痙攣性腦性癱瘓患兒的肉毒毒素治療

痙攣性腦性癱瘓患兒的肉毒毒素治療第1頁/共81頁痙攣性腦性癱瘓患兒的

肉毒毒素治療第2頁/共81頁準(zhǔn)確診斷治療方法選擇肉毒毒素應(yīng)用治療結(jié)果評價需關(guān)注的問題第3頁/共81頁1988、9佳木斯腦癱會議：腦性癱瘓（腦癱）cerebralpalsy生后一個月內(nèi)多種原因引起的非進(jìn)行性中樞神經(jīng)損傷運(yùn)動障礙姿勢異常伴隨癥狀：智力障礙、抽搐、視力、聽力障礙等腦性癱瘓定義：第4頁/共81頁Cerebralpalsyisanumbrella-liketermusedtodescribeagroupofchronicdisordersimpairingcontrolofmovementthatappearinthefirstfewyearsoflifeandgenerallydonotworsenovertime.

(NINDS,NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke)Definition:第5頁/共81頁Definitionofcerebralpalsy(DevMedChildNeurol1998Aug;40:520)：

Aheterogeneousgroupofnonprogressivemotordisorderscausedbychronicbraininjuriesthatoriginateintheprenatalperiod,orfirstfewyearsoflife.第6頁/共81頁不同歷史階段人們對該疾病的認(rèn)識：

人名Kurland（1957）

Phelps（1948)

定義隨意運(yùn)動有障礙,其原因由于腦各部病變引起的狀態(tài)之總稱受孕到新生兒（生后1個月內(nèi)）間，有種種不定或原因不明的中樞性運(yùn)動功能障礙者其異常在嬰兒期（滿2歲）終于發(fā)現(xiàn)的。要排除已知疾病和進(jìn)行性疾病。第7頁/共81頁人名定義

LittleClnbMemorandnm（1959）福山（1961）

人生的初期（earlyyearoflife）由大腦非進(jìn)行性病變所致的永存的，然而可變化的運(yùn)動及體征的異常。嬰兒性的運(yùn)動支配已持續(xù)存在，如在智力低下見到的那樣，不看作腦性癱瘓妊娠到新生兒期（生后1個月內(nèi)）之間，基于大腦非進(jìn)行性病變所致的永存的、可變化的運(yùn)動及肢體障礙的異?；純?。其癥狀要在2歲前發(fā)現(xiàn)。除外進(jìn)行性疾病、一過性運(yùn)動障礙和將來可能正?；倪\(yùn)動發(fā)育落后第8頁/共81頁人名定義EdindurgnMeeting（1964）BerlinMeeting（1966）未成熟腦的缺陷乃至病變而引起的運(yùn)動和體位的異常，但要除外持續(xù)性的、進(jìn)行性疾病而致者，以及智力低下而致者腦性癱瘓是完成成長發(fā)育以前，由于腦功能障礙而致永久的，然而可變化的體位運(yùn)動異常。常合并其他障礙第9頁/共81頁文部省研究班

厚生省腦性麻痹研究班（1968）腦侵襲后遺癥發(fā)育期由于種種原因而致的非進(jìn)行性中樞性運(yùn)動障礙妊娠到新生兒期之間而致的腦非進(jìn)行性病變?yōu)榛A(chǔ)，永存的，但可以變化的運(yùn)動和姿勢異常。其癥狀在2歲前出現(xiàn)。應(yīng)除外進(jìn)行性疾病所致，和一過性運(yùn)動障礙，以及將來可能正?；倪\(yùn)動發(fā)育落后人名定義第10頁/共81頁概況:腦性癱瘓的歷史Metlinger（1497）Felix-Ware（1656）Andry.N（1741）WillianJohnlittle（1810-1894）--RoyalOrthopedicHospital-整形外科第11頁/共81頁腦性癱瘓的歷史（Little-RoyalOrthopoedicHospital1810-1894）外科手術(shù)徒手較征按摩溫浴涂油器具第12頁/共81頁伴隨障礙：智力聽力視力語言

