病理生理學(xué)13的學(xué)習(xí)課件

病理生理學(xué)13的學(xué)習(xí)課件第1頁/共47頁第一節(jié)概述(Introduction)第2頁/共47頁概念(Concept)

缺血器官在恢復(fù)血液灌注后缺血性損傷進一步加重的現(xiàn)象，稱為缺血－再灌注損傷(ischemia-reperfusioninjury)。第3頁/共47頁研究缺血-再灌注損傷的臨床意義器官缺血后恢復(fù)血供：休克、冠脈痙攣、心臟驟停后復(fù)蘇血管再通術(shù)：動脈搭橋、PTCA、溶栓療法體外循環(huán)術(shù)器官移植及斷肢再植術(shù)第4頁/共47頁第二節(jié)缺血-再灌注損傷發(fā)生的條件(Influencefactorsofischemia-reperfusioninjury)

第5頁/共47頁(Durationofischemia)過長——壞死缺血時間太長或太短均不易發(fā)生IRI過短——功能恢復(fù)1、缺血時間的長短第6頁/共47頁2、再灌注時灌流液的條件

鈣反常(calciumparadox):預(yù)先用無鈣溶液短暫灌流后，恢復(fù)正常含鈣溶液灌流，導(dǎo)致細胞外Ca2+大量內(nèi)流而引起細胞損傷進一步加重的現(xiàn)象。(Conditionsofreperfusionfluid)

第7頁/共47頁氧反常(oxygenparadox):用低氧或無氧灌注液灌注心臟一段時間后恢復(fù)正常氧供應(yīng)，心肌的損傷更趨嚴重的現(xiàn)象。第8頁/共47頁

pH反常(pHparadox):再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，損傷反而進一步加重的現(xiàn)象。第9頁/共47頁pH反常(pHparadox)再灌注時糾酸損傷加重低氧灌注/缺氧培養(yǎng)復(fù)氧損傷加重氧反常(oxygenparadox)鈣反常(calciumparadox)無鈣液灌注含鈣液心肌損傷加重

第10頁/共47頁3、組織器官缺血前的功能狀態(tài)

能量貯備及對缺血的敏感性

血液循環(huán)側(cè)支代償情況(Functionalstateoforgansbeforeischemia)第11頁/共47頁第三節(jié)缺血－再灌注損傷的發(fā)生機制(Mechanismsofischemia-reperfusioninjury)第12頁/共47頁(Injuryoffreeradicals)

自由基(freeradical)是指在外層電子軌道含有一個或多個不配對電子的原子、原子團或分子。一、自由基的損傷作用第13頁/共47頁1.

氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)(一)自由基的種類(Categoriesoffreeradicals)e-+H+H2Oe-_?O2e-+2H+H2O2e-+H+H2OOH?O2O2·

–、OH·

、1O2

、H2O22.

脂性自由基(lipidfreeradical)氧自由基+多價不飽和脂肪酸L.LO.LOO.3.其他(others)Cl.

，CH3.

，NO等第14頁/共47頁(二)再灌注時氧自由基產(chǎn)生的機制

(Mechanismofoxygenfreeradicalsgeneration)第15頁/共47頁ATPAMPReperfusionphaseIschemiaphaseXDHypoxanthinenucleosideXOCa2+OH?

Fe2+Xanthine+2HO+22O.-AdeninenucleosideADPHypoxanthineO2XOUricacid+H2O2++H2O2O22_.1.黃嘌呤氧化酶途徑(xanthineoxidasepathway)第16頁/共47頁(+)(+)缺血,缺氧補體趨化物質(zhì)中性粒細胞聚集,耗氧氧經(jīng)NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒細胞的呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)2.中性粒細胞途徑(neutrophilpathway)第17頁/共47頁缺氧ATP線粒體Ca2+細胞色素氧化酶功能抑制氧單電子還原氧自由基細胞內(nèi)氧分壓含Mn的SOD3.線粒體途徑(mitochondrionpathway)第18頁/共47頁缺血,缺氧激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)兒茶酚胺單胺氧化酶氧自由基4.兒茶酚胺自身氧化途徑(catecholamineauto-oxidationpathway)第19頁/共47頁TargetChemicalalterationPhysiologicalalterationsLipids?Peroxidationofdoublebonds

?Lipid-lipidcross-linking?Membranepermeabilitychanges?Impairmentoforganellefunction?ReceptorconformationchangesProtein?Oxidationofdoublebonds?Oxidationof–SHgroups?Enzymeinhibition?Proteindenaturation?ReceptorconformationchangesCarbohydrates?Oxidationofdoublebonds?Receptorconformationchanges?DenaturationofglycoproteinNucleicacids?Oxidationofdoublebonds?Strandscission?Basemodification?Mutations(三)氧自由基的損傷作用(Injuryofoxygenfreeradical)

