解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥藥物化學(xué)

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥藥物化學(xué)第1頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二背景介紹

解熱鎮(zhèn)痛藥（antipyreticanalgesics）系指既能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，又能緩解中等程度疼痛的一類藥物，其中多數(shù)兼有抗炎和抗風(fēng)濕作用。非甾體抗炎藥（NSAIDs）多有解熱、鎮(zhèn)痛作用，無甾類藥物的副作用，在臨床上主要側(cè)重于抗炎、抗風(fēng)濕。第2頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二炎癥的起因第3頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二第4頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二COX-1：原生型酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理活性，保護(hù)腎功能，對(duì)消化道粘膜起保護(hù)作用。環(huán)氧化酶COX-2：誘導(dǎo)型酶，在炎癥部位能被誘導(dǎo)，使其水平急劇升高，引起炎癥組織中PG含量增加。第5頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥用于降溫人體的適宜體溫約37°C;前列腺素(PG)合成抑制；治標(biāo)不治本，6h后體溫升高，配合抗菌消炎藥使用；用于鎮(zhèn)痛解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制COX抑制劑阿片受體激動(dòng)藥適應(yīng)證牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等鈍痛創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛副作用胃腸道刺激耐受性和成癮性第6頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二氯丙嗪阿司匹林藥物類別抗精神病藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥效應(yīng)抑制體溫調(diào)節(jié)解熱機(jī)制抑制體溫調(diào)節(jié)中樞抑制PG的合成和釋放

導(dǎo)致失靈導(dǎo)致調(diào)定點(diǎn)上移特點(diǎn)

1．環(huán)境溫度低——降溫只降發(fā)熱體溫

1）環(huán)境溫度越低，降溫越顯著不降正常體溫

2）可降發(fā)熱、正常體溫

2．高溫環(huán)境——升溫用途

人工冬眠療法（降溫）發(fā)熱第7頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二1水楊酸類2苯胺類3吡唑酮類副作用低解熱鎮(zhèn)痛無消炎作用副作用大按結(jié)構(gòu)分類第8頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二水楊酸類發(fā)現(xiàn)-早期歷史公元前15世紀(jì)，希波克拉底描述咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛1838年，水楊酸首次從植物中提取出來希波克拉底第9頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)現(xiàn)-水楊酸1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用，胃腸刺激大1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床1853年，乙酰水楊酸被合成FelixHoffmann18981860年，法國人Kolbe合成水楊酸第10頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二1899年，德國拜仁藥廠正式生產(chǎn)這種藥品，取商品名為Aspirin發(fā)現(xiàn)解熱鎮(zhèn)痛藥第11頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造結(jié)構(gòu)2-乙酰氧基苯甲酸理化性質(zhì)乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氫氧化鈉和碳酸鈉水溶液（弱酸性pKa＝3.49）第12頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林3、水解性水解速度：酚酯>醇酯鄰助作用加速水解P245第13頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二水解產(chǎn)物易氧化第14頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林顏色鑒別紫堇色第15頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二現(xiàn)象鑒別第16頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林密閉、避光、干燥和陰涼處存儲(chǔ)條件第17頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林合成方法可能引入的雜質(zhì)有哪些？第18頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二第19頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二第20頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二水楊酸引入特殊雜質(zhì)及檢查紫堇色第21頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二引入雜質(zhì)及檢查多種酯類不溶第22頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二引入雜質(zhì)是引起引起哮喘,蕁麻疹的過敏原物質(zhì)，限量控制在0.003%以下。第23頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成體內(nèi)代謝藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林體內(nèi)代謝第24頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林藥效解熱鎮(zhèn)痛（0.3-0.4g/片/3次）炎癥（3-4g/片/4次）抗血栓(25-100mg/d/1次)預(yù)防結(jié)腸癌副作用胃粘膜刺激，甚至胃和十二指腸潰瘍（原因？）第25頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二心腦血管事件是全球首要死亡原因2002