（Little-RoyalOrthopedicHospital1810-1894）腦性癱瘓的歷史第13頁/共81頁發(fā)病率國際:1‰-5‰中國:1.8‰-4‰蘇聯(lián):2.2‰-3.3‰瑞典:1.4‰-2.0‰第14頁/共81頁早產(chǎn)產(chǎn)傷圍產(chǎn)期窒息核黃疸等疾病存活的高危新生兒胚胎發(fā)育生物學(xué)病因第15頁/共81頁第16頁/共81頁腦性癱瘓因其類型，受損部位不同而其臨床表現(xiàn)多種多樣。姿勢異常、運(yùn)動障礙。智力低下(30-50%)癲癇(25-50%)視力異常、聽力障礙語言、認(rèn)知、行為異常臨床表現(xiàn)第17頁/共81頁腦癱各關(guān)節(jié)常見畸形髖：屈髖、內(nèi)收髖（行路時“翹屁股”）膝：屈膝、膝反張、髕骨高位、小腿內(nèi)旋踝：跖屈、背伸角小、內(nèi)翻、外翻足：扁平足（外翻）、有足弓（內(nèi)翻）肘：肘內(nèi)翻（屈肘）腕：垂腕、屈指（直臂外旋時著）第18頁/共81頁腦性癱瘓分型第19頁/共81頁Atotalof5412treated

CP：93(1.72%)

Boys：girls=62(66.7%)：30(33.3%)respetively.

BangladeshMedResCouncBull.2006Aug;32(2):38-42.Links.KhanMS,MoyeenuzzamanM,IslamMQ.

Deptt.ofPhysicalMedicineandRehabilitation,BIRDEM,Dhaka.第20頁/共81頁quadriplegictype：44(47.3%)

diplegictype：29(31.1%)；

hemiplegictype：15(16.1%)

athetoidtype1(1%).

Associateddisabilitieswere：

mentalretardation(45.1%),

convulsivedisorders(38.7%),

speechdisorders(49.4%),

hearingimpairment(13.9%),

visualproblem(8.6%)

squint(26.8%).

Spasticquadriplegiawasthemostsevereformwithmultipledisabilitiesfoundinourstudy第21頁/共81頁功能分類

GrossMotorFunctionClassificationSystem(GMFCS)分類[7]

Ⅰ級

坐，無需幫助，上肢自由活動；地板上坐或站無需成人幫助；獨(dú)立行走無需幫助

Ⅱ級

坐，無需幫助，但上肢不扶物體時身體平衡有一定困難；在件事地面上可站立；交替爬行；扶走

Ⅲ級

獨(dú)坐或需一定幫助；爬行但姿勢不正，常不能交替爬行；扶站；室內(nèi)短距離扶走

Ⅳ級

扶坐；扶站；非交替性短距離爬行

Ⅴ級

不能抬頭，坐立時軀干不直；所有運(yùn)動功能破壞，無幫助下不能運(yùn)動。第22頁/共81頁

偏癱

四肢癱

雙下肢癱

不對稱兩側(cè)癱

三肢癱

Classificationofinfantilecerebralpalsyaccordingtolocatizationandrankingofneurologicalfindings第23頁/共81頁腦癱肌萎縮機(jī)理外周神經(jīng)肌肉（過渡消耗）

逆向營養(yǎng)營養(yǎng)肌痙攣萎縮神經(jīng)失營養(yǎng)第24頁/共81頁EEGCTMRIMEGEKGLiverfunctionOthers:輔助檢查第25頁/共81頁病因診斷：病史（尤其圍產(chǎn)期）體格檢查：

一般檢查、神經(jīng)科檢查視、聽覺檢查腦電圖檢查：以發(fā)現(xiàn)有無癲癇頭顱影像學(xué)檢查診斷顱神經(jīng)各種反射肌力、肌張力第26頁/共81頁軟癱(外周神經(jīng)損傷、中樞特定部位）

