邊緣區(qū)淋巴瘤治療策略與進(jìn)展

邊緣區(qū)淋巴瘤治療策略與進(jìn)展第1頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二聲明本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國(guó)批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請(qǐng)參考國(guó)家藥品食品管理局批準(zhǔn)的藥品說明書。利妥昔單抗在中國(guó)的適應(yīng)癥為：復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國(guó)際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療；先前未經(jīng)治療的CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤，患者應(yīng)與化療聯(lián)合使用；CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）8個(gè)周期聯(lián)合治療。專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考。第2頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二邊緣區(qū)淋巴瘤簡(jiǎn)介邊緣區(qū)淋巴瘤（Marginalzonelymphomas,MZLs）是一組起源于濾泡邊緣區(qū)B細(xì)胞惡性腫瘤性疾病按累及部位不同，可以分成3種亞型：結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT）、脾B細(xì)胞邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）和淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤（NMZL）其中MALT淋巴瘤又可以分為胃MALT和非胃MALT淋巴瘤沈志祥朱雄增惡性淋巴瘤北京人民衛(wèi)生出版社2011;388-438第3頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二流行病學(xué)MZL約占NHL的10%MALT淋巴瘤最為常見，約占NHL的7-8%NMZL的占比在NHL的2%以下SMZL則占NHL的1%以下最近美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫顯示，MALT預(yù)后相對(duì)較好（5年相對(duì)生存率為89％），而SMZL和NMZL分別為80％和76.5％1.Blood1997;89:3909-3918；2.OlszewskiAJ,SEERDatabaseCancer2012.第4頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二病因?qū)W目前認(rèn)為MZL的發(fā)病與感染或炎癥導(dǎo)致的慢性免疫刺激有關(guān)幽門螺桿菌的感染是胃MALT淋巴瘤的重要病因在SMZL中，HCV的感染率高達(dá)30%，HCV病毒的雌二醇糖蛋白作用于B細(xì)胞CD81，通過BCR信號(hào)激活B細(xì)胞，導(dǎo)致其進(jìn)一步增殖；在約35％的非胃MALT淋巴瘤患者中存在HCV感染；NCCNClinicalPracticeGuideline2016V2.第5頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二診斷與鑒別診斷MZL在臨床和病理特征方面與華氏巨球蛋白血癥/淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（WM/LPL）類似，有時(shí)難以鑒別診斷；近期研究顯示,約67％的WM/LPL患者存在MYD88L265P體細(xì)胞突變；而SMZL和MALT淋巴瘤該突變發(fā)生率約7％，NMZL罕見該突變；提示可用于鑒別診斷。SMZL具有特征性的IGHV1-2基因重排，而WM/LPL相對(duì)少見該位點(diǎn)重排，多見于IGHV3-23重排和突變。第6頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二MALT淋巴瘤1.Blood1997;89:3909-3918；2.OlszewskiAJ,SEERDatabaseCancer2012.胃MALT淋巴瘤最常見于胃腸道（50％），其中胃是常累及部位（約占胃MALT的80％）臨床癥狀：消化不良、反流、腹痛、惡心、體重減輕等。內(nèi)鏡下活檢病理可明確診斷，細(xì)針穿刺的結(jié)果不足以診斷，須檢測(cè)幽門螺旋桿菌推薦檢測(cè)如下分子標(biāo)志：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23，CCND1，BCL2和BCL6非胃MALT淋巴瘤常累及眼眶，肺部和皮膚;組織活檢病理可明確診斷，檢測(cè)感染源并不能指導(dǎo)診斷或治療推薦檢測(cè)如下分子標(biāo)志：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23，CCND1，BCL2和BCL6第7頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二胃MALT淋巴瘤分期第8頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二NCCNguidelinesV2.2016胃MALT淋巴瘤的治療Hp清除治療第9頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二經(jīng)單純HP清除治療后CR率達(dá)80%ThomasWundischectJClinOncol23:8018-8024第10頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二5年OS與CR持續(xù)時(shí)間OSCR持續(xù)時(shí)間90%71%ThomasWundischectJClinOncol23:8018-8024第11頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二NCCNguidelinesV2.2016胃MALT淋巴瘤的治療受累野放療第12頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二ConnyVrielingectRadiotherapyandOncology87(2008)405–411受累野放療第13頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二療效：OS&CSS78%64%93%93%ConnyVrielingectRadiotherapyandOncology87(2008)405–411第14頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二利妥昔單抗單藥治療對(duì)于HP清除治療抵抗的患者，R單藥治療療效顯著ConnyVrielingectRadiotherapyandOncology87(2008)405–411該研究入組根除Hp治療無效或復(fù)發(fā)的患者，ORR率為77％；從治療開始中位隨訪28個(gè)月后，所有患者仍生存，DFS率54％；第15頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二影響根治HP治療的預(yù)后因素Hp感染陰性晚期疾病DLBCL成分近端胃位置鏡下非表淺型（macroscopicnon-superficialtype）胃壁深層侵潤(rùn)t(11;18)/API2-MALT1易位Gut.

