腫瘤耐藥機(jī)制

腫瘤耐藥機(jī)制腫瘤耐藥機(jī)制1/17抗腫瘤藥品兩大障礙選擇性不強(qiáng)，毒性大1、骨骼抑制；2、消化道反應(yīng)；3、口腔粘膜反應(yīng)；4、脫發(fā)；

5、神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀；6、出血性膀胱炎；7、影響心肌

另外，多數(shù)抗腫瘤藥品均對(duì)機(jī)體免疫功效有一定影響；有對(duì)腎上腺皮質(zhì)機(jī)能有抑制。耐藥性耐藥性產(chǎn)生原因十分復(fù)雜，不一樣藥品其耐藥機(jī)制不一樣，同一個(gè)藥品存在著各種耐藥機(jī)制。腫瘤細(xì)胞在增殖過程中有較固定突變率，每次突變均可造成耐藥性瘤株出現(xiàn)，分裂次數(shù)愈多，耐藥瘤株出現(xiàn)機(jī)會(huì)愈大。是化療失敗主要原因。腫瘤耐藥機(jī)制2/17feature耐藥性化療過程中，腫瘤細(xì)胞反抗惡性腫瘤藥品產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象取得性耐藥性腫瘤細(xì)胞初始對(duì)化療藥品敏感，但經(jīng)過數(shù)個(gè)療程深入治療，療效逐步降低，產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。幾個(gè)概念feature天然耐藥性對(duì)藥品一開始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖G0期腫瘤細(xì)胞普通對(duì)多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。腫瘤耐藥機(jī)制3/17最突出、最常見耐藥性是多藥耐藥性或稱多向耐藥性，是腫瘤耐受化療藥品主要原因。多藥耐藥性（MultidrugResistance，MDR）：是指腫瘤細(xì)胞在接觸一個(gè)抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)各種結(jié)構(gòu)不一樣、作用機(jī)制各異其它抗惡性腫瘤藥耐藥性。腫瘤耐藥機(jī)制4/17抗腫瘤藥品產(chǎn)生細(xì)胞毒作用基本原因：①藥品進(jìn)入細(xì)胞；②藥品分布與代謝；③靶標(biāo)結(jié)合，藥品被激活；④損傷不可修復(fù)，細(xì)胞凋亡。以上任何一個(gè)原因都可能成為產(chǎn)生耐藥性原因。腫瘤耐藥機(jī)制5/17耐藥細(xì)胞膜攝取/外排細(xì)胞核細(xì)胞器分布代謝腫瘤細(xì)胞耐藥性作用機(jī)制腫瘤耐藥機(jī)制6/17

藥品攝取降低和外排增多，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)藥品絕對(duì)濃度降低。（1）如二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤，依賴還原型葉酸載體（RFC）來進(jìn)入細(xì)胞，它是一個(gè)分子量為85kD膜蛋白，當(dāng)其表示降低或功效受到限制，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥品濃度降低，造成甲氨喋呤耐藥性增加。1、發(fā)生在細(xì)胞膜水平耐藥腫瘤耐藥機(jī)制7/17（2）細(xì)胞表面“藥泵”蛋白外排（主要原因）

