恩度在III期肺癌圍手術(shù)期的臨床應(yīng)用探索 201510

恩度在III期肺癌圍手術(shù)期的臨床應(yīng)用探索

2015年10月iSmile

提綱抗血管生成及術(shù)后輔助治療作用機(jī)制回顧恩度在肺癌圍手術(shù)期治療中的研究與進(jìn)展研究n入組標(biāo)準(zhǔn)化療方案放療情況JBR10482pT2pN0或pT1-2pN14周期，順鉑50×2mg/m2長春瑞濱25mg/m2×16不放療ALCPI1088I/II/IIIA期3周期，順鉑100mg/m2絲裂霉素8mg/m2×3長春地辛3mg/m2×6化療后可選擇放療ANITA840I/II/IIIA期4周期，順鉑100mg/m2長春瑞濱30mg/m2×16pN+者化療后可選擇放療IALT1867I/II/III期3周期，順鉑100或120mg/m2或4周期，順鉑80或100mg/m2長春地辛3mg/m2×6-8或長春堿4mg/m2×6-8或長春瑞濱30mg/m2/w×13或依托泊苷100mg/m2×9-12根據(jù)pN情況，化療后可選擇放療BLT307I/II/III期3周期，順鉑80mg/m2(生物治療)或50mg/m2(三藥方案)長春地辛3mg/m2×6或長春瑞濱30mg/m2/w×6或絲裂霉素6mg/m2×3+異環(huán)磷酰胺3g/m2×3或+長春堿6mg/m2×3化療后可選擇放療PignonJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.輔助化療組(n=2281)對(duì)照組(n=2303)男性(%)8081中位年齡(歲)5960病理分期(%)IA/IB/II/III/未知8/29/35/28/<17/30/36/27/<1組織學(xué)類型(%)

腺癌/鱗癌/其他40/49/1139/49/12ECOGPS(%)0/1/2/未知39/33/4/2439/34/3/24LACE薈萃分析LACE薈萃分析：輔助化療

顯著延長總生存期與無病生存期OSDFSPignonJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.100806040200隨機(jī)入組后時(shí)間(年)無病生存(%)0 1 2 3 4 5 6HR=0.8495%CI=0.78-0.91P<0.001化療不化療100806040200隨機(jī)入組后時(shí)間(年)總體生存(%)0 1 2 3 4 5 6HR=0.8995%CI=0.82-0.96P=0.005化療不化療5年絕對(duì)獲益率:5.4%5年絕對(duì)獲益率:5.8%GeneralThoracicSurgery(ed6).Philadelphia,PA,LippincottWilliams&Wilkins,2005,pp1548-1587非小細(xì)胞肺癌術(shù)后失敗模式手術(shù)是早期NSCLC可治愈治療手段近一半患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是局部復(fù)發(fā)的2-3倍ANGIOGENESISANDTUMORMETASTASISBruceR.Zetter,PhDChildren'sHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts02115;e-mail:zetter@KEYWORDS:bloodvessels,invasion,angiogenesisinhibitors,tumordormancy,cancertherapyAnnu.Rev.Med.1998.49:407.24Copyright?1998byAnnualReviewsInc.Allrightsreserved腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機(jī)制——血管生成Annu.Rev.Med.1998.49:407.247Angiogenesis（血管生成）與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微環(huán)境）在腫瘤生長轉(zhuǎn)移的不同階段所扮演的重要角色無血管期(腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時(shí)，體積不超過2mm3，處于靜息期)惡性腫瘤(血管新生開始)血管侵襲(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)(遠(yuǎn)道種植)明顯的轉(zhuǎn)移(再次形成新生血管)腫瘤生長(腫瘤形成血管)擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移原發(fā)腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機(jī)制