年全球因各種原因死亡人數(shù)對(duì)比（萬人）暴力自傷卒中交通事故結(jié)核冠心病HIV/AIDS高血壓心臟病糖尿病氣管、支氣管、肺病下呼吸道感染慢性氣道阻塞性疾病卒中冠心病15

~

59

歲60

歲以上

78.3

萬

133.2

萬

468.9

萬582.5

萬WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),/en/第26頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二上醫(yī)醫(yī)未病之病

—

重在預(yù)防美國哈佛大學(xué)的一項(xiàng)研究顯示，采用包括阿司匹林在內(nèi)的措施改善高危因素：一級(jí)預(yù)防是減少心腦血管疾病負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵措施卒中全球發(fā)生率缺血性心臟病全球發(fā)生率85%75%Majidezzati.Lancet,2003第27頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的藥物之一超過200個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床對(duì)照研究參與人數(shù)超過200000人安全性可靠：經(jīng)過110年臨床應(yīng)用驗(yàn)證世界各國指南一致推薦阿司匹林用于血管事件預(yù)防美國新聞周刊80年代封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物第28頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二全世界各國指南均推薦阿司匹林

用于預(yù)防心腦血管事件歐洲心臟病協(xié)會(huì)美國糖尿病協(xié)會(huì)美國醫(yī)師學(xué)會(huì)歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)美國心臟病學(xué)會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)美國心臟協(xié)會(huì)歐洲高血壓協(xié)會(huì)第29頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二確切的療效AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ,2002,324:71-86阿司匹林使嚴(yán)重血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

/

4阿司匹林使非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

/

3阿司匹林使非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

/

4阿司匹林使血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

/

6第30頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二預(yù)防心血管事件－阿司匹林經(jīng)濟(jì)效益比最佳10

年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)為

10％

的人群，每預(yù)防

1

例事件費(fèi)用阿司匹林最低Coronaryheartdiseaseprevention:insightsfrommodellingincrementalcosteffectiveness,BMJ,327,1264604020阿司匹林基本降壓治療強(qiáng)化降壓治療他汀氯吡格雷預(yù)防一例心血管事件費(fèi)用（1000

英鎊）3.512.618.360.161.4第31頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二推動(dòng)阿司匹林廣泛使用，從我做起“一天一片阿司匹林，可以提高美國人民的素質(zhì)……”1985年美國衛(wèi)生部部長瑪格麗特.赫克勒“我做到了，你呢？”第32頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二預(yù)防心血管事件－阿司匹林經(jīng)濟(jì)效益比最佳10

年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)為

10％

的人群，每預(yù)防

1

例事件費(fèi)用阿司匹林最低Coronaryheartdiseaseprevention:insightsfrommodellingincrementalcosteffectiveness,BMJ,327,1264604020阿司匹林基本降壓治療強(qiáng)化降壓治療他汀氯吡格雷預(yù)防一例心血管事件費(fèi)用（1000

英鎊）3.512.618.360.161.4第33頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二第34頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林羧基的修飾：成鹽、酰胺、酯賴氨匹林貝諾酯第35頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林苯環(huán)的修飾活性為阿司匹林的四倍，胃刺激性小可用于關(guān)節(jié)炎、術(shù)后疼痛、癌痛二氟尼柳第36頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二苯胺類1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺（退熱冰），具很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，但其毒性太大，可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸。1887年合成非那西丁，對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣泛用于臨床。上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)非那西汀有腎毒性、致癌、視網(wǎng)膜毒性，被各國陸續(xù)廢棄使用。1893年對(duì)乙酰氨基酚上市。有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，毒性低。發(fā)展第37頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二非那西丁乙?；鸦悄俏鞫》悄俏魍?，阿司匹林，咖啡因做成APC片代謝應(yīng)用來源1231.對(duì)乙酰胺基酚—活性物質(zhì)2.對(duì)氨基苯乙醚--高鐵血紅蛋白3.N-羥基苯胺衍生物---腎毒性第38頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二對(duì)乙酰氨基酚理化性質(zhì)代謝藥效和藥理N-(4-羥基苯基)乙酰胺*溶于乙醇和熱水；略溶于水；第39頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二1、弱酸性