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族MDR相關(guān)藥品轉(zhuǎn)運(yùn)泵P糖蛋白（P-gP）乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）MDR相關(guān)蛋白（MRP）P-gP是最早被發(fā)覺ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，P-gP高度表示也是最經(jīng)典耐藥機(jī)制。腫瘤耐藥機(jī)制8/17蒽環(huán)類抗生素，激酶抑制劑，植物堿，紫杉烷類等是臨床上慣用抗腫瘤藥品，這些都是P-gP底物，而腫瘤細(xì)胞中P-gP表示往往受藥品誘導(dǎo)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到化療藥品細(xì)胞毒作用時(shí)候，作為一個(gè)保護(hù)性機(jī)制能使P-gP高表示，所以這些化療藥品失效問題尤為突出。腫瘤耐藥機(jī)制9/17抗腫瘤藥品進(jìn)入細(xì)胞后，在亞細(xì)胞水平存在再次分布過程，其中，轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥品處置中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。轉(zhuǎn)運(yùn)體不但在細(xì)胞膜上有表示，在許多亞細(xì)胞器上也有豐富表示，這些部位相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可將抗腫瘤藥品泵出作用靶點(diǎn)細(xì)胞核或分隔于高爾基體等細(xì)胞器內(nèi)，使藥品無法靠近其作用靶點(diǎn)，阻止藥品發(fā)揮抗癌作用，引發(fā)藥品有效濃度降低。2、發(fā)生在藥品亞細(xì)胞分布改變引發(fā)耐藥腫瘤耐藥機(jī)制10/17阻止一些以細(xì)胞核為效應(yīng)點(diǎn)藥品經(jīng)過核膜孔進(jìn)入細(xì)胞核，并將進(jìn)入細(xì)胞核藥品轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中。進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中藥品可被轉(zhuǎn)運(yùn)到運(yùn)輸囊泡中，從而隔絕藥品作用，并以胞吐方式排到細(xì)胞外。并非只存在于肺部腫瘤中，廣泛分布于正常組織，含有組織特異性，在直腸癌、白血病、卵巢癌等組織中都有較高表示，尤其在含有分泌和排泄功效上皮組織中表示較高。肺耐藥蛋白（LRP）影響藥品分布機(jī)制：腫瘤耐藥機(jī)制11/17

3、發(fā)生在藥品細(xì)胞內(nèi)代謝過程耐藥

與谷胱甘肽（GSH）細(xì)胞解毒系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞解毒系統(tǒng)和修復(fù)系統(tǒng)功效加強(qiáng)，使藥品快速滅活，藥品引發(fā)腫瘤細(xì)胞DNA損傷得以及時(shí)修復(fù)。如與藥品代謝酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）相關(guān)耐藥性：催化谷胱甘肽（GSH）與親電性抗癌藥品（烷化劑、蒽環(huán)類等）快速結(jié)合，加速藥品降解，使藥品在靶部位積蓄量快速降低。腫瘤耐藥機(jī)制12/17（1）藥品靶點(diǎn)改變主要指拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（topoⅡ），是各種藥品靶酶，蒽環(huán)類藥品、喜樹堿、鬼臼毒類等藥品都以共價(jià)復(fù)合物形式穩(wěn)定地與topoⅡ結(jié)合并抑制其活性,使DNA斷裂而致細(xì)胞凋亡。當(dāng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)topoⅡ活性降低或含量降低時(shí)，減弱了以topoⅡ?yàn)榘悬c(diǎn)藥品細(xì)胞毒性，細(xì)胞對(duì)該類化療藥品產(chǎn)生耐藥性。（2）DNA損傷修復(fù)能力增強(qiáng)

4、發(fā)生在細(xì)胞核水平耐藥

腫瘤耐藥機(jī)制13/175、凋亡通路阻滯：內(nèi)源性路徑、外源性路徑6、腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)腫瘤耐藥：黏附分子介導(dǎo)7、腫瘤干細(xì)胞8、促生存信號(hào)被激活：表皮成長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族中HER2過表示——乳腺癌預(yù)后不佳——靶向治療藥：曲妥珠單抗（赫賽?。[瘤耐藥機(jī)制14/17聯(lián)適用藥中草藥基因治療免疫治療使用MDR逆轉(zhuǎn)劑鈣通道阻滯劑（維拉帕米）免疫調(diào)整劑（環(huán)孢霉素A）激素類（黃體酮）雌激素拮抗劑（他莫西芬）抗瘧藥（奎寧）丁硫氨酸亞砜胺（BSO）應(yīng)用P-gP特異性單克隆抗體與P-gP結(jié)合，影響或阻斷P-gP藥品轉(zhuǎn)運(yùn)功效，阻滯細(xì)胞內(nèi)化療藥品外流，從而逆轉(zhuǎn)耐藥單鏈抗體技術(shù)、反義核酸技術(shù)、核酶技術(shù)和小分子干擾RNA技術(shù)等，在DNA或RNA水平阻斷MDR延緩多藥耐藥路徑腫瘤耐藥機(jī)制15/17腫瘤耐藥性是動(dòng)態(tài)改變，往往多重機(jī)制共存合理組合，聯(lián)合利用這些抗