——血管生成平衡的打破CancerRes,2000,60(5):1442-8.EndostatinAngiostatin……VEGFbFGF\DGF……AntiPro原發(fā)腫瘤對(duì)轉(zhuǎn)移瘤的抑制作用CancerRes,2000,60(5):1442-8.抑制因子非常穩(wěn)定，可通過血流到達(dá)轉(zhuǎn)移瘤阻止它們產(chǎn)生新血管當(dāng)原發(fā)腫瘤(如圖黑色物質(zhì)）存在時(shí)，產(chǎn)生少量抑制因子(用黃色物質(zhì)表示)，不足以壓制刺激因子(用藍(lán)色物質(zhì)表示).內(nèi)皮抑素(Endostatin)、血管抑素……VEGF、bFGFT1/2:4-9hT1/2:~3minCancerRes,2000,60(5):1442-8.腫瘤血管生成促進(jìn)和抑制因子半衰期差異以及治療前后兩者平衡的變化，為腫瘤的抗轉(zhuǎn)移治療提供了指導(dǎo)意見當(dāng)原發(fā)瘤被切除后，抑制因子的來源消失，于是轉(zhuǎn)移瘤形成自己的血液供應(yīng)系統(tǒng)而迅速生長CancerRes,2000,60(5):1442-8.VEGF/endostatinratiowasanindependentprognosticfactor可切除非小細(xì)胞肺癌患者血清中VEGF和Edostatin存在不平衡,這種失衡與非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后相關(guān)。重新建立平衡可能改善改善預(yù)后EJSO40(2014):1136-1142Endostatin:抑制血管生成和腫瘤生長的內(nèi)源性抑制劑內(nèi)皮抑素

最初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動(dòng)物體內(nèi)天然存在的蛋白。內(nèi)皮抑素

是由細(xì)胞外基質(zhì)成分膠原ⅩⅧ的羧基末端水解而來，含有184個(gè)氨基酸，分子量為20KD。內(nèi)皮抑素：迄今為止作用最強(qiáng)的內(nèi)源性血管生成抑制因子。OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285重組內(nèi)皮抑素顯著抑制

術(shù)后肺癌轉(zhuǎn)移灶的生長Lewislungcarcinomametastases重組內(nèi)皮抑素7±3metastasespermousep<0.001生理鹽水77±7metastasespermouseOReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285

2006年，改構(gòu)后的更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素（恩度、Endostar）成功上市更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素：恩度(Endostar)EndostatinEndostar耐酸(pH2.5)、耐熱(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常穩(wěn)定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性恩度(內(nèi)皮抑素)對(duì)VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)EndothelialcellVEGF-CVEGF-B恩度下調(diào)VEGF及受體的表達(dá)，并阻斷VEGF誘導(dǎo)VEGFR酪氨酸磷酸化,發(fā)揮抗血管生成作用，包括通過抑制VEGFC信號(hào)通路發(fā)揮淋巴管生成的作用BBRC,2007,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,2011,59(3):133-6.PatholOncolRes,2012,18(2):315-23.PLoSOne.2012;7(12):e53449.CancerRes.

2003;63(23):8345-50.MechanismsofangiogenesisinhibitionCancerTreatRev.

2014May;40(4):548-57.內(nèi)皮抑素：泛靶點(diǎn)的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:αvβ3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype……18恩度抗血管生成作用于微環(huán)境抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，乏氧，藥物遞送↓殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長

不成熟血管的退化長期高效抗血管生成的結(jié)果是最終切斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給，長時(shí)間壓制腫瘤恩度（Endostar）存活血管的正?；獫{滲漏↓組織間壓↓乏氧改善、藥物遞送↑放化療協(xié)同增效抑制新生和再生血管的生長持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞恩度聯(lián)合放化療1＋1>2全新抗腫瘤治療策略12恩度抗血管生成治療圍手術(shù)期治療模式：最大化獲益JainRK，eta1．NatClinPractOncol.2006,3(1):24-40．JainRK.Science.2005,307:58-62.1、新輔助聯(lián)合給藥：使腫瘤血管趨于正常化

血漿滲漏↓組織間壓↓乏氧改善、藥物遞送↑

放化療協(xié)同增效2、長療程持續(xù)維持：術(shù)后輔助治療

抑制新生和再生血管的生長，

不成熟血管的退化

長期高效抗血管生成的結(jié)果是最終切斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給，長時(shí)間壓制腫瘤，使腫瘤休眠降期，實(shí)現(xiàn)手術(shù)機(jī)會(huì)新輔助協(xié)同增效長期建立血管生成的平衡抗腫瘤新生血管生成恩度抗血管生成治療圍手術(shù)期治療模式恩度+化療恩度持續(xù)靜脈滴注6個(gè)周期以上阻斷腫瘤新生血管生成，抑制殘余腫瘤的復(fù)發(fā)，阻止處于“休眠期”微轉(zhuǎn)移灶的生長，使之長期處于”休眠”中,降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長生存期！

