腫瘤患者感染的管理

腫瘤患者感染的管理第1頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二HBsAg﹣乳腺癌患者化療致HBV再激活一例性別：女年齡：68血清學(xué)檢查：HBsAg﹣、HBeAg﹣、HBVDNA﹣化療方案：環(huán)磷酰胺500mg/m2

阿霉素50mg/m2

氟尿嘧啶500mg/m2糖皮質(zhì)激素[1]YoshimiIde,etal..BreastCancer(2013)20:367–370.第2頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二患者實驗室檢查數(shù)據(jù)、癥狀及診療過程[1]YoshimiIde,etal..BreastCancer(2013)20:367–370.第3頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二

HBV再激活的定義基線HBV情況HBsAg+HBcAb+HBVDNA+HBsAg+HBcAb+HBVDNA-HBsAg-HBcAb+HBVDNA-免疫抑制治療再激活HBVDNA比基線水平升高≥1-2log10HBVDNA陽轉(zhuǎn)HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽性(HBVDNA±)HBVDNA陽轉(zhuǎn)[2]JessicaP.Hwang,etal.JClinOncol2015,33:2212-2229.[3]Jessicap.etal.NatRevGastroenterolHepatol.2014,11(4):209-19

[4]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會，中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會2013.[5]ClinOncol,2009,27(15):2570-2571.第4頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二再激活發(fā)生的機制0481216202428323652100(周)第5頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二HBV再活動的危害[102例HBV攜帶惡性腫瘤患者化療后HBV再激活及其危害[6]田文廣,中國新藥與臨床雜志,2015,34(7):560-564.第6頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二宿主腫瘤或治療病毒因素男性淋巴瘤化療前高病毒載量年幼血液系統(tǒng)惡性腫瘤HBeAg陽性ALT基線水平較高乳腺癌前C區(qū)突變糖皮質(zhì)激素陰性或低滴度HBsAg（隱匿性/既往感染患者）蒽環(huán)類藥物利妥昔單抗造血干細(xì)胞移植HBV再活動的危害宿主再激活腫瘤或治療因素病毒因素HBV在活動的影響因素[7]VenessaPattullo.WorldJGastroenterol2014October28;20(40):14581-14588第7頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二HBsAg陽性和HBsAg陰性再激活特征特征HBsAg-陽性HBsAg陰性的高危人群（抗-HBc陽性和/或抗-HBs陽性）HBV流行率日本：1.5%美國：0.1%意大利：2.7-5.1%新加坡：7.2%中國：15.6%香港：23.2%日本：23.2%美國：4.6%意大利：17.6-26.2%新加坡：34.3%中國：20.1%香港：44.2-62%再激活風(fēng)險因素常規(guī)化療：20-50%含利妥昔單抗化療：80%造血干細(xì)胞移植：＞50%常規(guī)化療：1.0-2.7%利妥昔單抗加類固醇組合：12.2-23.3%造血干細(xì)胞移植：14-20%化療前風(fēng)險因素高病毒載量HBeAg陽性肝硬化或肝細(xì)胞癌抗HB-陰性再激活發(fā)生時間大部分發(fā)生在化療期間或之后，HBsAg陽性合并高病毒載量常發(fā)生在化療早期大多發(fā)生在化療后期或之后發(fā)展至肝炎的平均時間是9.6周報道最晚發(fā)生在化療結(jié)束后8.5月[8]ShigeruKusumoto,etal.JGastroenterol(2011)46:9–16第8頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二播散性非小細(xì)胞肺癌HBV再激活風(fēng)險因素分析JangJW,etal.Hepatology2006;43:233–40.[9]Gui-NanLin,etal.MedOncol(2014)31:119第9頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二HBVDNA載量與再活動關(guān)系[10]JangJW,etal.Hepatology2006;43:233–40.第10頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二不同腫瘤患者的HBsAg陽性率%王憨杰.等.中國腫瘤雜志.2010;19(9):623-62510724例腫瘤患者HBsAg檢測結(jié)果分析a與健康對照組相比，P＜0.001；b其中NHL63例，HBsAg感染者9例[11]王慜杰,等.中國腫瘤.2010,19(9):623-625.第11頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二227例腫瘤患者再激活情況[[6]田文廣,中國新藥與臨床雜志,2015,34(7):560-564.第12頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二造血干細(xì)胞移植HBV再激活風(fēng)險因素分析JangJW,etal.Hepatology2006;43:233–40.第13頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二免疫抑制類藥物和乙肝病毒再激活相應(yīng)的風(fēng)險評估[13]VenessaPattullo.WorldJHepatol2015,7(7):954-967.