2011Jun;60(6):747-58第16頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二維持治療：LY-03研究入組標(biāo)準(zhǔn)：確診MALT患者(N=231)中，經(jīng)治療成功清除HP并沒有腫瘤進(jìn)展表現(xiàn)的患者（N=110）ArmA

(N=54)：觀察ArmB(N=56)：口服苯丁酸氮芥（6mg/m2*14d)28天，6周期。主要研究終點(diǎn)：復(fù)發(fā)/進(jìn)展發(fā)生率次要研究終點(diǎn)：PFS&OSBarryW.H.WendiQian,DavidL.BJH,2008,144,367-375首個(gè)胃MALT根除HP治療后增加藥物治療以預(yù)防復(fù)發(fā)/進(jìn)展的隨機(jī)對(duì)照研究第17頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二LY-03研究結(jié)果：有效率BarryW.H.WendiQian,DavidL.BJH,2008,144,367-375第18頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二LY-03研究結(jié)果：復(fù)發(fā)/進(jìn)展率中位隨訪58個(gè)月OB組vsChlo組：21%vs11%（P=0.15）BarryW.H.WendiQian,DavidL.BJH,2008,144,367-375第19頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二LY-03結(jié)果：PFS&OS5年P(guān)FS率79%5年OS率93%BarryW.H.WendiQian,DavidL.BJH,2008,144,367-375第20頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二二線治療：IELSG-19研究主要終點(diǎn):EFS次要終點(diǎn):ORR,有效時(shí)間,PFS，OS,安全性EmanueleZAnnaritaC,DanieleL.JClinOncol31:565-572局部治療無效或不適合的患者第21頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二EmanueleZAnnaritaC,DanieleL。JClinOncol31:565-572IELSG-19研究結(jié)果第22頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二EmanueleZAnnaritaC,DanieleL。JClinOncol31:565-5725年EFS

