中解離成離子型，而產生藥效。因此藥物需要有合適的解離度。55第55頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二藥物在體內的離解度取決于藥物的pKa和周圍介質的pH的大小。1．酸性藥物：隨介質pH增大，解離度增大，體內吸收率降低。舉例：如弱酸性藥物巴比妥類和水楊酸類，在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。2．堿性藥物隨介質pH增大，解離度減小，體內吸收率升高。舉例：如弱堿性藥物喹寧和麻黃堿在胃液中幾乎全部解離，呈離子型，在胃中很難吸收，而在pH較高的腸內則易吸收。舉例：如堿性極弱的咖啡因和茶堿在胃內離解很少，所以在胃內易被吸收。完全離子化的季銨鹽和磺酸類藥物，脂溶性較小，消化道吸收少，更不易達到腦部。56第56頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二三藥物和受體間相互作用對藥效的影響基本結構①定義在藥物結構與藥效的關系研究中，將具有相同藥理作用的藥物的化學結構中相同部分，稱為基本結構。②舉例：如局部麻醉藥的基本結構為：A磺胺類藥物的基本結構為：B擬腎上腺素類藥物的基本結構為：C57第57頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二③應用基本結構的確定有助于結構改造和新藥的設計。④特點基本結構可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結構的專屬性。舉例：如在局部麻醉藥的結構改造中，普魯卡因兼有抗心律失常的作用，但時效短，如果將普魯卡因結構中的X部分用亞氨基取代其氧原子，合成了普魯卡因胺，該藥水解速度慢，作用時間持久，以用作于抗心律失常藥。58第58頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二舉例：如磺胺類藥物的N1以雜環(huán)取代，使分子適度解離而活性增強。在磺胺類藥物結構改造中，創(chuàng)制了易滲入腦脊液，防治流行性腦膜炎的磺胺嘧啶及其他毒性小、療效高的磺胺類藥物。59第59頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二受體學說認為：藥物與受體形成復合物后才能產生藥理作用，結構特異性藥物的活性主要與藥物和受體的相互作用有關，許多因素都能影響藥物與受體間的相互作用。如藥物受體的結合方式。藥物的各官能團，藥物的電荷分布及立體因素等。60第60頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二1：鍵合特性對藥效的影響藥物與受體相互作用一般可以通過范德華力、氫鍵、疏水結合、電荷轉移復合物、金屬螯合物和共價鍵等形式?？赡婧筒豢赡?1第61頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二（一）氫鍵形成對藥效的影響氫鍵對藥物的理化性質也有重大影響。氫鍵是藥物與受體最普遍的結合方式。藥物分子中具有孤對電子的0、N、S、F、CI等原子與和C、N、0、F等共價結合的H可形成氫鍵，氫鍵的鍵能較弱。氫鍵對于藥物的理化性質影響較大。如藥物與水形成氫鍵，可增加藥物在水中的解度：當藥物分子內或分子間形成氫鍵，則可減少藥物在水中的溶解度，而增加在非極性溶劑中的溶解度。氫鍵是藥物分子和受體生物大分子之間較為普遍的一種鍵合方式，對于藥物的活性具有重要的影響。62第62頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二（二）電荷轉移復合物

電荷轉移復合物（或稱電荷遷移配合物），縮寫符號為CTC，是由電子相對豐富的分子與電子相對缺乏的分子間通過電荷轉移而發(fā)生鍵合形成的復合物。形成復合物的鍵既不同于離子鍵，又不同于共價鍵。這種鍵的鍵能較低，復合物相對比較穩(wěn)定。電荷轉移復合物的形成往往可增加藥物的穩(wěn)定性以及溶解度，并有利于藥物與受體的結合。一些含多個雜原子的藥物分子的電子云密度分布不均勻，有些原子周圍的電子云密度較高，有些較低，所以這些分子既是電子給予體，又是電子接受體。電荷轉移復合物的形成可增加藥物的穩(wěn)定性和增加藥物的溶解度。63第63頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二（三）金屬離子配合物金屬離子配合物由電荷密度低的金屬離子和電荷密度高的配位體組成。一個金屬離子可以與兩個或兩個以上配位體，通過離子鍵、共價鍵或配位鍵等形成環(huán)狀螯合物，通常有四、五、六元環(huán)，一般五元環(huán)以上較穩(wěn)定。目前金屬螯合物在抗腫瘤藥物中非常重要，常見的為鉑配合物。其作用機理是：鉑金屬配合物進入腫瘤細胞后，生成非常活潑的配合離子，在體內與DNA的兩個鳥嘌昤堿基N-7配合成一個閉合的五元螯合環(huán)，破壞核苷酸鏈上的鳥嘌呤和胞嘧啶之間的氫鍵，使DNA不能形成正常的雙螺旋結構，腫瘤細胞DNA復制停止。金屬離子配合物作用的主要用途有：重金屬中毒的解救；滅菌消毒；某些疾病治療；新藥設計與開發(fā)等。二巰基丙醇的解毒作用64第64頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二2官能團對藥效的影響諾氟沙星6種功能基，各功能基分別有不同的性質，對其活性，毒性，藥代動力學等可產生不同的影響65第65頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二2官能團對藥效的影響1．烴基