第20頁/共47頁(1)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)脂質(zhì)過氧化膜不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸/蛋白質(zhì)比例失調(diào)膜液態(tài)性流動性膜通透性Ca2+內(nèi)流1.膜脂質(zhì)過氧化作用增強(enhancedlipidperoxidationofmembrane)第21頁/共47頁(2)間接抑制膜蛋白功能脂質(zhì)之間交聯(lián)(-)鈣泵、鈉泵Na2+/Ca2+交換蛋白胞內(nèi)Na2+、Ca2+鈣超載、細胞腫脹第22頁/共47頁(3)促進自由基及其它生物活性物質(zhì)生成膜脂質(zhì)過氧化磷脂酶C磷脂酶D膜磷脂分解花生四烯酸脂氧合酶白三烯過氧化物環(huán)氧合酶前列腺素內(nèi)過氧化物OH.TXA2PG自由基(+)(4)減少ATP生成第23頁/共47頁自由基對膜的損傷第24頁/共47頁蛋白質(zhì)變性蛋白質(zhì)(酶)交聯(lián)例：肌纖維蛋白對Ca2+反應(yīng)性心肌收縮力肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運蛋白受損鈣調(diào)節(jié)異常2.導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性和酶活性降低

(proteindenaturalizationanddecreasedactivityofenzymes)核酸堿基的羥化，DNA的斷裂染色體的斷裂3.引起DNA斷裂和染色體畸變

(DNAdisruptionandchromosomeaberration)第25頁/共47頁二、細胞鈣超載引起再灌注損傷

(一)細胞鈣超載的機制(Mechanismofcalciumoverload)第26頁/共47頁Ca2+Ca2+ATPNa2+H+Ca2+正常細胞Ca2+運轉(zhuǎn)體系第27頁/共47頁缺血ATP鈉泵活性[Na+]i(+)Na+-Ca2+蛋白酸中毒再灌注組織間隙H+↓細胞內(nèi)H+仍高(+)Na+-H+交換1.

細胞內(nèi)Na+↑對Na+-Ca2+交換蛋白的直接激活(directactivationofintracellularhighlevelofNa+toNa+-Ca2+exchanger)

胞內(nèi)鈣↑第28頁/共47頁PKC活化對Na+-Ca2+交換蛋白的間接激活作用第29頁/共47頁2.生物膜損傷致細胞內(nèi)鈣超載(1)細胞膜損傷無鈣液膜外板與糖被膜分離Ca2+(+)磷脂酶膜磷脂降解自由基膜脂質(zhì)過氧化(2)線粒體及肌漿網(wǎng)損傷線粒體和SR釋放Ca2+鈣泵能量不足膜通透性(3)ATP產(chǎn)生第30頁/共47頁1.線粒體功能障礙線粒體攝Ca2+消耗ATP磷酸鈣↓抑制氧化磷酸化2.激活磷脂酶Ca2+(+)ATP磷脂酶膜磷脂分解膜受損花生四烯酸、溶血磷脂(二)細胞內(nèi)鈣超載引起缺血－再灌注損傷的機制(Mechanismofischemia-reperfusioninjuryinducedbycalciumoverload)第31頁/共47頁3.致心肌心律失常Na+-Ca2+交換Ca2+入致一過性內(nèi)向離子流遲后除極4.促進氧自由基生成Ca2+(+)Ca2+依賴性蛋白酶(XD→XO)5.肌原纖維過度收縮胞內(nèi)Ca2+收縮再灌注H+H+對心肌收縮的抑制第32頁/共47頁Ischemia-reperfusioninjuryofmyocardiuminducedbyCa2+overload.Ca2+overloadActivationofCa2+dependentpathwaysCa2+accumulationofmitochondrionActivationofmyocardialexcitation-contractioncouplingActivationofproteaseActivationofphospholipaseA2DysfunctionofmitochondrionContinualcontractionofmyocardiumOFRDegradationofmembranephospholipidMyocardiumnecrosisthromboxaneThrombosisEnergycreation↓Energyexhaustion↑Injuryofmembranearachidonicacid第33頁/共47頁三、血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞間的相互作用(Interactionbetweenendothelialcellsandneutrophils)

1.趨化因子生成增多(increasedproductionofchemokines)(一)再灌注時中性粒細胞增多的機制(Mechanismofincreaseofneutrophilsduringreperfusion)leukotriene、prostaglandin、PAF、kininneutrophils第34頁/共47頁2.細胞黏附分子生成增多(increasedproductionofadhesionmolecules)Integrinselectin第35頁/共47頁(二)內(nèi)皮細胞和中性粒細胞相互作用引起缺血－再灌注損傷的機制

(Mechanismofischemia-reperfusioninjuryinducedbyinteractionbetweenendothelialcellsandneutrophils)1.微血管損傷(injuryofmicrovessel)

2.細胞損傷(injuryofcells)

第36頁/共47頁L-selectinVSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyteEndotheliumRollingNeutrophilOFR,C5a,PAF+

+NO,Adenosine_IntegrinsCD11/CD18AdhesionMigrationOFR,ProteasesVSMCVSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyteExtravasationEndotheliumPECAM-1ICAMP-selectinInteractionbetweenendothelialcellsandneutrophils.第37頁/共47頁無復(fù)流現(xiàn)象(no-flowphenomenon)第38頁/共47頁第四節(jié)

缺血－再灌注損傷時機體的功能及代謝變化(Functionalandmetabolicchangesduringischemia-reperfusioninjury)第39頁/共47頁(Ischemia-reperfusioninjuryofmyocardium)一、心肌缺血－再灌注損傷1.再灌注性心律失常(reperfusionarrhythmia)

在心肌缺血－再灌注過程中出現(xiàn)的心律失常。第40頁/共47頁

在缺血心肌血流恢復(fù)后一段時間內(nèi)，心肌舒縮功能仍不能恢復(fù)正常的狀態(tài)，稱為心肌頓抑。2.心肌頓抑(my