神經(jīng)遞質(zhì)資料

神經(jīng)遞質(zhì)資料第1頁/共178頁第一節(jié)概述第2頁/共178頁化學(xué)突觸傳遞學(xué)說與神經(jīng)遞質(zhì)的發(fā)現(xiàn)Elliot(1904)首次提出化學(xué)突觸傳遞；Loewi(1921)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了化學(xué)性突觸傳遞的過程。

第3頁/共178頁神經(jīng)肽與神經(jīng)調(diào)質(zhì)

在許多神經(jīng)元中，神經(jīng)肽和傳統(tǒng)遞質(zhì)共存，在神經(jīng)元中有眾多參與神經(jīng)調(diào)節(jié)的化學(xué)信使物質(zhì)，并不是所有的化學(xué)信使都可以作為遞質(zhì)。神經(jīng)調(diào)質(zhì)的提出，補(bǔ)充和完善了神經(jīng)調(diào)節(jié)的作用機(jī)制。VonEuler等(1931)從腸及腦組織中提取P物質(zhì)是最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽。

20世紀(jì)60年代后期，提出了神經(jīng)肽的概念。第4頁/共178頁一、神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)

由突觸前膜釋放、具有在神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)細(xì)胞之間傳遞信息的一些特殊化學(xué)物質(zhì)。（一）神經(jīng)遞質(zhì)的概念及其具備的條件1.概念第5頁/共178頁2.具備的條件在突觸前神經(jīng)元內(nèi)具有合成遞質(zhì)的前體物質(zhì)與酶系統(tǒng)，能合成遞質(zhì)貯存于囊泡內(nèi)。神經(jīng)沖動(dòng)到來時(shí)，囊泡內(nèi)遞質(zhì)能釋入突觸間隙。遞質(zhì)可作用于突觸后膜上的特異受體，產(chǎn)生特定生理效應(yīng)。在突觸部位存在著能使遞質(zhì)失活的酶或使遞質(zhì)移除的機(jī)制。遞質(zhì)的突觸傳遞作用，能被遞質(zhì)激動(dòng)劑或受體阻斷劑加強(qiáng)或阻斷。第6頁/共178頁3.神經(jīng)遞質(zhì)分類按遞質(zhì)分子大小和化學(xué)性質(zhì)：①“經(jīng)典”的小分子遞質(zhì)

②大分子神經(jīng)肽③氣體信使分子

隨著神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，新的神經(jīng)遞質(zhì)特別是神經(jīng)肽的不斷出現(xiàn)，使神經(jīng)遞質(zhì)的數(shù)量和種類增加，按不同的分類方式可有不同的類型。按遞質(zhì)信息傳遞的時(shí)程

：①快突觸傳遞②慢突觸傳遞第7頁/共178頁4神經(jīng)遞質(zhì)釋放過程動(dòng)作電位到達(dá)突觸前末梢，Na+內(nèi)流，造成突觸前膜去極化，引起突觸前膜中的電壓門控性Ca2+通道開放，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，進(jìn)入前膜內(nèi)的Ca2+觸發(fā)囊泡向前膜靠近，融合,胞裂外排，將所含遞質(zhì)釋放入突觸間隙。NatureRev.Neurosci.,2004第8頁/共178頁