第14頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二含利妥昔單抗加類固醇化療方案的HBV再激活風(fēng)險較高HBsAg陰性，anti-HBc和/或anti-HBs陽性患者應(yīng)連續(xù)檢測HBVDNA，一旦檢測到，立即開始抗病毒治療[14]KusumotoS,etal.IntJHematol,2009；90:13-23.第15頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二體外研究：糖皮質(zhì)激素促進(jìn)HBV復(fù)制HBVDNA（mg/百萬細(xì)胞/48h）10-1010-810-910-610-7[15]ChouCK.Hepatology.1992,16:13-8.第16頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二NH淋巴瘤的無甾體類固醇CHOP方案38%vs73%，p<0.03環(huán)磷酰胺/依托泊苷表柔比星(n=24)化療時間累計HBV再活動率ChengALetal.Hepatology2003;37:1320–8.環(huán)磷酰胺/依托泊苷/表柔比星/強的松(n=25)[16]ChengAL.etal.Hepatology.2003,37:1320-8.第17頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二導(dǎo)致HBV再激活的抗腫瘤藥物[4]中國淋巴瘤合并HBV感染患者管理專家共識.中華血液學(xué)雜志.2013,34:988-993第18頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二治療方法[17]JangJW.WorldJGastroenterol.2014Jun28;20(24):7675-85.第19頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二HCC主要的治療方式根治性治療姑息治療[18]FornerA,etal.Lancet.2012Mar31;379(9822):1245-55.消融肝切除肝移植消融肝動脈化療栓塞術(shù)索拉非尼第20頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二治療方法HBV相關(guān)的肝癌患者HBV再活動發(fā)生率似乎與給予的抗腫瘤治療的方法與免疫抑制水平相關(guān)全身化療經(jīng)動脈化療經(jīng)皮乙醇注射或外科切除病毒再活動率40%25%2%[19]YeoW,etal.AnnOncol2004;15:1661-1666.[20]NagamatsuH,etal.HepatolRes2003;26:293-301.[21]JangJW,etal.JHepatol2004;41:427-435.免疫抑制作用遞減第21頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二[17]JangJW.WorldJGastroenterol.2014Jun28;20(24):7675-85.化療后HBV再激活情況：TAI：24%~67%、TACL：33.7%~40.5%、TACE：4.3%~17.5%，患者出現(xiàn)死亡、失代償、乙肝加重等結(jié)果。TAI：動脈灌注化療；TACL：動脈lipiodol化療；TACE：動脈栓塞化療；RT：放療；LAT：局部消融治療HBV相關(guān)HCC患者治療HBV再激活情況化療后HBV再激活情況第22頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二肝切除后HBV再激活情況局部消融治療后HBV再激活情況HBV相關(guān)HCC患者治療HBV再激活情況肝切除后HBV再激活情況：14.0%-31.8%，出現(xiàn)術(shù)后肝炎、肝衰竭等。局部消融治療后HBV再激活情況：0%-9.1%，無失代償及肝衰竭現(xiàn)象。[17]JangJW.WorldJGastroenterol.2014Jun28;20(24):7675-85.第23頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二NAs顯著降低HCC患者放、化療及手術(shù)后HBV再激活率TAI：動脈灌注化療；TACL：動脈lipiodol化療；TACE：動脈栓塞化療；RT：放療；Tx：核苷（酸）類藥物抗病毒治療[17]JangJW.WorldJGastroenterol.2014Jun28;20(24):7675-85.第24頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二NAs預(yù)防性抗病毒可以減少腫瘤患者HBV再激活CEOP：環(huán)磷酰胺、表阿霉素、長春新堿、強的松；ABVD：阿霉素，博萊霉素、長春新堿、氮烯咪胺；CHOP:環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿印章，潑尼松龍；COPP、環(huán)磷酰胺、長春新堿、甲基芐肼、強的松；R?CHOP：利妥昔單抗-CHOP；TACE：采用阿霉素、順鉑進(jìn)行肝動脈栓塞化療[18]JessicaP,etal.GASTRO&HEPATO.2014,11:209-219.第25頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二NAs預(yù)防性抗病毒可以減少腫瘤患者HBV再激活[核苷（酸）類似物預(yù)防治療（N=125）未抗病毒（N=102）（乙肝病毒攜帶）惡性腫瘤化療患者(N=227)結(jié)論：惡性腫瘤合并非活動性HBsAg攜帶者在接受細(xì)胞毒性藥物化療前應(yīng)及時使用NAs抗病毒治療，以減少HBV再激活的發(fā)生，從而改善臨床預(yù)后。[6]田文廣,中國新藥與臨床雜志,2015,34(7):560-564.第26頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二接受免疫抑制治療的患者：