脊肌萎縮癥（spinalmuscularatrophies)

遺傳性運(yùn)動感覺神經(jīng)?。℉SMN,Charcot-Marie-Toothdisease)

智力低下

先天性肌病(congenitalmyopathy)

肌無力綜合征（CMS,myasthenic)

其它：Wilsom’sdisease;Hallervorden-spatz鑒別診斷第27頁/共81頁先天性肌病

(congenitalmyopathy)

遺傳：顯性或隱性

表現(xiàn)：肌無力張力低下運(yùn)動減少

運(yùn)動發(fā)育遲緩

張嘴面部拉長高腭弓

胸部凹陷脊柱側(cè)彎

第28頁/共81頁隱襲起病鶴腿，弓形足，足下垂腱反射消失神經(jīng)電生理：MNCV,ＳＮＣＶ減慢神經(jīng)病理：腓腸神經(jīng)洋蔥秋樣特征

遺傳性運(yùn)動感覺神經(jīng)病(腓骨肌萎縮癥）（HSMN,Charcot-Marie-Toothdisease)

第29頁/共81頁P(yáng)icture1.typicalofhereditaryneuralgicamyotrophy(HNA)andhereditaryneuropathywithpredispositiontopressurepalsies(HNPP)butarealsoassociatedwithcertainMPZmutationsinCharcot-Marie-Toothdiseasetype1B(CMT1B).(A)Semithincross-sectionshowsmyelinatednervefiberlosswithscatteredonionbulbs(arrowheads).Severalmyelinatedfibershaveathickmyelinsheathandanirregularcontour(largearrow).(B)Semithinlongitudinalsectiondemonstratingtomaculaeincontinuitywithmyelinatedfibers.Themyelinsheathisinappropriatelythin,probablyasaresultofsegmentalremyelinationorhypomyelination.(C)Teasedmyelinatednervefibercontainingtomaculaethatconsistofglobularexpansionsofmyelinmeasuring30-50

inlength.第30頁/共81頁常染隱性SMA1型發(fā)病<6個月吸允、吞咽、坐、站生命<2歲肌張力低下腱反射消失

SMAII型發(fā)病6-18個月獨(dú)坐，不能走，生命10-20歲肌張力低下腱反射減弱或消失

SMAIII型發(fā)病>18個月30歲后失去獨(dú)站能力肌張力低下腱反射減弱或消失

CPK:正常，EMG：纖顫等失神經(jīng)肌電位；活組織檢查：周圍失神經(jīng)改變

脊肌萎縮癥（spinalmuscularatrophies)第31頁/共81頁家族性突觸前、間隙、后膜（乙酰膽堿）新生兒眼肌呼吸肌EMG:低頻重刺激出現(xiàn)遞減慢反應(yīng)或異常Jitter(單纖維肌電圖顫抖)電位

肌無力綜合征（CMS,myasthenic)第32頁/共81頁無病因治療方法目前治療方法：(改善運(yùn)動功能、姿勢矯正)早期發(fā)現(xiàn)、早期治療家庭訓(xùn)練和醫(yī)生指導(dǎo)相結(jié)合矯形器的應(yīng)用軀體、技能、言語功能訓(xùn)練理療、針灸、按摩康復(fù)訓(xùn)練藥物、手術(shù)治療治療（1）第33頁/共81頁神經(jīng)阻斷﹙nerveblock﹚酚﹙phenol﹚酒精副作用肌肉皮膚壞死、劇烈疼痛，不能選擇個別肌肉接受治療感覺神經(jīng)導(dǎo)致感覺障礙或喪失A型肉毒毒素（BTX-A)治療第34頁/共81頁肉毒毒素A治療（BotulinumtoxinA）機(jī)理適應(yīng)癥禁忌癥治療第35頁/共81頁BTX-A作用機(jī)理BTX-A作用于突觸前膜抑制Ach釋放突觸后膜上Ach受體結(jié)合的Ach減少導(dǎo)致肌肉緊張性下降，肌張力降低療效可持續(xù)3-6月。治療第36頁/共81頁腦癱治療間接機(jī)理