手術(shù)StudyonPredictiveFactorsofAnti-AngiogenesisTherapyCombinedwithNeoadjuvantChemotherapyforPhaseIIIANon-SmallCellLungCancer

抗血管生成治療聯(lián)合化療新輔助治療IIIA期(N2)非小細(xì)胞肺癌療效及預(yù)測因子的研究國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心天津市腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤科趙曉亮王長利JThoraOncol，September2015，10（9）：S2研究背景ⅢA期（N2）非小細(xì)胞肺癌直接手術(shù)治療效果欠佳新輔助化療對(duì)可手術(shù)ⅢA（N2）NSCLC可以部分提高手術(shù)切除率，但選擇性低，細(xì)胞毒性較大，有效率僅為30%左右抗腫瘤血管生成治療藥物具有高選擇、低毒性、靶向治療等特點(diǎn)，與化療聯(lián)合應(yīng)用可以提高進(jìn)展期腫瘤的治療效果JThoraOncol，September2015，10（9）：S2經(jīng)病理證實(shí)IIIA（N2）NSCLC患者PS0-2長春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑75mg/m2d1-3恩度7.5mg/m2d1-14；每21d為1周期n=20例長春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑75mg/m2d1-3每21d為1周期n=10例2:1隨機(jī)分組n=30抗血管生成治療聯(lián)合化療新輔助治療IIIA期（N2）非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)、對(duì)照、開放的臨床研究設(shè)計(jì)方案2周期后行術(shù)前評(píng)估，可手術(shù)的行完全性肺癌根治術(shù)術(shù)后根據(jù)病理行常規(guī)術(shù)后輔助化療JThoraOncol，September2015，10（9）：S2首要終點(diǎn)：安全性有效性設(shè)計(jì)方案次要終點(diǎn)：DFSOS安全性:藥物血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性圍手術(shù)期臨床指標(biāo)有效性:有效率（RR）臨床受益率（CBR）腫瘤退縮率（TRR）療效預(yù)測指標(biāo)功能影像學(xué)CT灌注指標(biāo)血流量BF血容量BV通透性PMS平均通過時(shí)間MTT細(xì)胞因子循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞CECs循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞祖細(xì)胞EPCVEGF形態(tài)學(xué)微血管密度（MVD）JThoraOncol，September2015，10（9）：S2有效性分析兩組患者的主要療效指標(biāo)比較組別n療效評(píng)價(jià)（例）RRCBRmDFSmOSTRRCRPRSDPD試驗(yàn)16095256%87.5%121619.7%對(duì)照10024420%60%10147.1%P值-1.00.070.680.370.070.760.440.390.036DFSp=0.44OSp=0.39JThoraOncol，September2015，10（9）：S2安全性分析兩組間毒副反應(yīng)的比較毒副作用試驗(yàn)組對(duì)照組P值I-II級(jí)I-IV級(jí)I-II級(jí)I-IV級(jí)白細(xì