神經(jīng)遞質(zhì)的釋放方式：量子釋放理論量子釋放（quantalrelease）理論的主要內(nèi)容是：遞質(zhì)的釋放是以胞裂外排的形式進(jìn)行的，一個(gè)囊泡所含的遞質(zhì)的量，為遞質(zhì)釋放的“最小包裝”，一次神經(jīng)沖動(dòng)在突觸前膜引發(fā)的遞質(zhì)釋放的總量取決于參與遞質(zhì)釋放的囊泡數(shù)目。最初提出這一假說是根據(jù)兩棲類運(yùn)動(dòng)終板進(jìn)行的電生理觀察。遞質(zhì)的量子釋放也在中樞化學(xué)性突觸處證實(shí)，中樞一次傳入興奮引發(fā)的囊泡外排數(shù)在1-10個(gè)之間，遠(yuǎn)少于終板處。第9頁/共178頁影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放的因素（1）突觸前末梢去極化是誘發(fā)遞質(zhì)釋放的關(guān)鍵因素：動(dòng)作電位幅度和時(shí)程；影響動(dòng)作電位幅度和時(shí)程的因素:細(xì)胞的狀態(tài)，靜息膜電位,閾電位等。各種細(xì)胞的靜息膜電位和動(dòng)作電位有差異細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的影響第10頁/共178頁二、神經(jīng)調(diào)質(zhì)（neuromodulator）在神經(jīng)系統(tǒng)中，有一類其本身不負(fù)責(zé)跨突觸膜的信息傳遞或不直接引起突觸后效應(yīng)細(xì)胞的功能改變，而是對(duì)遞質(zhì)的突觸傳遞效率起調(diào)節(jié)作用的化學(xué)物質(zhì)。１．概念第11頁/共178頁２.基本特征可為神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和其他分泌細(xì)胞所釋放。間接調(diào)制主導(dǎo)遞質(zhì)在突觸前末梢的釋放及其基礎(chǔ)活動(dòng)水平。調(diào)制突觸后效應(yīng)細(xì)胞膜受體的數(shù)量和反應(yīng)性，從而增強(qiáng)或削弱遞質(zhì)的效應(yīng)。第12頁/共178頁

一直認(rèn)為一個(gè)神經(jīng)元內(nèi)只存在一種遞質(zhì)，其全部神經(jīng)末梢均釋放一種遞質(zhì)，這一原則稱為戴爾原則（DalePrinciple）。近年來，發(fā)現(xiàn)有遞質(zhì)共存現(xiàn)象，包括經(jīng)典遞質(zhì)、神經(jīng)肽的共同或相互共存。

神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)調(diào)質(zhì)實(shí)際上并不能絕對(duì)割裂開來，往往同一種神經(jīng)化學(xué)調(diào)節(jié)物的具體作用，在某種情況下起遞質(zhì)作用，而在另一種情況下起調(diào)質(zhì)作用。第13頁/共178頁

神經(jīng)遞質(zhì)與調(diào)質(zhì)共存的現(xiàn)象，有3種形式：①不同經(jīng)典遞質(zhì)共存，如NA與ACh共存于發(fā)育中的交感神經(jīng)節(jié)，5-HT與GABA共存于中縫背核，DA與GABA共存于中腦黑質(zhì)等；②經(jīng)典遞質(zhì)與神經(jīng)肽共存，如腦內(nèi)藍(lán)斑核中的NA神經(jīng)元含有神經(jīng)肽Y（NPY），中縫大核的5-HT神經(jīng)元含有SP與TRH，頸上交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元有NA和腦啡肽共存等；③不同神經(jīng)肽共存，如下丘腦弓狀核有β-內(nèi)啡肽（β-EP）與ACTH共存，下丘腦室旁核大細(xì)胞有SP與VIP的共存，降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）與SP共存于感覺神經(jīng)節(jié)與支配心臟神經(jīng)末梢等。第14頁/共178頁兩種遞質(zhì)均經(jīng)突觸間隙作用于同一突觸后細(xì)胞的一種或兩種受體，共存的輔遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)對(duì)突觸后細(xì)胞上主遞質(zhì)的受體數(shù)量和反應(yīng)性起調(diào)制作用。

一種遞質(zhì)激活突觸后細(xì)胞的一種受體，另一種遞質(zhì)則阻斷另一種受體。

一種遞質(zhì)作用于突觸后細(xì)胞，另一種遞質(zhì)則作用于突觸前末梢自身受體，共存的經(jīng)典遞質(zhì)與神經(jīng)肽可互相調(diào)節(jié)彼此的釋放。

一種遞質(zhì)作用于突觸后細(xì)胞，另一種遞質(zhì)作用于其它神經(jīng)末梢上的突觸前受體，發(fā)揮突觸前的抑制或易化作用。

一種遞質(zhì)作用于一類細(xì)胞，另一種遞質(zhì)作用于另一類細(xì)胞。兩種共存的遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)在神經(jīng)化學(xué)傳遞中可能五種作用模式：３.神經(jīng)遞質(zhì)與調(diào)質(zhì)的相互作用