2、水解性（酸/堿性）

3、鑒別本品Fe3+藍(lán)紫色本品水解重氮化偶合反應(yīng)理化性質(zhì)第40頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二合成第41頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二特殊雜質(zhì)藥典規(guī)定應(yīng)檢查對(duì)氨基酚–HPLC（2010版）第42頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二合成第43頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二酮與羥胺作用生成的酮肟在強(qiáng)酸作用下發(fā)生重排，生成取代的酰胺。這種由肟變?yōu)轷０返闹嘏?，叫貝克?Backmann)重排。Backmann重排第44頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二代謝第45頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二第46頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二對(duì)乙酰氨基酚代謝藥效和藥理理化性質(zhì)解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，無抗炎作用；抑制中樞PG前列腺素的合成，對(duì)外周PG合成的抑制弱。治療劑量下，不良反應(yīng)小；大劑量和長期使用，可導(dǎo)致肝、腎損傷。第47頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二泰諾成分01撲熱息痛解熱鎮(zhèn)痛02鹽酸偽麻黃堿減充血?jiǎng)?3氫溴酸右美沙酚鎮(zhèn)咳04馬來酸氯苯那敏緩解過敏第48頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二苯樂來(撲炎痛、貝諾酯)孿藥

Twindrug由于阿司匹林中的羧酸基已成酯，故對(duì)胃無刺激作用，不良反應(yīng)小，病人易于耐受，更適用于老人和兒童使用。第49頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二攣藥（一種特殊的前藥）拼合原理兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子，經(jīng)體內(nèi)代謝，產(chǎn)生以上二種具有協(xié)同作用的藥物。把兩個(gè)具有生物活性的化合物利用共價(jià)鍵連接起來,待進(jìn)入體內(nèi)后再緩慢水解成原來的兩個(gè)化合物,以協(xié)同加強(qiáng)藥效,降低毒副作用。重要概念第50頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二案例:

維C銀翹片是我們生活中常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物，為什么長期大量用藥會(huì)導(dǎo)致肝功能異常？解熱鎮(zhèn)痛藥第51頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二分析

維C銀翹片是由維生素C

、對(duì)乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏為主要成分，其中對(duì)乙酰氨基酚在體內(nèi)主要與葡糖醛酸或硫酸成酯被排出體外，一小部分被氧化產(chǎn)生N-羥基衍生物，此物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成毒性大的代謝物乙酰亞胺醌，再與N-酰半胱氨酸、谷胱甘肽等物質(zhì)結(jié)合，最后隨尿排出。如過量服用對(duì)乙酰氨基酚，使肝臟中貯存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代謝物可與肝蛋白質(zhì)形成共價(jià)加成物，引起肝臟損害，嚴(yán)重者可致昏迷甚至死亡。所以長期大量用藥會(huì)導(dǎo)致肝功能異常。

解熱鎮(zhèn)痛藥第52頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二

安乃近

MetamizoleSodium本品于稀鹽酸中，加次氯酸鈉，產(chǎn)生瞬間消失的藍(lán)色，加熱煮沸后變?yōu)辄S色。本品分子中4位上的N-亞甲基磺酸鈉具還原性，可被碘氧化成硫酸鹽，并有甲醛的特嗅。本品與稀鹽酸共熱后，產(chǎn)生二氧化硫和甲醛的特臭。解熱鎮(zhèn)痛藥本品用于高熱癥狀，亦用于急性關(guān)節(jié)炎、頭痛、牙痛、痛經(jīng)、肌肉痛和偏頭痛等。第53頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二1.阿司匹林的基本結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