運(yùn)動改善增強(qiáng)信心接觸外界事物增多大腦興奮性提高

促進(jìn)大腦發(fā)育第37頁/共81頁

降低肌張力

增加肌纖維長度

拮抗肌肌力改善

BTX-A注射后發(fā)揮作用時間:12－72小時起作用[1]

電生理學(xué)已經(jīng)證實(shí)，BTX-A注射后局部肌肉混合動作電位從注射后48小事開始下降，

下降的最高峰時期為1－3周

藥效持續(xù)時間波動范圍較大，為3周至6個月[2]。往往第一周出現(xiàn)戲劇性的效果[2]

BTX-A應(yīng)用于小兒腦癱治療的實(shí)踐改善關(guān)節(jié)活動度改善步態(tài)改善肌力平衡第38頁/共81頁適應(yīng)癥

痙攣型肌張力障礙，運(yùn)動功能障礙主要是由于主動肌與拮抗肌力量失衡所致，痙攣的主動肌相當(dāng)有力且可識別。若痙攣肌肉松弛，拮抗肌力足以控制活動，或是關(guān)節(jié)活動范圍適當(dāng)增加后拮抗肌有恢復(fù)收縮的力量。早期治療是關(guān)鍵：一旦形成固定性關(guān)節(jié)畸形等則很難矯正第39頁/共81頁適應(yīng)癥肌張力增高錐體束病變

錐體外系疾患

小腦疾患

腦干疾患

周圍神經(jīng)疾患

第40頁/共81頁適應(yīng)癥錐體束病變皮質(zhì)脊髓束、皮質(zhì)核束受損下行性抑制的釋放性癥狀γ運(yùn)動神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)肌張力增高，反射亢進(jìn)肢體對被動活動的抵抗力增加觸摸受累及的肌肉可呈明顯的“僵硬”感第41頁/共81頁適應(yīng)癥錐體外系疾患

扭轉(zhuǎn)痙攣:肌張力增高，四肢軀干甚至全身的劇烈而不自主的扭轉(zhuǎn)為特征。

Parkinson病Huntington舞蹈病

藥物性肌張力異常：急性:用藥后不久即出現(xiàn)。頸、頭部肌肉。遲發(fā)性：常發(fā)生于服用精神抑制藥，數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年后發(fā)生。第42頁/共81頁適應(yīng)癥小腦疾患:

兩側(cè)廣泛小腦病變時：有時可見肌張力增高橄欖小腦萎縮癥：有時呈現(xiàn)Parkinson型肌強(qiáng)直，提示與大腦基底核有關(guān)結(jié)構(gòu)損害。第43頁/共81頁適應(yīng)癥腦干疾患

中腦病損時表現(xiàn)肌強(qiáng)直，屬于去大腦強(qiáng)直的一種四肢的近端明顯，通常在伸肌群上肢伸直，腕屈曲并內(nèi)收下肢伸直，內(nèi)旋內(nèi)收。鑒別去皮質(zhì)強(qiáng)直前臂屈曲位，其他表現(xiàn)與去中腦強(qiáng)直相同。第44頁/共81頁適應(yīng)癥周圍神經(jīng)疾患

肌張力減低。

面神經(jīng)麻痹恢復(fù)不全的情況下，可以出現(xiàn)面肌肌張力增高，即表現(xiàn)為面肌痙攣。周圍神經(jīng)的附近炎癥、腫瘤等病變，對周圍神經(jīng)產(chǎn)生刺激現(xiàn)象時，出現(xiàn)肌張力增高這種肌張力增高大多屬于防御性肌張力增高。