)胞減低6（37.5%）8（12.5%）2（20%）2（20%）0.68貧血2（12.5%）2（12.5%）1（10%）1（10%）0.60血小板減低2（12.5%）2（12.5%）0（0）0（0）1.00惡心嘔吐7（43.8%）7（43.8%）2（20%）2（20%）0.69轉(zhuǎn)氨酶增高3（18.8%）3（18.8%）2（20%）2（20%）1.00總膽紅素增高1（6.75%）1（6.75%）0（0）0（0）1.00JThoraOncol，September2015，10（9）：S2圍手術(shù)期臨床指標(biāo)分析試驗(yàn)組(n=16)對(duì)照組(n=8)P值術(shù)中出血量（ml）195±34226±220.11淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)21.4±9.9225.0±11.00.28淋巴結(jié)清掃組數(shù)8.56±3.019.51±2.240.43日平均胸引量（ml）191±75.5128±80.90.17帶管時(shí)間(天)6.25±1.715.88±2.040.56術(shù)后住院天數(shù)（天）7.31±2.216.52±3.370.39圍手術(shù)期臨床情況JThoraOncol，September2015，10（9）：S2療效預(yù)測指標(biāo)分析因子試驗(yàn)組（n=16）統(tǒng)計(jì)值tp值對(duì)照組（n=8）統(tǒng)計(jì)值tp值治療前治療后治療前治療后aCECs786.44±1203524.56±8230.9230.371170.50±221652.50±1376-1.0310.337EPC818.62±1202369.19±5251.8850.079339.88±262833.62±801-1.9060.098VEGF56.36±56.7140.00±39.652.6690.01738.70±14.0131.08±12.813.5040.010BF44.80±11.6436.87±7.992.9790.00938.22±20.3134.72±23.761.4720.184BV14.08±6.5712.55±6.031.6660.11615.67±4.3116.05±6.46-0.2290.826PMS21.39±8.1417.91±7.732.9640.01018.95±7.0315.76±6.302.3090.054MTT12.91±3.9511.69±4.261.3300.20314.20±4.7613.67±4.441.0030.349MVD52.18±21.1523.76±19.355.7400.00057.38±18.9446.38±21.35-3.1660.016各項(xiàng)因子在總體治療前后的變化JThoraOncol，September2015，10（9）：S2療效預(yù)測指標(biāo)分析各項(xiàng)預(yù)測因子在試驗(yàn)臨床受益組（CB）治療前后的變化因子治療前治療后t值p值aCECs684.64±1213.27350.57±599.081.0430.316EPC932.64±1247.38372.93±548.332.1780.048VEGF49.77±48.6233.71±29.872.3690.034BF45.17±11.7936.12±7.923.1220.008BV15.08±6.4113.44±5.881.5760.139PMS20.34±7.6016.63±7.393.2110.007MTT13.22±4.1512.18±4.271.0090.332MVD50.21±20.8125.83±19.855.8220.000JThoraOncol，September2015，10（9）：S2療效預(yù)測指標(biāo)分析各因子治療前后的變化量在臨床受益患者中比較因子試驗(yàn)組（n=14）對(duì)照組（n=6）