藥物分子中引入烴基，可改變溶解度、解離度、分配系數、增加位阻從而增加穩(wěn)定性。2．鹵素

藥物分子中引入鹵素，可影響分子間的電荷分布和脂溶性及藥物作用時間。3．羥基和巰基

①羥基取代在脂肪鏈上，常使活性和毒性下降；②羥基取代在芳環(huán)上，有利于和受體的堿性基團結合，使活性和毒性均增強；③羥基酰化成酯或烴化成醚時，其活性一般降低。④巰基形成氫鍵的能力比羥基弱，引入巰基時，對水溶性的影響小，脂溶性比相應的醇大，更易于吸收。66第66頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二4．醚和硫醚鍵①藥物分子中引入醚，易于通過生物膜。②藥物分子中引入硫醚，可氧化生成亞砜或砜，氧化后極性增加，同受體結合的能力以及作用強度因此有很大區(qū)別。5．磺酸、羧酸、酯

①藥物分子中引入磺酸、磺酸基，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過生物膜，導致生物活性減弱，毒性降低。僅有磺酸基的藥物一般沒有生物活性。②藥物分子中引入羧酸，其水溶性和解離度均比磺酸小，羧酸成鹽后，可增加水溶性。解離度小的羧基可以與受體的堿性基團結合，因而對增加藥物生物活性有利。③藥物分子中引入羧酸成酯，可增大脂溶性，易被抗體吸收。酯基易與受體的正電荷部分結合，其生物活性也較強。67第67頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二6．酰胺酰胺基存在于蛋白質和多肽中，酰胺能與生物大分子形成氫鍵，易與受體結合，常顯示結構特異性。7．胺類胺類藥物結構中具有堿性基團，易與核酸或蛋白質的酸性基團發(fā)生作用。其氮原子上的孤對電子又可以形成氫鍵，能與多種受體結合，表現(xiàn)出多樣的生物活性。且季銨＞伯胺＞仲胺＞叔胺。68第68頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二3藥物電荷分布對藥效的影響普魯卡因：延長了作用時間硝基卡因：沒有麻醉活性69第69頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二4：立體因素對藥效的影響特異性藥物對生物大分子的作用部位有專一的親和力，親和力來自相互間結構上的互補性。互補性可隨藥物與受體復合物形成而增高。生物大分子對藥物分子立體選擇性的識別和在一定情況下受體發(fā)生結構變化，以適合與藥物分子結合，往往起主導作用。藥物分子的特定原子間距離、手性中心以及取代基空間排列的改變，均能對互補性和復合物的形成起重要影響。70第70頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二舉例：如反式己烯雌酚的活性比順式異構體約強14倍雌二醇反式己烯雌酚順式己烯雌酚例：抑制纖維蛋白溶解酶原激活因子的氨甲環(huán)酸的反式異構體的止血作用比順式強。（1）藥物的兩個特定原子之間的距離，恰好與這兩個距離相似或為其倍數，使其電子云密度分布可適合于蛋白質部分的受體，形成復合物后而產生藥效。71第71頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二（２）幾何結構對藥效的影響藥物分子的幾何結構現(xiàn)象系由分子中的雙鍵、環(huán)狀結構中所連接的不同原子或基團在空間的不同排列引起的立體異構，阻礙旋轉引起的異構現(xiàn)象。幾何異構體中的官能團或與受體互補的藥效基團的排列相差較大，其理化性質和生物活性都有較大差別。72第72頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二（３）光學異構體對藥效的影響具有手性的藥物可存在光學異構體，可用右旋體和左旋體分別來表示。不同的光學異構體在體內吸收、分布、代謝和排泄常有明顯的差異，某些異構體的藥理活性有高度的專一性。73第73頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二（４）構象異構體對藥效的影響藥物分子內原子和基團的空間排列因單鍵旋轉而發(fā)生的立體異構稱為構象異構。能量最低的構象為優(yōu)勢構象受體的特異性越大，對藥物的特異性構象要求越大只有能為受體識別并與受體結構互補的構象，才能產生特定的藥理效應，稱為藥效構象。藥效構象不一定是優(yōu)勢構象74第74頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二第二種情況：一種結構具有不同構象，可作用于不同受體，產生不同性質的活性組胺是自體活性物質之一，在體內由組氨酸脫羧基而成，組織中的組胺是以無活性的結合型存在于肥大細胞和嗜堿性粒細胞的顆粒中，以皮膚、支氣管粘膜、腸粘膜和神經系統(tǒng)中含量較多。當機體受到理化刺激或發(fā)生過敏反應時，可引起這些細胞脫顆粒，導致組胺釋放，與組胺受體結合而產生生物效應。北方的鯖花魚“過敏性食物中毒”，沙丁魚，金槍魚抗組胺是拮抗組胺對人體的生物效應，即應用抗組胺藥物?？菇M胺受體就是拮抗組胺的H1和H2受體。由于此兩種受體在人體內分布不同而產生不同的效應，它是抗組胺藥應用治療疾病的生理藥理基礎。藥理藥動