第45頁/共81頁腦性癱瘓顱腦外傷、顱腦術(shù)后腦血管病后遺癥腦炎的部分后遺癥肌強(qiáng)直兒童震顫麻痹綜合癥脊髓損傷等均可引起肢體肌肉痙攣。常見疾病第46頁/共81頁在兒童患者中，腦性癱瘓是引起肌肉痙攣的一個最重要的原因。發(fā)病率較高，我國的發(fā)病率為1.8~4‰，其中痙攣型約占腦性癱瘓的60%~70%，該型較常見的顯著特征即是肌肉痙攣。第47頁/共81頁禁忌癥及副作用

發(fā)燒、急性傳染病者緩用神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙疾?。喝绺窳?巴利綜合征、重癥肌無力心肌疾病、心力衰竭、肝功能障礙、重癥肺炎、活動性肺結(jié)核出凝血障礙等血液病慎用第48頁/共81頁氨基糖甙類抗生素（如新霉素、卡那霉素、慶大霉素）、青霉胺等，不僅能夠直接干擾乙酰膽堿的釋放，而且還可通過突觸后阻滯而抑制神經(jīng)肌肉傳遞，會加強(qiáng)BTX-A的作用，也須盡量避免同時應(yīng)用。禁忌癥及副作用

第49頁/共81頁禁忌癥及副作用SarcoidalgranulomasfollowinginjectionsofbotulictoxinA(Botox)forcorrectionsofwrinklesAnnDermatolVenereol.2006Jan;133(1):43-5.Links

JPlastReconstrAesthetSurg.2008Jan17.[Epubaheadofprint]LinksAtrophyoftheintrinsicmusculatureofthehandsassociatedwiththeuseofbotulinumtoxin-Ainjections第50頁/共81頁禁忌癥及副作用

Areportofacaseofseveredysphagiaina29-yr-oldwomanwithcerebralpalsyaftershewasinjectedwithbotulinumtoxinBNeurol.2006Apr;34(4):285-90.第51頁/共81頁BTX-A的用量中毒劑量BTX-A至今尚無統(tǒng)一的用量、濃度標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)推薦劑量為1－3μ/kg/每組肌群[3]，最大總劑量≯6μ/次注射。Bacher等【4】研究認(rèn)為用量達(dá)20μ/kg時，療效更明顯也有的作者研究發(fā)現(xiàn)用較大劑量其患兒運(yùn)動功能并未達(dá)到預(yù)期療效，他們推測于藥物擴(kuò)散至拮抗肌有關(guān)，但至今尚無有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)支持。BTX-A的在人類致死劑量尚無充分證據(jù)，根據(jù)猴的實(shí)驗(yàn)，推測一個70公斤人腸外給藥，其致死劑量3000μ約合4.3ug【5】。Stephen等從猴實(shí)驗(yàn)推測一個70公斤的人，BTX-A靜脈或肌肉給藥致死量為0.09-0.15ug,呼吸道吸入致死量為0.70-0.90ug,口服致死量為79ug

第52頁/共81頁Highdosebtx-Aforthetreatmentofchildrenwithcerebralpalsy

Patients：929.Ages:6monthsto21yearsFollow-upadverseevents(AEs)：withameantimetoAEassessmentof6.5weeks(SD3.38).

DevMedChildNeurol.2007Nov;49(11):WashingtonUniversity第53頁/共81頁Highdosebtx-Aforthetreatmentofchildrenwithcerebralpalsy

TheoverallAEoccurrence:4.2%.StandarddosesofBTX-Ahadside-effectoccurrencesof3.9%for5to10units/kgand7.6%for10to15units/kg.Amonghigherdoses(15-20units/kgand20-25units/kg)theAEoccurrencewas3.5%and8.6%respectively.Nopatientdevelopedbotulism.AEswererandomlydistributedacrossdosinggroups,CPetiologies,clinicalphenotypes,ambulatorystatus,andtreatmentduration.Conclusion:thathigherdoseBTX-AissafeinchildrenwithaspectrumofCPphenotypesandarewelltoleratedovertime.第54頁/共81頁