統(tǒng)計(jì)值tp值ΔaCECs334.07±1198.81-657.17±1514.661.5700.143ΔEPC559.71±961.53-406.17±763.272.1790.043ΔVEGF16.05±25.358.83±6.000.6800.505ΔBF9.05±10.845.64±5.890.7180.482ΔBV1.64±3.901.48±2.000.0970.924ΔPMS3.72±4.333.73±4.40-0.0060.996ΔMTT1.04±3.851.30±2.59-0.1530.880ΔMVD24.39±15.678.67±10.442.2350.038ΔaCECs=治療前aCECs-治療后aCECs，其余各因子以此類推JThoraOncol，September2015，10（9）：S2療效預(yù)測指標(biāo)分析各項(xiàng)預(yù)測因子變化率與TRR的相關(guān)性分析因子試驗(yàn)組（n=14）對(duì)照組（n=6）r值p值r值p值aCECs0.2750.3420.8080.052EPC0.6720.0090.4860.328VEGF0.3640.2010.0870.869BF0.2670.3560.7000.122BV0.4610.0970.2940.571PMS0.6500.0120.3060.555MTT0.4750.0860.2720.602MVD0.8320.0000.2800.591JThoraOncol，September2015，10（9）：S2療效預(yù)測指標(biāo)分析各項(xiàng)預(yù)測因子變化率與MVD變化率的相關(guān)性分析因子試驗(yàn)組（n=14）對(duì)照組（n=6）r值p值r值p值aCECs0.1980.4970.0680.898EPC0.5020.0490.0870.870VEGF0.2940.3070.0300.954BF0.4950.0720.1360.797BV0.3370.2380.7210.106PMS0.6040.0220.1690.748MTT0.4970.0710.2950.570JThoraOncol，September2015，10（9）：S2恩度新輔助研究總結(jié)應(yīng)用恩度聯(lián)合化療治療IIIA期NSCLC，可以提高臨床獲益率，達(dá)到臨床降期、增加手術(shù)切除率的目的。恩度聯(lián)合NP方案新輔助治療ⅢA-N2期NSCLC是一安全、有效的治療方案綜合多種檢測方法提示，CT灌注顯像PMS指標(biāo)、循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）有可能成為較為簡易、有效的聯(lián)合新輔助治療NSCLC短期療效的預(yù)測因子，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。恩度聯(lián)合化療新輔助治療IIIA期(N2)非小細(xì)胞肺癌療效及預(yù)測因子的研究JThoraOncol，September2015，10（9）：S2恩度在NSCLC術(shù)后輔助研究通過重新建立抗血管生成的平衡，阻斷腫瘤新生血管生成，推遲及抑制殘余腫瘤的復(fù)發(fā)阻止處于“休眠期”微轉(zhuǎn)移灶的生長，使之長期處于”休眠”中抗血管生成治療還可增敏化療藥物的細(xì)胞毒作用，提高輔助化療的療效抗血管生成治療聯(lián)合輔助化療將可能進(jìn)一步推遲術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間，降低腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長生存期抗血管生成聯(lián)合術(shù)后輔助化療的作用機(jī)制TrendsMolMed.2010Mar;16(3):122-32.恩度聯(lián)合TP方案術(shù)后輔助治療NSCLC資料與方法36例完全性手術(shù)切除病理確診Ib~IIIa期NSCLC患者化療由術(shù)后4周開始,每21d為1個(gè)周期多西紫杉醇75mg/m2，d1卡鉑350mg/m2，d2恩度15mg第1~14天恩度組18例對(duì)照組18例化療由術(shù)后4周開始,每21d為1個(gè)周期多西紫杉醇75mg/m2，d1卡鉑350mg/m2，d2齊大亮,楊彥卓.劉竹君,等.中華醫(yī)學(xué)雜志,2009,89(15):1057.恩度組復(fù)發(fā)率為對(duì)照組的1/3術(shù)后16個(gè)月出現(xiàn)心包轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移術(shù)后3個(gè)月骨轉(zhuǎn)移術(shù)后4個(gè)月肺復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移死亡術(shù)后6個(gè)月胸壁轉(zhuǎn)移在僅有少量的促血管生成因子時(shí)開始抗血管生成治療，能取得最好效果。齊大亮,楊彥卓.劉竹君,等.中華醫(yī)學(xué)雜志,2009,89(15):1057.CEC可能成為預(yù)測抗血管生成療效的指標(biāo)齊大亮,楊彥卓.劉竹君,等.中華醫(yī)學(xué)雜志,2009,89(15):1057.非小細(xì)胞肺癌術(shù)后單純輔助化療與聯(lián)合恩度

