非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥第1頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二學(xué)習(xí)內(nèi)容第一節(jié)非甾體抗炎藥的作用機制第二節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥第三節(jié)非甾體抗炎藥第四節(jié)痛風(fēng)治療藥第2頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二學(xué)習(xí)內(nèi)容和要求作用機制代表藥物結(jié)構(gòu)類型解熱鎮(zhèn)痛藥苯胺類對乙酰氨基酚水楊酸類阿司匹林吡唑酮類安替比林氨基比林安乃近非甾體抗炎藥非選擇性非甾抗炎藥吡唑烷二酮類保泰松芳基烷酸類吲哚美辛雙氯酚酸鈉布洛芬萘普生1.2-苯并噻嗪類吡羅昔康美洛昔康芬那酸類甲芬那酸選擇性COX-2抑制劑1.2-苯并噻嗪類昔布類（塞來昔布伐地昔布羅非昔布）第3頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二解熱鎮(zhèn)痛藥作用部位外周中樞-下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞不能代替嗎啡類使用,無成癮性它只對慢性鈍痛有良好的作用:牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛

如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病為一類具有解熱、鎮(zhèn)痛藥理作用，同時還有顯著抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。又稱為解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。鑒于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，自1974年始國際上將這類藥物歸入非甾體類抗炎藥類。第4頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二是一類通過抑制環(huán)氧合酶的活性，從而阻斷前列腺素（PGs）的生物合成，以抗炎作用為主，兼有解熱鎮(zhèn)痛作用，主要用于抗炎、抗風(fēng)濕的藥物。非甾體抗炎藥NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs磷脂前列腺素類（PGs）磷脂酶AA白三烯類（LTs）環(huán)氧合酶COX脂氧合酶LOX第5頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二非甾抗炎藥物的作用靶點非甾抗炎藥物的發(fā)展1、環(huán)氧合酶（COX）抑制劑2、選擇性環(huán)氧合酶（COX-2）抑制劑3、COX和LOX的雙重抑制劑磷脂前列腺素類（PGs）磷脂酶AA白三烯類（LTs）環(huán)氧合酶COX脂氧合酶LOX甾體抗炎藥的作用靶點非甾體抗炎藥的作用靶點非甾體抗炎藥的作用靶點教材p478第6頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥藥物類型代表藥物苯胺類對乙酰氨基酚水楊酸類水楊酸吡唑酮類氨基比林作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常。對正常的體溫?zé)o影響解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位作用于外周神經(jīng)，抑制環(huán)氧酶。對牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用第7頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二非那西丁

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隨后發(fā)現(xiàn)對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強而毒性降低★在1887年合成非那西丁（Phenacetin），

–對頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，

–曾廣泛用于臨床★

70年代發(fā)現(xiàn)Phenacetin對腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性★被各國陸續(xù)廢棄使用第8頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二Paracetamol★良好的解熱鎮(zhèn)痛作用

–臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛神經(jīng)痛及痛經(jīng)等★毒性低于Phenacetin★上市50年后發(fā)現(xiàn)是Acetanilide和Phenacetin的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物★在非那西汀被撤消后，成為主要用藥1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥N-（4-羥基苯基）乙酰胺N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide第9頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二中國藥典2005版二部-170日夜百服嚀；必理通；醋氨酚；泰諾止痛片；退熱凈；雅司達(dá)；泰諾林；泰諾；對乙酰氨基酚；斯耐普；一粒清

第10頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二與Aspirin比較

★解熱鎮(zhèn)痛作用與Aspirin相當(dāng)，無抗炎作用★對Aspirin有過敏的患者，對Paracetamol有很好的耐受性第11頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二水楊酸類阿司匹林Aspirin?乙酰水楊酸2-乙酰氧基苯甲酸（2-Acetoxybenzoicacid）2在公元前十五世紀(jì)Hippocrates的描述咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛1838年SalicylicAcid首次從植物提取出來。第12頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二水楊酸