解熱鎮(zhèn)痛藥學(xué)習(xí)小結(jié)羧基顯酸性酚酯結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定易水解2.阿司匹林的合成過程中通常是在50～60℃的水浴上加熱進(jìn)行?；磻?yīng)，注意控制好溫度。3.貝諾酯具有酯鍵和酰胺鍵，在酸性或堿性條件下易水解，生成的產(chǎn)物中對(duì)氨基苯酚可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。4.貝諾酯是利用前藥原理，將對(duì)乙酰氨基酚上的酚羥基與阿司匹林化學(xué)結(jié)構(gòu)上的羧基形成酯鍵。5.對(duì)乙酰氨基酚的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定在酸性及堿性條件下可水解。第54頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二水楊酸類19世紀(jì)末：長期和大量使用有胃腸道反應(yīng)或造成凝血臨床用于抗炎的藥甾類40年代:糖皮質(zhì)激素，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，副作用嚴(yán)重非甾類抗炎藥60年代:結(jié)構(gòu)簡單，安全性好；吡羅昔康、雙氯滅痛、萘普生/20非甾體抗炎藥第55頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二局部組織的紅、腫、熱、痛與炎癥介質(zhì)前列腺素有密切的關(guān)系。非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugsNSAIDs）能夠抑制前列腺素（PG）合成，消除前列腺素對(duì)致炎物質(zhì)的增敏作用，所以具有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的作用。非甾體抗炎藥1，2-苯并噻嗪類

1423化學(xué)結(jié)構(gòu)分類3，5-吡唑烷二酮類鄰氨基苯甲酸類芳基烷酸類第56頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)現(xiàn)研究奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物。安替比林氨基比林安乃近吡唑酮類第57頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二流行性感冒,急性上呼吸道感染,神經(jīng)痛,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,呼吸內(nèi)科,神經(jīng)內(nèi)科,風(fēng)濕免疫科咖啡因作為中樞興奮藥，能興奮大腦皮層，提高對(duì)外界的感應(yīng)性，并有收縮腦血管加強(qiáng)氨基比林緩解頭疼的效果，協(xié)同解熱鎮(zhèn)痛作用。第58頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二安乃近第59頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二第60頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二第61頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二1946，瑞士科學(xué)家保泰松，酸性，抗炎活性保泰松第62頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二第63頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二羥布宗酮基保泰松-OH羥基保泰松保泰松的代謝半衰期長72h12345第64頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二羥布宗藥理和藥效風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，急性痛風(fēng)(排除尿酸)胃腸反應(yīng)較輕，但有水腫、過敏、粒細(xì)胞缺乏和肝腎損傷第65頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二第66頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二芬那酸類鄰氨基苯甲酸類芬那酸類電子等排原理用于輕度及中度疼痛，適用于牙科及產(chǎn)科等術(shù)后的疼痛、痛經(jīng)、血管性頭痛的防治。其毒副作用大于阿司匹林與其他NSAIDs相比，未見明顯優(yōu)點(diǎn)。第67頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二鄰氨基苯甲酸類芬那酸類R1=R2=Cl,R3=CH3甲氯芬那酸R1=R3=CH3甲芬那酸R3=CF3氟芬那酸R1=CI氯芬那酸甲氯滅酸>甲滅酸>氟滅酸>氯滅酸第68頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二甲芬那酸N-2，3-二甲基苯基鄰氨基苯甲酸結(jié)構(gòu)：構(gòu)象:第69頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二芳基乙酸類吲哚美辛的發(fā)現(xiàn)色氨酸羥化酶色氨酸5-羥色胺L-芳氨酸脫羧酶芳基烷酸類芳基乙酸類第70頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二吲哚美辛結(jié)構(gòu)：1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸1532第71頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二吲哚美辛理化性質(zhì)：類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無臭無味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162°C代謝：50%-OH酰胺水解10%,-OGlu第72頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二吲哚美辛藥效：消炎鎮(zhèn)痛---可的松6倍，保泰松的3.5倍：對(duì)炎癥疼痛有顯著的效果解熱-----強(qiáng)于阿斯匹林：癌癥發(fā)熱和其他不易控制的發(fā)熱副作用大，30-50%胃腸道刺激和引起潰瘍；頭痛、眩暈和造血系統(tǒng)損害；第73頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二芳基乙酸類吲哚美辛的結(jié)構(gòu)改造舒林酸