進(jìn)行術(shù)后輔助化療的療效比較IIB-IIIANSCLC術(shù)后患者PS0-1n=121DP/NP/GP恩度7.5mg/m2d1-14；每21d為1周期DP/NP/GP每21d為1周期1:1主要研究終點(diǎn)：3\6\9\12MRFS次要研究終點(diǎn)：

治療毒性

Totally4cyclesareneededTranslationalMedicineJournal，2014,3(1):19-21.主要試驗(yàn)結(jié)果TranslationalMedicineJournal，2014,3(1):19-21.內(nèi)皮抑素早期（術(shù)后第8~9天）

輔助治療非小細(xì)胞肺癌AsianPacJCancerPrev,16(9),4013-4018IB-IIIANSCLC術(shù)后患者n=75Chemotherapy+endostar術(shù)后第8~9天開始給予恩度7.5mg/m2d1-14；每21d為1周期chemotherapyTwo-agentplatinumprotocolwasgivenasthepostoperativecomplementarychemotherapyonpostoperatived211:1

Totally4cyclesareneeded觀察2組術(shù)后5年P(guān)FS?5年OS及并發(fā)癥發(fā)生情況。

內(nèi)皮抑素早期（術(shù)后第8~9天）

輔助治療非小細(xì)胞肺癌顯著延長5年生存AsianPacJCancerPrev,16(9),4013-4018中位PFS：42.5個(gè)月VS33.7個(gè)月，延長了8.8個(gè)月(P<0.05)中位5年OS及位生存時(shí)間(MST)分別為47.4%及59.3個(gè)月，顯著高于對(duì)照組的29.7%及43.5個(gè)月(P<0.05)。治療組僅1例患者出現(xiàn)手術(shù)切口愈合不良，對(duì)照組未見手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥;治療組和對(duì)照組術(shù)后輔助治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率分別為63.2%(24/38)和59.5%(22/37)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?！笆晃濉眹铱萍贾斡?jì)劃課題（恩度CN115）ⅠB-ⅢANSCLC術(shù)后輔助恩度聯(lián)合NP方案與單純NP方案對(duì)比的Ⅲ期臨床研究JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)UpdateofaPhaseⅢTrialofAdjuvantVinorelbinePlusCisplatin(NP)VersusNPPlusEndostar(NPE)inPatientswithCompletelyResectedStageⅠB-ⅢANon-SmallCellLungCancer(NSCLC)方案編號(hào)：2006BAI02A02[1]-01組長單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院“十一五”國家科技支撐計(jì)劃課題IB-IIIANSCLC術(shù)后患者PS0-2n=1037長春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑80mg/m2d2-4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d為1周期n=520例長春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑80mg/m2d2-4每21d為1周期n=517例1:1隨機(jī)分組首要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：RFS、安全性JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)恩度CN115基線資料變量A組B組組間比較統(tǒng)計(jì)量P值年齡

例數(shù)520(0)517(0)0.66700.5049平均值±標(biāo)準(zhǔn)差56±8.456±7.9中位數(shù)(Min～Max)57(28～71)57(31～71)性別

1.0000

女性163(31.35%)162(31.33%)男性357(68.65%)355(68.67%)JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)恩度CN115基線資料變量A組B組組間比較統(tǒng)計(jì)量P值天數(shù)（手術(shù)-分組）例數(shù)520(0)517(0)1.7108

0.0871平均值±標(biāo)準(zhǔn)差35±8.335±8.8中位數(shù)(Min～Max)34(8～76)35(8～69)手術(shù)方法肺切除3229

0.2453

肺葉切除466454

袖狀肺葉切除2234分期(術(shù)后)IB1801940.96870.3327IIA2727IIB111104IIIA202191JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)變量A組B組組間比較統(tǒng)計(jì)量P值淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù)520517N02032251.52750.1266N1133128N2184164病理類型

腺細(xì)胞癌520517

0.7308鱗狀細(xì)胞癌291304肺泡細(xì)胞癌175173大細(xì)胞癌138腺鱗癌77混合癌2317體力狀況(ECOG）0分178193

0.30081分342324恩度CN115基線資料JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)恩度CN115化療暴露時(shí)間變

量統(tǒng)計(jì)量A組B組接受術(shù)后化療總隨機(jī)數(shù)550(0)556(0)未接受30(5.45%)39(7.01%)接受520(94.55%)517(92.99%)注：未接受化療的病例，即為隨機(jī)化后隨即出組、未用藥的病例JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)恩度CN115化療暴露時(shí)間統(tǒng)計(jì)量A組B組完成1個(gè)周期43(8.27%)43(8.32%)完成2個(gè)周期41(7.88%)39(7.54%)完成3個(gè)周期25(4.81%)42(8.12%)完成4個(gè)周期411(79.04%)393(76.02%)注：13例隨機(jī)化進(jìn)入A組的病例，因沒有使用“恩度”，進(jìn)入B組的分析只要完成其中一個(gè)藥的用藥，即算完成該周期的用藥JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)早期NSCLC術(shù)后輔助NP聯(lián)合恩度：

