病毒性肝炎抗病毒治療

病毒性肝炎抗病毒治療第1頁/共50頁病毒性肝炎的抗病毒治療及藥物

第2頁/共50頁主要內(nèi)容：一、病毒性肝炎治療概述二、慢性乙型肝炎的抗病毒治療

三、慢性丙型肝炎的抗病毒治療四、病毒性肝炎的中醫(yī)中藥治療第3頁/共50頁一、病毒性肝炎治療概述第4頁/共50頁病毒性肝炎(viralhepatitis)

病毒性肝炎(viralhepatitis)是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟損害為主的一組全身性傳染病。病毒分型

正式命名的5種肝炎甲型肝炎病毒

hepatitisAvirus

甲型肝炎乙型肝炎病毒

hepatitisBvirus

乙型肝炎

丙型肝炎病毒

hepatitisCvirus

丙型肝炎

丁型肝炎病毒

hepatitisDvirus

丁型肝炎

戊型肝炎病毒

hepatitisEvirus

戊型肝炎第5頁/共50頁根據(jù)傳播途徑的不同分類

糞口途徑甲型和戊型肝炎季節(jié)性，可引起暴發(fā)或流行，無慢性肝炎腸道外傳播即輸血注射及母嬰傳播乙、丙和丁型肝炎，多為散發(fā)，無季節(jié)性，有慢性化傾向，部分病例可發(fā)展成肝硬化和肝細胞癌(HCC)

臨床上以疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常為主要表現(xiàn)，部分病例出現(xiàn)黃疸

第6頁/共50頁抗病毒治療的目的抑制病毒復(fù)制，減少傳染性；改善肝功能；減輕肝組織病變；提高生活質(zhì)量；減少或阻止肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌的發(fā)生。第7頁/共50頁抗病毒治療的時機ALT輕度異常(正常上限2倍以下)：可用抗病毒治療及免疫調(diào)節(jié)藥物、護肝藥物；

ALT中度以上升高、肝臟儲備功能良好：是抗病毒治療的合適對象，應(yīng)積極給予抗病毒治療；ALT中度以上升高、肝臟儲備功能不佳：首先以護肝治療為主，同時或病情穩(wěn)定后可給予無明顯不良反應(yīng)的抗病毒藥物行抗病毒治療肝功能正常、肝炎病毒復(fù)制指標陰性者，無需進行抗病毒治療。第8頁/共50頁抗病毒治療藥物種類抗乙肝病毒藥物種類:1、干擾素類:2、核苷類:

第一代:

主要有:

更昔洛韋,

利巴韋林,

齊多夫定等。毒性大，療效差，臨床已很少應(yīng)用。第二代:

主要有:

拉米夫定,

阿德福韋,

恩替卡韋等。

3、其他：瞵甲酸鈉、苦參素等抗丙肝病毒藥物種類：干擾素第9頁/共50頁

二、慢性乙型肝炎的抗病毒治療

第10頁/共50頁1、HBsAg(乙肝表面抗原)它是乙肝病毒的外殼物質(zhì)，本身沒有傳染性。它的陽性往往提示有完整的病毒顆粒存在。2、抗-HBs(乙肝表面抗體，HbsAb)它是HBV自然感染人恢復(fù)期出現(xiàn)的抗體，此時HBsAg自然消失了。它的存在提示人對乙肝有了抵抗力。3、HBeAg(乙型肝炎e抗原)它產(chǎn)生于病毒內(nèi)部，可分泌血液中，e抗原陽性提示病毒有活動，而且是具有傳染性的指標。4、抗-HBe(乙肝e抗體，HBeAb)是人體針對e抗原產(chǎn)生的一種蛋白物質(zhì)，陽性結(jié)果提示病毒的傳染性變?nèi)?，病情已處于恢?fù)階段。但另一種情況可能是乙肝病毒發(fā)生了變異，此時血清中無HBeAg，但可產(chǎn)生抗-HBe，出現(xiàn)這種情況就需要查HBV-DNA來判定是否還有病毒存在。5、抗-HBc(乙肝核心抗體，HbcAb)這種抗體分IgM和lgG兩種：抗HBc-IgM陽性提示病毒活動，有傳染性;抗HBc-IgG陽性提示為以往感染，無傳染性，不需抗病毒治療。其他，HBV-DNA是病毒的遺傳基因，存在于病毒的核心部位，它的陽性和HBeAg陽性意義基本是一致的。因此，目前公認的抗病毒治療是否有效，主要是以HBeAg和HBV-DNA的陰轉(zhuǎn)或定量的明顯減少為指標。第11頁/共50頁