不久,水楊酸的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床1860年Kolbe合成開辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路第13頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二百年來的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥較強的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎、抗風(fēng)濕作用作用老藥新用心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等第14頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二吡唑酮類吡唑酮類藥有5－吡唑酮和3，5－吡唑二酮兩種結(jié)構(gòu)類型第15頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二吡唑酮類安替比林R=-H氨基比林R=-N(CH3)2安乃近R=已淘汰品種！第16頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)非甾體抗炎藥藥物類型結(jié)構(gòu)類型代表藥物非選擇性的非甾體抗炎藥3，5-吡唑烷二酮類保泰松羥布宗芳基烷酸類吲哚美辛雙氯芬酸鈉布洛芬萘普生芬那酸類甲芬那酸1，2-苯并噻嗪類昔康類選擇性的環(huán)氧合酶抑制劑昔布類第17頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二3，5-吡唑烷二酮類★

1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松。★作用類似Aminophenazone，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強?！锱R床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng)。★毒副作用較大，胃腸道副作用及過敏反應(yīng)，對肝臟及血象有不良的影響第18頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二芳基烷酸類1）芳基乙酸類

吲哚美辛?Indometacin消炎痛1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid芳基乙酸類芳基丙酸類第19頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二20世紀(jì)60年代末研究植物生長激素時，發(fā)現(xiàn)4－異丁基苯乙酸有消炎鎮(zhèn)痛作用。但大量使用后，會致谷草轉(zhuǎn)氨酶增高。2）芳基丙酸類

在其羧基α位引入甲基得到布洛芬。不但解熱鎮(zhèn)痛作用增高，毒副作用有所降低。第20頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二2－（4－異丁基苯基）丙酸；（R，S）－2－（4－Isobutylphenyl）propionicacid。布洛芬不溶于水，溶于有機溶劑酸性，pKa為5.2作用：消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用是阿司匹林的16～32倍，副作用較小。臨床上廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。第21頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二布洛芬通常以外消旋形式上市，其無效布洛芬R－異構(gòu)體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的S－異構(gòu)體，近年也有純S－異構(gòu)體上市，其用藥量為消旋體的1/2。第22頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二常見芳基丙酸類藥物第23頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二1，2-苯并噻嗪類吡羅昔康（Piroxicam）炎痛昔康特點：分子中無羧基，但有酸性，插烯羧酸；機理：對COX2的作用強于COX1；代謝：芳環(huán)上的氧化、水解，結(jié)合，排除；應(yīng)用：風(fēng)濕，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1234第24頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二選擇性環(huán)氧合酶COX-2抑制劑COX-1：合成前列腺素，調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理活性，對胃腸道黏膜起保護(hù)作用。COX-2：誘導(dǎo)酶，可被炎性細(xì)胞因子、內(nèi)毒素刺激，導(dǎo)致炎癥。第25頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二塞利昔布特點：生物利用度99%，腸胃副作用小臨床：用于治療關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎。代謝：在肝臟內(nèi)氧化、結(jié)合、尿排除副作用：心血管疾病（FDA）1999年批準(zhǔn)上市

Celecoxib，西樂葆化學(xué)名：4-[5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡咯-1-基]苯磺胺第26頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)痛風(fēng)治療藥嘌呤代謝和痛風(fēng)的形成抗痛風(fēng)藥

1、用藥物控制尿酸鹽對關(guān)節(jié)造成的炎癥（秋水仙堿）

2、增加尿酸排泄速率（丙磺舒）

3、通過抑制黃嘌呤氧化酶來抑制尿酸生成（別嘌醇）第27頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二嘌呤的體內(nèi)代謝痛風(fēng)的形成：嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少，尿酸鈉沉積。第28頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二尿酸的來龍去脈核酸（DNA，RNA）嘌呤尿酸體內(nèi)尿酸來源：

—嘌呤代謝、嘌呤的攝入（膳食）、體內(nèi)的生化合成尿酸1/3是由食物而來，2/3是體內(nèi)；排泄途徑則是1/3由腸道排出，2/3從腎臟排泄高尿酸血癥是痛風(fēng)的生化標(biāo)志既不能排除血尿酸不高的關(guān)節(jié)炎患者有痛風(fēng)的可能性，也不能把所有的血尿酸增高的病人診斷為痛風(fēng)第29頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二抗痛風(fēng)藥1、用藥物控制尿酸鹽對關(guān)節(jié)造成