①②③④⑤第15頁/共178頁第二節(jié)乙酰膽堿及其受體

acetylcholine&acetylcholinereceptor第16頁/共178頁凡釋放acetylcholine（Ach）作為遞質(zhì)的神經(jīng)纖維，稱為膽堿能纖維。全部交感和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維交感神經(jīng)的小部分節(jié)后纖維軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元包括：中樞神經(jīng)元第17頁/共178頁一、乙酰膽堿的代謝

神經(jīng)遞質(zhì)的代謝包括遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、降解與失活等步驟。在神經(jīng)遞質(zhì)中，不同遞質(zhì)代謝的底物和酶有所不同。第18頁/共178頁血液（一）乙酰膽堿的合成與降解

膽堿

（ch）

乙酰輔酶A

（AcCoA）膽堿乙?；?/p>

（ChAT）乙酰膽堿

（Ach）釋放

Ach乙酰膽堿酯酶

（ChE）ch乙酸++量子式釋放重新攝取神經(jīng)元末梢磷脂酰膽堿肝臟貯備神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞丙酮酸脂肪酸末梢線粒體高親和力載體轉(zhuǎn)運(yùn)HC-3肉桂吡啶衍生物——第19頁/共178頁*

生物合成的調(diào)節(jié)

膽堿的供應(yīng)膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體高親和力Km=0.4-4μM主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

Na+/ATPdependent

受胞質(zhì)內(nèi)ACh和膽堿濃度調(diào)節(jié)低親和力Km=40–100μM被動(dòng)擴(kuò)散第20頁/共178頁*

生物合成的調(diào)節(jié)

藥物影響密膽堿(HC-3): 與膽堿競爭高親和力膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體，阻斷 膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)三乙基膽堿(TEC)： 膽堿類似物，與乙酰輔酶A生成偽遞質(zhì)， 干擾Ach的正常功能4-(1-萘乙烯)吡啶： 膽堿乙?；傅膶Ｒ灰种苿┑?1頁/共178頁（二）乙酰膽堿的貯存與釋放

乙酰膽堿的貯存：

囊泡貯存

乙酰膽堿的釋放胞漿貯存

囊泡釋放：釋放新合成神經(jīng)遞質(zhì)

胞漿釋放：膜閘門蛋白介導(dǎo)釋放貯存囊泡活動(dòng)囊泡第22頁/共178頁*

影響儲(chǔ)存和釋放的藥物

黑寡婦蜘蛛毒(blackwidowspidervenom)

主要成分為latrotoxin(LTX)，作用突觸前膜的特異受體，使陽離子通道持續(xù)打開，因而使鈣離子大量進(jìn)入引起ACh的大量釋放，一旦囊泡被耗盡，該毒素阻止囊泡重新裝入乙酰膽堿，并阻止囊泡向突觸前膜活動(dòng)帶移動(dòng)。第23頁/共178頁

肉毒桿菌毒素(botulinumtoxin,BoTX)已知最毒的天然化合物，成人口服致死劑量為2μg，呼吸道吸入為0.3

μg。該化合物通過切割囊泡膜和突觸前膜上的SNARE蛋白，阻止囊泡與突觸前膜的融合，從而阻止ACh的釋放。第24頁/共178頁*

酶解失活

AcetylcholinesteraseAChE

乙酰膽堿酯酶

突觸后膜迅速破壞ACh，終止作用突觸前膜防止ACh的逆行擴(kuò)散酶解效率

960mmol/mg/h已知酶中最高的一種乙酰膽堿無突觸后重?cái)z取機(jī)制NatureReviewsNeuroscience

2;294-302(2001)第25頁/共178頁AChE抑制劑

(可逆)毒扁豆堿(physostigmine)可透過血腦屏障共價(jià)可逆，持續(xù)時(shí)間較長新斯的明(neostigmine)不能透過血腦屏障共價(jià)可逆，持續(xù)時(shí)間較長依酚氯銨(edrophonium)靜電引力結(jié)合，持續(xù)時(shí)間短第26頁/共178頁有機(jī)磷酸酯類（化學(xué)武器）sarin沙林LCt50=55mg·min/m3soman梭曼tabun