68%vs

50%IELSG-19研究結(jié)果5年P(guān)FS

71%vs

62%5年OS

88.7%第23頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二研究結(jié)論這是目前首個(gè)完全隨機(jī)的全身治療MZL淋巴瘤臨床研究(另外已報(bào)道的隨機(jī)試驗(yàn)是LY-03研究)。兩組的治療均是有效的。利妥昔單抗+苯丁酸氮芥的治療可明顯提高患者的EFS，PFS也有提高的趨勢(shì)。毒副作用并沒有增加。EFS的獲益目前并沒有帶來OS的獲益。EmanueleZAnnaritaC,DanieleL。JClinOncol31:565-572第24頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二AngeloZ，CesareH，LorenzoR.JClinGastroenterol2013;47:824–827Hp陰性患者：根除Hp治療的薈萃分析第25頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二推薦的臨床路徑AngeloZ，CesareH，LorenzoR.JClinGastroenterol2013;47:824–827第26頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二非胃MALT淋巴瘤的治療NCCNguidelines4.2014第27頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二受累野放療僅15%為胃MALTJayantSectCancer2010;116:3815–24回顧性研究接受RT±化療治療的局限期MALT患者第28頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二療效JayantSectCancer2010;116:3815–24接受單純放療的患者（144例）10年疾病無復(fù)發(fā)生存率（RFR）和OS率分別為74％和89％;第29頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二療效JayantSectCancer2010;116:3815–24原發(fā)于胸腺，唾液腺和眼附屬器患者的10年RFR分別為95％，68％和67％第30頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二SMZL疾病概況脾B細(xì)胞邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）是來源于脾臟“邊緣區(qū)”B淋巴細(xì)胞的一種相對(duì)罕見的低度惡性腫瘤，在成人NHL中發(fā)病不到1%；多發(fā)病于老年人群，平均發(fā)病年齡50歲以上（22-79歲），男女發(fā)病率相同；以腫瘤性小淋巴細(xì)胞累及脾臟白髓為特征，外周血中可出現(xiàn)絨毛狀淋巴細(xì)胞；脾大為最常見體征，骨髓和外周血通常受累，肝臟可受累，外周淋巴結(jié)腫大及結(jié)外病變罕見；約35％的患者存在HCV感染；JayantSectCancer2010;116:3815–24第31頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二SMZL的治療第32頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二SMZL的治療：抗病毒治療回顧性研究，94例HCV陽性的惰性B細(xì)胞NHL，其中SMZL30例(32％)一線接受抗病毒治療：IFN聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林（83％的患者接受）ORR率和CR率分別為77％和47％；78％的患者持續(xù)病毒學(xué)緩解；中位隨訪3.3年后，中位緩解持續(xù)時(shí)間為23個(gè)月5年P(guān)FS和OS分別為78％和94％AnnOncol2011;22(Suppl4):Abstract138第33頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二SMZL的治療：脾切除？免疫化療？免疫化療脾切除治療第34頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二MonicaElseectBritishJournalofHaematology,2012,159,322–328利妥昔單抗免疫治療回顧性分析N=66單純化療N=10僅脾切除N=13含RN=43療效評(píng)估隨訪觀察療效評(píng)估包括：CR率，DFS中位隨訪30個(gè)月用法與用量：R：375mg/m2d1每周，最高至8周

第35頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二含R方案與脾切除和單純化療的DFSMonicaElseectBritishJournalofHaematology,2012,159,322–328未達(dá)到18個(gè)月13個(gè)月第36頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二單純化療失敗后利妥昔單抗再治療MonicaElseectBritishJournalofHaematology,2012,159,322–3283年DFS為90％10例患者單純化療后3例CR，后續(xù)再接受R單藥治療，9例CR；第37頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二含R單藥方案與R聯(lián)合化療方案的DFSMonicaElseectBritishJournalofHaematology,2012,159,322–328R單藥與聯(lián)合化療CR率無差異(90%vs.79%CR,P=07)，但毒性反應(yīng)更少(12.5%vs.83%,P=0002？？？).第38頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二脾切除聯(lián)合R和R+尚未行脾切除的DFSMonicaElseectBritishJournalofHaematology,2012,159,322–328R治療組，脾切除者3年DFS（92％）與未行脾切除者（68％）相似第39頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二安全性分析R單藥(%)R-Chemo(%)p血細(xì)胞減少NA77NA任何AE12.5830.002脾切除(%)未行脾切除(%)p任何毒性57750.3MonicaElseectBritishJournalofHaematology,2012,159,322–328研究表明含R的化療方案在CR和DFS方面優(yōu)于單純化療含R的化療方案在安全性方面可控R±脾切除應(yīng)推薦為SMZL的治療方案第40頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二SMZL治療新思考EstellaMatutesectExpertRev.Hematol.6(6),735–745(2013)第41頁，共47頁，2023年，2月20日，星