乙肝五項檢查有很多結(jié)果，正常的結(jié)果有以下三種：

一、乙肝五項全部陰性

說明現(xiàn)在沒有感染乙肝病毒，所以這種檢查結(jié)果是正常的。但是需要注意的是，此種人，體內(nèi)沒有保護性抗體的存在，需要及時注射乙肝疫苗的，要按照0.1.6的原則進行注射。

二、乙肝表面抗體陽性，其余為陰性

出現(xiàn)這種情況代表檢查是正常的。乙肝表面抗體陽性表示以往有過乙肝病毒感染的歷史，機體產(chǎn)生了一定的免疫力;或者接種乙肝疫苗或打過表面抗體免疫球蛋白;或者對HBV感染產(chǎn)生特異性免疫。

三、乙肝表面抗體陽性、乙肝核心抗體陽性，其余為陰性

這說明是接種了乙肝疫苗后，或是乙肝病毒感染后已康復(fù)的結(jié)果，已有免疫能力。這種檢查結(jié)果也是正常的。HBsAg

抗-BsHBeAg抗-HBe抗-Hc大三陽小三陽＋＋＋＋＋＋＋第12頁/共50頁慢性乙型肝炎的抗病毒治療什么樣的乙型肝炎需要抗病毒治療？真正的急性乙型肝炎自身可以清除病毒，一般不用抗病毒治療。但有一小部分急性乙型肝炎可以轉(zhuǎn)為慢性，對于這些病人需要早期抗病毒治療。一般來說急性乙型肝炎3個月HBsAg不陰轉(zhuǎn)者需要進行抗病毒治療。慢性乙型肝炎處于HBV復(fù)制期〔HBeAg和（或）HBVDNA陽性〕伴ALT升高者均應(yīng)進行抗病毒治療。目前常用而且療效較肯定的抗病毒藥物有干擾素和核苷類似物等。第13頁/共50頁