RepeatinjectionofbotulinumtoxinAissafeandeffectiveforupperlimbmovementandfunctioninchildrenwithcerebralpalsyDevMedChildNeurol.2007Nov;49(11):823-9.第55頁/共81頁手觸摸B超CT

EMG

注射點(diǎn)定位第56頁/共81頁BTX-A用量—僅供參考

最大劑量：3-6U/KG；最小劑量：1-2U/KG。

馬蹄足：

腓腸?。常秛/kg；

比目魚肌：２－３u/kg；

脛后?。海保瞮/kg；

脛前?。?－３u/kg；

指長屈肌、拇長屈?。海保瞮/kg；

拇短屈?。?.5－２u/kg。

大腿內(nèi)收：

內(nèi)收?。海常秛/kg；

長收?。海常秛/kg；

短收?。海常秛/kg.

第57頁/共81頁BTX-A用量—僅供參考髖屈：

髖?。保瞮/kg，

腰直?。常磚/kg；

膝僵直：股四頭?。常秛/kg

肘屈：

肱橈?。眜/kg，

肱二頭肌２u/kg

肱?。瞮/kg

前臂旋前：

旋前方?。瞮/kg

旋前圓?。眜-２u/kg

腕屈：

尺側(cè)腕屈肌１－２u/kg

橈側(cè)腕曲?。保瞮/kg

第58頁/共81頁以下情況相對適當(dāng)增加

藥物劑量以增強(qiáng)療效（1）肌肉體積相對較大；（2）痙攣程度相對較重；（3）涉及多塊肌肉；（4）肌肉、關(guān)節(jié)正常時擔(dān)負(fù)的功能相對較強(qiáng)；（5）患兒體重相對較大。第59頁/共81頁效果暫時性：治療效果隨時間逐步逆轉(zhuǎn)，局部注射肉毒毒素緩解肌張力增高只是暫時的。必須結(jié)合其它有效治療：如小兒神經(jīng)、矯形科、康復(fù)科的密切配合治療，矯正畸形、提高肌力、運(yùn)動技能，才能保持持續(xù)的效果強(qiáng)調(diào)綜合治療:第60頁/共81頁強(qiáng)調(diào)綜合治療electrophysiologicalwithBTX-Abenefitsintermsofreductionofspasticity.YonseiMedJ.2008Aug31;49(4):545-52.第61頁/共81頁強(qiáng)調(diào)綜合治療PhysicaltherapyinterventionforchildrenwithcerebralpalsyafterBtAinjections.PediatrPhysTher.2003Winter;15(4):204-15.第62頁/共81頁不良反應(yīng)及安全性問題

注射部位疼痛較常見一過性步態(tài)不穩(wěn)、跌倒：肌力突然下降不良反應(yīng)：可逆性、暫時性，程度較輕。無全身性或系統(tǒng)性副作用發(fā)生：（1）不通過血腦屏障，（2）不影響其他遞質(zhì)釋放（3）極小部分毒素可以經(jīng)過血液循環(huán)清除應(yīng)短期觀察副作用第63頁/共81頁注射技巧約束帶固定

強(qiáng)調(diào)無菌操作

選擇合適的細(xì)針頭

注射中一定要回吸

避開大血管走行部位

緩慢推入藥液，密切觀察患者不良反應(yīng)，

第64頁/共81頁上肢注射方法肱二頭肌前臂屈肌群第65頁/共81頁下肢注射方法

大腿內(nèi)收肌群腓腸肌閉目魚肌脛骨后肌第66頁/共81頁幾種特殊情況：

Apparentequinus:髂腰肌、腘繩肌單純足內(nèi)翻：脛骨后肌單純足外翻：腓骨肌第67頁/共81頁Selectiveblockingoftheanteriorbranchoftheobturatornervewith5%aqueousphenolcansafelyandeffectivelycontroladductorspasticityinchildrenwithcerebralpa