LAM與高耐藥屏障藥物預(yù)防HBV再激活情況高耐藥屏障藥物相比于LAM能更好的預(yù)防HBV再激活、顯著減少肝炎爆發(fā)、化療中止等情況的發(fā)生。[19]PerrilloRP,etal.Gastro.2014.10.038.納入例數(shù)隨訪時間使用LAM使用高耐藥屏障藥物HBV再激活12140月30%6.60%肝炎爆發(fā)12140月13.30%0%化療中止12140月18.31.60%第27頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二LAM與高耐藥屏障藥物對于HBV再激活患者的作用高耐藥屏障藥物相比于LAM能顯著減少HBV再激活患者病毒學(xué)應(yīng)答失敗率、阻止5年病毒耐藥的發(fā)展。[19]PerrilloRP,etal.Gastro.2014.10.038.納入例數(shù)隨訪時間使用LAM使用高耐藥屏障藥物病毒應(yīng)答失敗227852周48.20%24.30%5年病毒耐藥的發(fā)展1835年74%0.55%第28頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤化療預(yù)防HBV再激活應(yīng)首選恩替卡韋LAM預(yù)防治療（N=143）ETV預(yù)防治療（N=70）（HBsAg+）實體瘤全身細(xì)胞毒化療患者(N=213)結(jié)論：HBVDNA≥2000IU/ml的患者，HBeAg和LAM是實體瘤患者全身細(xì)胞毒化療發(fā)生HBV再激活的危險因素。對于減少再激活、改善預(yù)后，ETV優(yōu)于LAM。[20]Wen-ChiChen.PLOSONE.2015,10(6).第29頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二HBV再激活：恩替卡韋預(yù)防vs延期治療[21]HuangYH,etal.JClinOncol.2013(inpress).恩替卡韋延期治療（N=39）恩替卡韋預(yù)防治療（N=41）接受含利妥昔單抗化療的HBsAg-/HBcAb+，CD20+非霍奇金淋巴瘤患者(N=80)隨機、對照、前瞻性研究ETV預(yù)防治療：化療前開始ETV治療化療結(jié)束后3個月停止ETV治療ETV延期治療:HBV再激活和HBsAg轉(zhuǎn)陽時開始ETV治療第30頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二恩替卡韋預(yù)防治療優(yōu)于延期治療恩替卡韋預(yù)防治療組HBV再激活發(fā)生率顯著低于對照組（2.4%vs.17.9%，p=0.027)。對照組有4例患者在HBV再激活后發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)陽。[21]HuangYH,etal.JClinOncol.2013(inpress).第31頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二HBV再激活的預(yù)防措施篩查適時應(yīng)用核苷（酸）類似物藥物第32頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二美國胃腸病學(xué)會：