乙肝抗病毒藥物——干擾素

干擾素有α、β、γ三種，用于病毒性肝炎抗病毒治療的主要是α干擾素。最常用的α干擾素有α-2a、α-2b、α-1b干擾素。干擾素的抗病毒作用是干擾素與細胞膜的干擾素受體結(jié)合，誘生多種抗病毒蛋白，阻礙病毒核酸及蛋白合成，抑制病毒復(fù)制。應(yīng)嚴格掌握應(yīng)用干擾素抗病毒治療的適應(yīng)癥：急性乙型肝炎3個月HBsAg不陰轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎處于HBV復(fù)制期—HBeAg(或)HBV-DNA陽性伴ALT升高第14頁/共50頁干擾素治療慢性乙型肝炎的治療劑量、療程、療效采用兩種方法：①干擾素3～5MU/次，每周3次，皮下或肌肉注射；②干擾素3～5MU/次，每日1次，連續(xù)1個月后改為隔日1次。療程應(yīng)根據(jù)療效而定，治療3個月后如病毒復(fù)制指標（HBeAg、HBVDNA陽性）陰轉(zhuǎn)或滴度下降，ALT復(fù)常，可延長至6～12個月。如無效可改用其他抗病毒治療。干擾素治療慢性乙型肝炎的近期療效（即治療結(jié)束后HBeAg/抗HBeAg血清轉(zhuǎn)換，HBVDNA陰轉(zhuǎn)、ALT復(fù)常）約為30%～50%，而遠期療效（停藥后1年）約為20～40%。干擾素治療慢性乙型肝炎目前還只能是抑制乙肝病毒復(fù)制而緩解肝臟炎癥活動，延緩肝纖維化的進程，降低肝癌的發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。第15頁/共50頁與干擾素療效有關(guān)的因素：女性病人、肝臟炎癥病變明顯、病毒含量低者療效較好；而血清HBVDNA水平高、母嬰垂直傳播或幼年時期感染、前C區(qū)變異株的感染或合并其他病毒（如HIV、HCV、HDV等）感染者，療效較差。第16頁/共50頁干擾素的不良反應(yīng)主要有：①類流感樣癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、肌痛、背痛和消化道癥狀，多在干擾素注射后2～4小時出現(xiàn)，一般在使用干擾素3～4小時后緩解或消失。因此無需停藥，可在干擾素注射后2～3小時使用解熱鎮(zhèn)痛藥，或改晚間服藥；第17頁/共50頁②骨髓抑制，在治療過程中，尤其在治療早期，部分病例可出現(xiàn)中性粒細胞和血小板減少，在治療初期應(yīng)每2周檢查血常規(guī)。如白細胞計數(shù)達3.0x109/L或中性粒細胞計數(shù)1.5x109/L，或血小板計數(shù)40x109/L，需嚴密觀察，對癥治療。如血象恢復(fù)，可不停藥，如進一步下降：血白細胞計數(shù)達2.5x109/L或中性粒細胞計數(shù)1.0x109/L，或血小板計數(shù)30x109/L，則應(yīng)停藥觀察，恢復(fù)后可重新使用干擾素治療。對于年齡較大或反應(yīng)較重的病人，可從小劑量開始，逐步增加劑量，可減少不良反應(yīng)的發(fā)生和程度。第18頁/共50頁③脫發(fā)，部分病人出現(xiàn)脫發(fā)，無需停藥，治療結(jié)束后可恢復(fù)；④神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，個別病例可出現(xiàn)焦慮、抑郁、興奮等癥狀，應(yīng)停藥；⑤誘發(fā)自身免疫性疾病，如甲狀腺炎、I型糖尿病、血小板減少性紫癜、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，停藥后可緩解；⑥少見的不良反應(yīng)，如癲癇、腎病綜合征、間質(zhì)性肺炎、心律失常等，應(yīng)立即停藥觀察。第19頁/共50頁

α-干擾素的禁忌癥血清膽紅素升高超過正常值上限2倍；ALT升高超過10倍正常值失代償性肝硬化；患自身免疫性疾病；有重要臟器病變(嚴重心、腎疾患，糖尿病，甲狀腺功能亢進或低下)；神經(jīng)精神異常。第20頁/共50頁

PEG-IFNaPEG為大分子物質(zhì)，與干擾素a連接成為大分子的聚乙二醇干擾素aPEG干擾素的特性：水溶性，易迅速吸收無毒性分子量大，從腎臟排泄慢，半衰期明顯延長達40h(一般干擾素為3-4h)④隨PEG逐慚降解緩釋干擾素，使血清干擾素維持恒定的有效濃度達168h，可每周注射1次⑤降低抗原性，減少干擾素抗體的產(chǎn)生第21頁/共50頁

拉米夫定(LAM)

抗乙肝病毒概況拉米夫定：阻斷HBVDNA的合成，抑制HBV的復(fù)制攝取進入細胞經(jīng)連續(xù)步驟形成三磷酸鹽，起抗病毒作用半衰期長（17-19）小時、安全性好，無細胞毒性第22頁/共50頁

拉米夫定治療的適應(yīng)癥12歲（35kg）以上的有HBV復(fù)制的慢乙肝病人，即HBVDNA10E5以上的大三陽或小三陽，同時有ALT升高的病人，是拉米夫定治療最佳的適應(yīng)癥。成人100mg，每日1次，口服1年以上。無肝功能異常者，一般不推薦使用。3--12歲病兒在其家屬要求下，也可應(yīng)用。劑量為每日3mg/kg計算。第23頁/共50頁