推遲轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)接近12個(gè)月因?yàn)榇蟛糠只颊唠S訪時(shí)間未達(dá)到5年，多數(shù)病人存活，所以尚不能比較二組的OS。（NP+恩度）組的中位RFS為45.99個(gè)月，NP組為34.08個(gè)月，延長了11.9個(gè)月。接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（截止2013年2月）中位RFS(月)Median(95%CI):46(36～52)VS34(29～40)JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)恩度CN115N2+放療：恩度+NP組同樣延長中位RFS11個(gè)月N2+放療亞組：(NP+恩度)組的中位RFS為30(13～.)個(gè)月，NP組的中位RFS為19(12～28)個(gè)月，相差11個(gè)月，差異接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。30個(gè)月19個(gè)月JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)恩度CN115恩度CN115-階段性小結(jié)這一階段性結(jié)果顯示，采用NP聯(lián)合恩度方案治療的患者與接受單純NP治療的患者相比，前者有較長的中位無復(fù)發(fā)生存期（46個(gè)月對(duì)34個(gè)月），尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因?yàn)槟壳半S訪時(shí)間較短，復(fù)發(fā)病例數(shù)也比較少，所以本次RFS也僅為趨勢性分析結(jié)果。N2+放療亞組，恩度聯(lián)合治療也有著更長的趨勢JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)上海市科委–恩度登山試驗(yàn)

肺癌術(shù)后輔助化療聯(lián)合恩度的研究AdjuvantVinorelbinePlusCisplatin(NP)VersusNPPlusEndostarinPatientsWithCompletelyResectedStageIB-IIIANon-smallCellLungCancer(NSCLC)(Dengshan)Sponsor:ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicineCollaborators:ShanghaiMunicipalScienceandTechnologyCommission

ShanghaiChestHospitalInformationprovidedby:ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicineClinicalTIdentifier:NCT01124253Enrollment:250StudyStartDate:July2007StudyCompletionDate:October2009JThoracOncol.2013Nov;8(suppl2):S3032015,WCLCoralreport結(jié)果發(fā)表：JThoracOncol.2013Nov;8(suppl2):S303JThoracOncol.2013Nov;8(suppl2):S3032015,WCLCoralreport上海市科委登山試驗(yàn)

肺癌術(shù)后輔助化療聯(lián)合恩度的研究登山試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)IB-IIIANSCLC術(shù)后患者PS0-1n=250長春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑75mg/m2恩度7.5mg/m2d1-14；每21d為1周期長春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑75mg/m2每21d為1周期1:1主要研究終點(diǎn)：DFS次要研究終點(diǎn)：OS、治療毒性、分子標(biāo)志物的表達(dá)

Totally4cyclesareneeded分期，手術(shù)標(biāo)本行相關(guān)因子表達(dá)測定β－tubulin、Stathmin、RRM1、VEGF、EGFEGFR、VEGFR、ERCC1、MRP、MDR、Bcl-2、HER-2、ER、PR、P53、Endostatin……、每2周期：胸部CT、腹部B超、體格檢查，判斷有無復(fù)發(fā)JThoracOncol.2013Nov;8(suppl2):S3032015,WCLCoralreport兩組患者完成化療數(shù)

NP（n=125）NP+ENDU（n=125）P治療1次118.80%87.60%0.411治療2次64.80%127.20%治療3次129.60%98.40%治療4次9676.80%9676.80%JThoracOncol.2013Nov;8(suppl2):S3032015,WCLCoralreport治療毒性比較--血液系統(tǒng)毒性類型NP（n=125）NP+ENDO（n=125）p總不良反應(yīng)病例數(shù)3/4度%總不良反應(yīng)病例數(shù)3/4度%中性粒細(xì)胞減少9331.210237.60.730貧血523.2675.60.090血小板減少332.4391.60.659JThoracOncol.2013Nov;8(suppl2):S3032015,WCLCoralreport治療毒性比較--非血液系統(tǒng)毒性類型NP（n=125）NP+ENDO（n=125）p總不良反應(yīng)病例數(shù)3/4度%總不良反應(yīng)病例數(shù)3/4度%惡心、嘔吐9323.28418.40.631腹脹、便秘270.8210.80.813腹痛1000黑便1000腸粘連0010肝功能異常30401.0心律失常，胸悶80500.393血栓形成0010高血壓1010靜脈炎0010周圍神經(jīng)毒性1000JThoracOncol.2013Nov;8(suppl2):S3032015,WCLCoralreport最新隨訪結(jié)果DFS期別