免疫抑制劑治療過程中HBV再激活的預(yù)防及治療1、高風(fēng)險免疫抑制劑----患者HBV再激活率預(yù)期＞10%)，包括：(1)HBsAg陽性/抗－HBc陽性，或HBsAg陰性/抗－HBc陽性患者使用B淋巴細(xì)胞活性抑制劑(如利妥昔單抗或奧法木單抗);(2)HBsAg陽性/抗－HBc陽性患者使用蒽環(huán)霉素衍生物(如阿霉素、表阿霉素等)治療;(3)HBsAg陽性/抗－HBc陽性患者使用≥4周的中等劑量激素(強的松，10～20mg/d或相當(dāng)劑量激素)、或高劑量激素(強的松，＞20mg/d或相當(dāng)劑量激素)。AGA推薦高風(fēng)險患者接受預(yù)防性抗病毒來預(yù)防HBV再激活(推薦強度:強;證據(jù)質(zhì)量:中等)評論:抗病毒治療需至少維持至結(jié)束免疫抑制劑治療后6個月(對使用B淋巴細(xì)胞活性抑制劑患者至少為12個月)。[22]K.RajenderReddy,Gastroenterology2015;148:215–219.第33頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二美國胃腸病學(xué)會：

免疫抑制劑治療過程中HBV再激活的預(yù)防及治療2、中風(fēng)險免疫抑制劑-----患者HBV再激活率預(yù)期1%～10%，包括：（1）HBsAg陽性/抗－HBc陽性，或HBsAg陰性/抗－HBc陽性使用腫瘤壞死因子(TNF)α抑制劑(如依那西普、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、英夫利昔單抗);（2）HBsAg陽性/抗－HBc陽性，或HBsAg陰性/抗－HBc陽性患者接受細(xì)胞因子或整合酶抑制劑治療(如阿貝西普、優(yōu)特克單抗、那他珠單抗、維多珠單抗);（3）HBsAg陽性/抗－HBc陽性，或HBsAg陰性/抗－HBc陽性患者使用酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼、尼羅替尼);（4）HBsAg陽性/抗－HBc陽性患者使用≥4周的低劑量激素(強的松，＜10mg/d或相當(dāng)劑量激素);（5）HBsAg陰性/抗－HBc陽性患者使用≥4周的中等劑量激素(強的松，10～20mg/d或相當(dāng)劑量激素)，或高劑量激素(強的松，＞20mg/d或相當(dāng)劑量激素);（6）HBsAg陰性/抗－HBc陽性患者使用蒽環(huán)類衍生物(如阿霉素、表柔比星)。AGA建議對于以上中風(fēng)險患者使用抗病毒預(yù)防治療(推薦強度:弱;證據(jù)質(zhì)量:中等)。評論:抗病毒治療需維持至結(jié)束免疫抑制劑治療后6個月，對于綜合抗病毒及耐藥代價考慮患者(尤其是HBsAg陰性)選擇不進(jìn)行預(yù)防性抗病毒更為合理。第34頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二美國胃腸病學(xué)會：

免疫抑制劑治療過程中HBV再激活的預(yù)防及治療3、低風(fēng)險免疫抑制劑----患者HBV再激活率預(yù)期＜1%，包括：(1)HBsAg陽性/抗－HBc陽性，或HBsAg陰性/抗－HBc陽性患者使用傳統(tǒng)免疫抑制劑(如硫唑嘌呤、6－巰基嘌呤、甲氨蝶呤);(2)HBsAg陽