拉米夫定治療的適應(yīng)癥伴肝硬化（代償期）的乙肝病人，HBV復(fù)制明顯者也可考慮應(yīng)用。有乙肝感染的肝移植病人在術(shù)前4--8周即開始服用，直至移植后長期口服。免疫抑制誘導(dǎo)性暴發(fā)性肝衰竭（HBV所致），拉米夫定是救命的藥物。第24頁/共50頁

拉米夫定治療的禁忌癥自身免疫性肝病。遺傳性肝?。喝绺味範詈俗冃?、血色病、a抗胰蛋白酶缺乏癥等。骨髓抑制：血紅蛋白<10g/L、白細胞<4×109/L、血小板<80×109/L有明顯心、腦、神經(jīng)、精神病和不穩(wěn)定糖尿病。妊娠婦女。第25頁/共50頁

拉米夫定治療的療程應(yīng)用拉米夫定一年以上，ALT正常，HBVDNA轉(zhuǎn)陰，要求一直服至血清轉(zhuǎn)換（HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗-Hbe出現(xiàn)）后半年，繼續(xù)穩(wěn)定才能停藥。如長期未見血清轉(zhuǎn)換，從HBeAg轉(zhuǎn)陰開始再服藥一年也可停藥。HBeAg陰性、HBVDNA陽性乙肝病人，多數(shù)為前C基因變異者，拉米夫定療程不宜少于2年。合并有肝硬化活動性乙肝病人，拉米夫定療程應(yīng)長期，不能隨意停藥。服拉米夫定一年以上，HBVDNA及HBeAg均無轉(zhuǎn)陰，ALT又反復(fù)升高者為無應(yīng)答?？梢酝Ｋ幓蚋挠闷渌幬铩５?6頁/共50頁

拉米夫定治療療效判斷顯效：HBVDNA轉(zhuǎn)陰，ALT正常，HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換。有效：HBVDNA轉(zhuǎn)陰，ALT正常，HBeAg/抗-HBe未轉(zhuǎn)換。無效：未達上述標準者。治療后期重新出現(xiàn)HBVDNA陽性或伴ALT升高。第27頁/共50頁

拉米夫定治療出現(xiàn)耐藥性問題應(yīng)用拉米夫定治療的病人可出現(xiàn)HBVDNA多聚酶變異，據(jù)統(tǒng)計一年發(fā)生率為15%-20%、二年為38%、三年為50%。導(dǎo)致拉米夫定敏感性下降，一般不會引起病人臨床癥狀及生化功能的惡化，但少數(shù)病人會出現(xiàn)ALT增高。第28頁/共50頁

拉米夫定治療中多聚酶變異的處理多聚酶變異者如肝功能基本正常，雖HBVDNA陽性，但估計組織學(xué)仍在改善，繼續(xù)抑制野生株，仍有1/4病人會出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換，因而這類病人應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定，直至2--3年。多聚酶變異者如血清病毒水平高，ALT明顯增高，黃疸出現(xiàn)，可終止拉米夫定治療，同時加強護肝措施并密切觀察，警惕病情加重?；蚋挠闷渌共《舅幦绨⒌赂ｍf。

第29頁/共50頁

阿德福韋(ADV)

為腺苷類似物，進入體內(nèi)成ADV三磷酸鹽,

和HBVDNA聚合酶競爭抑制,

可摻入DNA而終止DNA復(fù)制對LAM治療中出現(xiàn)多聚酶變異者應(yīng)用ADV有效，常與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用。