使平滑肌痙攣，毛細血管擴張和通透性增加．對胃液分泌有高度選擇作用，小劑量即可促使其分泌。75第75頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二第三種情況：只有特異性的優(yōu)勢構象才產生最大活性多巴胺(Dopamine)(C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2)由腦內分泌，可影響一個人的情緒。它正式的化學名稱為4-(2-乙胺基)苯-1,2-二醇，簡稱「DA」。ArvidCarlsson確定多巴胺為腦內信息傳遞者的角色使他贏得了2000年諾貝爾醫(yī)學獎。多巴胺是一種神經傳導物質，用來幫助細胞傳送脈沖的化學物質。這種腦內分泌主要負責大腦的情欲，感覺，將興奮及開心的信息傳遞，也與上癮有關。愛情其實就是腦里產生大量多巴胺作用的結果。所以，吸煙和吸毒都可以增加多巴胺的分泌，使上癮者感到開心及興奮。根據研究所得，多巴胺能夠治療抑郁癥；而多巴胺不足則會令人失去控制肌肉的能力，嚴重會令病人的手腳不自主地震動或導致帕金森氏癥。最近，有科學家研究出多巴胺可以有助進一步醫(yī)治帕金森癥。治療方法在于恢復腦內多巴胺的水準及控制病情。76第76頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二第五節(jié)定量構效關系方法簡介從以上各節(jié)，可見藥理作用受到電荷分布、空間排列、油水分配因素影響。但是，前節(jié)敘述都是定性的。試將各種因素用物理化學參數表示，并與藥理作用間關系用一定數學方程來表示，是近年構效關系研究中十分活躍的課題，稱定量構效關系(QSAR)。從一個母體化合物(或稱先導化合物)引進各種取代基，回歸分析取代基的電子效應、空間效應，疏水效應等對藥理作用的影響。77第77頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二定量構效關系(QSAR)定義定量構效關系(QSAR)是一種借助分子的理化性質參數或結構參數，以數學和統(tǒng)計學手段定量研究有機小分子與生物大分子相互作用、有機小分子在生物體內吸收、分布、代謝、排泄等生理相關性質的方法。這種方法廣泛應用于藥物、農藥、化學毒劑等生物活性分子的合理設計，在早期的藥物設計中，定量構效關系方法占據主導地位，1990年代以來隨著計算機計算能力的提高和眾多生物大分子三維結構的準確測定，基于結構的藥物設計逐漸取代了定量構效關系在藥物設計領域的主導地位，但是QSAR在藥學研究中仍然發(fā)揮著非常重要的作用。78第78頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二二維定量構效關系---活性參數活性參數是構成二維定量構效關系的要素之一，人們根據研究的體系選擇不同的活性參數，常見的活性參數有：半數有效量、半數有效濃度、半數抑菌濃度、半數致死量、最小抑菌濃度等，所有活性參數均必須采用物質的量作為計量單位，以便消除分子量的影響，從而真實地反應分子水平的生理活性。為了獲得較好的數學模型，活性參數在二維定量構效關系中一般取負對數后進行統(tǒng)計分析。79第79頁，共85頁，2023年，2月20日，星期二結構參數--1疏水參數：藥物在體內吸收和分布的過程與其疏水性密切相關，因而疏水性是影響藥物生理活性的一個重要性質，在二維定量構效