結(jié)構(gòu):延長作用時(shí)間順式體（Z）第74頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二本品熾灼后，發(fā)生二氧化硫的刺激性特臭，并能使?jié)駶櫟牡?淀粉試紙藍(lán)色消褪。本品用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、頸肩腕綜合征、腱鞘炎，各種原因引起的疼痛，如痛經(jīng)、牙痛、外傷和手術(shù)后疼痛以及用于輕、中度癌性疼痛。芳基烷酸類舒林酸Sulindac第75頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二載體連接前藥生物前體藥物通過共價(jià)鍵，把活性藥物（原藥）與某種無毒化合物連接而形成的藥物。通常不是人為修飾，是在研究作用機(jī)制是，發(fā)現(xiàn)其作用是經(jīng)體內(nèi)酶催化代謝二產(chǎn)生活性物質(zhì)。概念：前藥分類第76頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二芳基乙酸類吲哚美辛的結(jié)構(gòu)改造齊多美辛結(jié)構(gòu):第77頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二雙氯芬酸鈉結(jié)構(gòu):2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉芳基乙酸類吲哚美辛的結(jié)構(gòu)簡化第78頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二雙氯芬酸鈉理化性質(zhì):淡黃色結(jié)晶，無臭；易溶于水、乙醇藥效：*1974于日本上市,120個(gè)國家先后使用*抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛；*鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛6倍，阿司匹林的40倍，解熱為吲的2倍，阿的350倍。用藥劑量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小時(shí)達(dá)最高血濃*副作用小第79頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二第80頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二芬布芬前藥第81頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二優(yōu)點(diǎn)：無羧基，刺激??；選擇性COX-2，副作用小前藥萘普酮第82頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二芳基丙酸類概述：在20世紀(jì)60年代末，研究植物生長刺激素時(shí)發(fā)現(xiàn)一些芳基乙酸類化合物具有消炎作用，以后對(duì)其衍生物進(jìn)行研究。

芳基烷酸類芳基丙酸類4-異丁基苯乙酸第83頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二布洛芬2-(4-異丁基苯基)丙酸

理化性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，有異臭，無味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；結(jié)構(gòu):S(+)>R(-)結(jié)構(gòu)：第84頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二布洛芬1、藥用外消旋體:S(+)有效，體內(nèi)可構(gòu)型逆轉(zhuǎn)性質(zhì)：2、酸性(-COOH)3、羥肟酸鐵反應(yīng)（—COOH及其衍生物）第85頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二羥肟酸鐵反應(yīng)：第86頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二布洛芬合成路線：第87頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二布洛芬代謝：-OH-COOH代謝：異丁基氧化，1小時(shí)達(dá)峰值，廣泛分布，t1/2=24h第88頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二布洛芬ω-1氧化ω氧化代謝第89頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二布洛芬第90頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二布洛芬藥效：治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎癥；解熱和鎮(zhèn)痛；--為阿斯匹林的16-32倍；胃腸反應(yīng)少，患者耐受性好，樂于服用；輕度消化不良，皮疹；第91頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二萘普生結(jié)構(gòu)：(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸

性質(zhì)：溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立體結(jié)構(gòu)：S(+)藥效：為布洛芬10倍，低于吲哚美辛第92頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二構(gòu)效關(guān)系1.羧基是抗炎的活性基團(tuán)；2.有一個(gè)平面的芳香環(huán)或芳雜環(huán)；3.芳環(huán)對(duì)位或間位上可以引入另一個(gè)疏水性基團(tuán)（烷基、芳環(huán)等）。芳環(huán)非共平面間位可以引入F,Cl,活性增強(qiáng)。4.S構(gòu)型活性強(qiáng)，體內(nèi)可轉(zhuǎn)化第93頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二1,2-苯并噻嗪類昔康類昔康類xicam：長效鎮(zhèn)痛消炎藥第94頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二吡羅昔康結(jié)構(gòu)：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物第95頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二美洛昔康*美洛昔康對(duì)與炎癥有關(guān)的COX-2的抑制活性較對(duì)COX-1的抑制活性強(qiáng)，因而具有較好的抗炎作用和較少的胃腸道和腎臟的副作用。第96頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二其他類選擇性的COX－2抑制劑COX-1：原生型酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理活性，保護(hù)消化道粘膜、調(diào)節(jié)腎血流等。環(huán)氧化酶COX-2：誘導(dǎo)型酶，在炎癥部位能被誘導(dǎo)，使其水平急劇升高，引起炎癥組織中PG含量增加。第97頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二二苯基取代雜環(huán)類其他類選擇性的COX－2抑制劑塞來昔布（輝瑞）西樂葆R對(duì)COX-2選擇性是COX-1的400倍第98頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二二苯基取代雜環(huán)類羅非昔布*1999年墨西哥上市，2004年因心血管安全性被撤市，2005年FDA表決，可繼續(xù)使用，但說明書加黑框說明，指出引起嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。萬絡(luò)第99頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二導(dǎo)致心血管疾病的危險(xiǎn)性歐洲藥品管理署已經(jīng)確認(rèn)昔布類藥物有增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)性，因此，缺血性心臟病或腦卒中被列為昔布類藥物的禁忌癥。原因：藥物選擇性COX-2抑制劑抑制血管內(nèi)皮的前列環(huán)素的生成，使血管內(nèi)的前列環(huán)素與血小板中的血栓素動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，導(dǎo)致血栓素升高，促進(jìn)血栓形成。第100頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二1．非甾體抗炎藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：學(xué)習(xí)小結(jié)非甾體抗炎藥鄰氨基苯甲酸類2．布洛芬的藥用產(chǎn)品多為消旋體，合成初期是由甲苯與丙烯在鈉-碳（鈉-氧化鋁）催化下制得異丁基苯，再由異丁基苯經(jīng)過一系列反應(yīng)得到本品。3．吲哚美辛在空氣中穩(wěn)定，但遇光會(huì)逐漸分解，其水溶液pH2～8時(shí)較穩(wěn)定。遇強(qiáng)酸或強(qiáng)堿易水解。非甾體抗炎藥1，2-苯并噻嗪類芳基烷酸類3，5-吡唑烷二酮類第101頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二改善病情的抗風(fēng)濕藥上述藥物在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的對(duì)癥治療中，在減少發(fā)炎和減輕疼痛方面十分有效，但均不能阻止慢性關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程。這類藥物用篩選非甾體抗炎藥（改善癥狀）的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)無效確有療效，使用多年一般需連續(xù)用藥三個(gè)月才有效，二線抗風(fēng)濕藥第102頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二金制劑：金硫丁二鈉巰基化合物：d-青霉胺免疫抑制劑：氯喹抗癌藥：環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤第103頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)抗痛風(fēng)藥痛風(fēng)病是由于體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所致的一種疾病。臨床表現(xiàn)主要為高尿酸血癥，致使尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎臟及結(jié)締組織中結(jié)晶析出，從而引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)性腎病和腎尿酸鹽石癥等腎的損害。抗痛風(fēng)藥根據(jù)其作用特點(diǎn)主要分為三大類：尿酸合成阻斷劑類,尿酸排泄劑類抗痛風(fēng)發(fā)作藥類第104頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二尿酸合成阻斷劑類第105頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二尿酸合成阻斷劑類本品與堿性碘化汞鉀試液共熱煮沸，放置后，產(chǎn)生黃色沉淀。本品常用于痛風(fēng)性腎病及慢性源發(fā)性或繼發(fā)性痛風(fēng)，對(duì)急性痛風(fēng)無效。別嘌醇

Allopurinol代謝拮抗學(xué)說第106頁，共114頁，2023年，2月20日，星期二該藥大部分通過腎小管主動(dòng)分泌，易被腎小管重吸收，故競(jìng)爭(zhēng)性的抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄量。本品為抗痛風(fēng)藥。主要用于慢性痛風(fēng)，對(duì)急性痛風(fēng)無效。尿酸排泄劑類丙磺舒

Probenecid

競(jìng)爭(zhēng)性抑制青霉素和頭孢菌素在腎小管的分泌，提高血藥濃度