30毫克及以上劑量有腎毒性。因每日30mg-100mg,

可引起腎衰竭,

目前國外每日每次10mg,療程共48周第30頁/共50頁

恩替卡韋（Entecavir）是一種鳥嘌呤類似物抑制HBV

DNA聚合酶,

與LAM對DNAP的作用位點不同,

所以對LAM治療中多聚酶變異有效。

它有兩個突出的特征：①它是一種環(huán)戊烷的核苷,屬于一個新亞群、其在抑制乙型肝炎病毒方面效果顯著；②恩替卡韋可以使67%的e抗原陽性和90%的e抗原陰性的乙型肝炎患者于治療一年后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。第31頁/共50頁

可耐（膦甲酸鈉）是焦磷酸鹽類似物，通過非競爭性結(jié)合而抑制聚合酶活性，從而抑制病毒復(fù)制。用于重型乙型肝炎和重度慢性乙型肝炎

能明顯降HBV

DNA,

但停藥后和其它核苷類似藥相似,

HBV

DNA可能回升到原來水平第32頁/共50頁三、慢性丙型肝炎的抗病毒治療第33頁/共50頁慢性丙型肝炎抗病毒治療概況干擾素α是目前治療丙型肝炎病毒感染唯一有肯定療效的抗病毒藥物。目的：抑制病毒復(fù)制、減少肝臟炎癥;減輕肝纖維化;降低肝細胞癌的發(fā)生率;提高患者的生活質(zhì)量。第34頁/共50頁治療適應(yīng)證和禁忌證

只有確診為血清HCVRNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療最近研究顯示，對于ALT正?；蜉p度升高患者，只要HCVRNA陽性也可治療治療禁忌癥：肝功能失代償嚴重抑郁及其它精神障礙腎功能不全嚴重貧血第35頁/共50頁

干擾素α治療的劑量、療程、療效劑量：基本同乙型肝炎,療程：有效者應(yīng)達1年,也可根據(jù)病情延長至18～24個月。療效：較好,治療結(jié)束后可使80%左右的病人出現(xiàn)完全應(yīng)答(即ALT復(fù)常及HCVRNA陰轉(zhuǎn))，ALT復(fù)常率約為50%,HCVRNA陰轉(zhuǎn)率約為30%。停藥后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率極高約為50%第36頁/共50頁影響療效的因素

HCV基因型：基因型１、４療效差；基因型２、３療效好。血清HCVRNA載量：血清HCVRNA載量≥２×１０６拷貝／ｍｌ，療效較差；血清HCVRNA載量＜２×１０６拷貝／ｍｌ，療效較好。并發(fā)重度肝纖維化及肝硬化者療效較差。年齡：＞４０歲者療效較差；＜４０歲者療效較好。治療方法：首選ｐｅｇ干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療者，療效最好；其次，可選用干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療；單用干擾素α治療，療效差。

能堅持全程、足量治療者，或堅持三個８０％，即干擾素劑量、利巴韋林劑量、療程均能達到全劑量和全療程的８０％者療效較好；否則療效差。早期病毒應(yīng)答：有早期病毒應(yīng)答者，療效較好；無早期病毒應(yīng)答者，療效較差。病人的依從性：病人的依從性好，療效亦好；否則療效差。酗酒者療效差。吸毒者療效差。

第37頁/共50頁四、病毒性肝炎的中醫(yī)中藥治療第38頁/共50頁治療病毒性肝炎的中藥梔子、黃芪、生地、貫眾、赤芍、黃連、大青葉、紫草、白茅根、巴戟天、吳茱萸、半邊蓮、兩面針、玄參、半夏、荔枝核、黃精、夏枯草、茯苓、白術(shù)、丹皮、枸杞子、何首烏、葛根、皂角刺、青蒿、北野菊、雞骨草、蟾蜍皮等能有效抑制HBV。五味子、金銀花、苦參、甘草、龍膽草、豬苓、三七、雞內(nèi)金、靈芝、絞股藍、川芎、桃仁、紅花等則能降低血清轉(zhuǎn)氨酶,改善肝功能?；⒄?、茵陳、大黃、黃芩、黃柏、郁金、金錢草、魚腥草、敗醬草、白花蛇舌草、柴胡、板藍根、連翹、丹參、女貞子、馬鞭草、蒲公英等對以上作用兼而有之。第39頁/共50頁病毒性肝炎的中醫(yī)治療

中醫(yī)古籍雖無“肝炎”病名，但在兩千多年以前就記載了與現(xiàn)代肝炎臨床表現(xiàn)類似的病候，諸如黃疸、脅痛、鼓脹等病癥，并闡述了“濕熱相搏”為黃疸的發(fā)病機制。這一認識至今仍對臨床有指導(dǎo)意義，不論急性肝炎還是慢性肝炎，濕熱均為基本病變。第40頁/共50頁急性病毒性肝炎（急性黃疸型肝炎）

陽黃證臨床表現(xiàn)為發(fā)病急，尿黃、身目俱黃如橘，惡心，厭油，納呆，口干苦，乏力，苔黃膩，脈弦滑數(shù)。治則清熱利濕退黃，藥用茵陳30g、梔子10g、大黃10g、金錢草15g、大青葉15g。加減：心煩加豆豉10g；大便不通加芒硝10g（分沖）；寒熱口苦加柴胡10g、黃芩10g、半夏10g；脅痛甚者加郁金10g、赤芍20g。第41頁/共50頁急性病毒性肝炎（急性黃疸型肝炎）

陰黃證臨床表現(xiàn)為身目發(fā)黃，色澤晦暗，形寒肢冷，大便溏薄，舌淡、苔薄滑、脈沉緩無力。治則溫化寒濕。藥用茵陳30g、金錢草30g、豬苓15g、茯苓15g、白術(shù)15g桂枝10g、澤瀉10g、車前草、子（包）各10g。加減：胃口不開加藿香10g、蔻仁10g；惡心嘔吐加半夏10g、橘皮10g。第42頁/共50頁急性病毒性肝炎（急性無黃疸型肝炎）

濕阻脾胃證臨床表現(xiàn)為脘悶不饑，肢體困重，怠惰嗜臥，或口中粘膩，大便溏瀉，苔膩，脈濡緩。治則利濕醒脾。藥用茵陳30g、金錢草15g、蒼白術(shù)各15g、藿香10g、半夏10g、陳皮10g、枳殼10g、澤瀉10g、焦三仙各10g。加減：胃脘脹滿、舌苔厚膩加白豆蔻10g、石菖蒲15g、滑石20g，乏力明顯加生黃芪10g、太子參10g。第43頁/共50頁急性病毒性肝炎（急性無黃疸型肝炎）

肝郁氣滯證臨床表現(xiàn)為脅肋脹痛胸悶不舒、善嘆息、情志抑郁、不欲飲食，或口苦喜嘔、頭暈?zāi)垦?、脈弦、苔薄滑；婦女月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)或經(jīng)期乳房作脹。治則：疏肝理氣。藥用柴胡10g、生枳實10g、郁金15g、、瓜蔞30g、赤白芍各15g、當歸15g、丹參15g、陳皮10g、焦三仙各10g。加減：黃疸明顯加茵陳20g、虎杖15g，脅痛持續(xù)不已者加金鈴子10g、延胡索10g、紅花10g。第44頁/共50頁慢性病毒性肝炎

濕熱中阻癥臨床表現(xiàn)為乏力、納差、脘痞泛惡、面垢甚則面黃如橘、溲黃赤、舌偏紅苔黃膩，脈弦滑而數(shù)。治則：清熱利濕解毒。藥用虎杖15g、龍葵15g、茵陳10g、金錢草10g、蒲公英15g、板藍根10g、車前子10g、滑石10g、通草6g。加減：肝經(jīng)火盛、熱重于濕者加龍膽草10g、黃芩10g、梔子10g，濕重于熱者加黃柏10g、蒼白術(shù)各10g、藿香10g、佩蘭10g。毒邪盛可加白花蛇舌草15g、苦參15g。第45頁/共