塔崩VX維?？怂笰ChE抑制劑（不可逆）第27頁/共178頁二、乙酰膽堿的受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

乙酰膽堿受體（AchR）可根據(jù)其藥理特異性配體的不同分為毒蕈堿受體（muscatinicreceptor，M受體）和煙堿受體（nicotinicreceptor，N受體）兩類。因?yàn)樗鼈兛煞謩e被毒蕈堿和煙堿所激動(dòng)，產(chǎn)生毒蕈堿樣作用（M樣作用）與煙堿樣作用（N樣作用）。第28頁/共178頁ReceptorsMuscarinicreceptor（毒蕈堿樣受體）Nicotinicreceptor（煙堿樣受體）G蛋白偶聯(lián)受體(代謝型受體,metabotropic)分型：M1,M2,M3,M4,M5配體門控離子通道受體(離子型受體,ionotropic)分型：外周N受體 骨骼肌/電器官N受體 神經(jīng)節(jié)N受體 中樞N受體 -BGT不敏感受體

-BGT敏感受體 -BGT:-bungarotoxin

-銀環(huán)蛇毒第29頁/共178頁（一）M受體1．M受體的亞型與分布

根據(jù)M受體對(duì)不同選擇性激動(dòng)劑或拮抗劑親和力的高低，M受體可分為M1、M2、M3、M4和M5五種藥理亞型。第30頁/共178頁（1）外周M受體

外周M受體主要是M1、M2和M3亞型，主要分布在外周Ach能節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)細(xì)胞上。M2受體主要分布在心臟，M1和M3受體主要分布于外分泌腺，M2和M3受體主要存在于各種組織平滑肌近年來的資料還表明:交感神經(jīng)節(jié)中也存在M受體，M1～M3受體均有分布。第31頁/共178頁（2）中樞M受體結(jié)構(gòu)分型m1m2m3m4m5藥理分型M1M2M3M4M5分布腦、腺體（淚腺、腮腺、頜下腺）心腦、平滑腺腦、腺體（腮腺、頜下腺、胰腺）、平滑肌腦腦選擇性激動(dòng)劑毛果蕓香堿L-689660BethanecholL-689600McN-A343-選擇性拮抗劑MT-7toxintripitraminedarifenacinMT-3toxin-M1受體主要分布于大腦皮層錐體細(xì)胞、海馬、尾核頭部、丘腦腹側(cè)核、中腦與延髓；M2受體位于大腦皮層淺表層神經(jīng)元特別是感覺區(qū)、運(yùn)動(dòng)區(qū)、聽區(qū)與視區(qū)。下丘腦、腦橋與延髓也有M2受體。M3受體的分布與M1、M4受體相似。M4受體分布在基底前腦和紋狀體。M5受體分布在黑質(zhì)。第32頁/共178頁2．M受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

M受體屬G蛋白偶聯(lián)的代謝型受體，有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，在Ach的作用下，M受體首先與G蛋白結(jié)合誘導(dǎo)一系列生化反應(yīng)，然后通過第二信使或直接調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上的離子通道功能狀態(tài)，產(chǎn)生一系列生理效應(yīng)。第33頁/共178頁（1）M1和M3受體

通過Gq蛋白激活磷脂酶C，促使二酰甘油（DG）與三磷酸肌醇（IP3）等第二信使物質(zhì)的產(chǎn)生，DG激活蛋白激酶C（PKC），關(guān)閉K+通道，開放Ca2+通道，產(chǎn)生細(xì)胞膜的去極化，引起平滑肌收縮或興奮性突觸后電位（EPSP），使突觸后神經(jīng)元興奮；IP3則可通過IP3-Ca2+途徑動(dòng)員內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯存Ca2+的釋放，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，引發(fā)腺體分泌、平滑肌收縮和突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放等多種生理效應(yīng)。

通過Gs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，進(jìn)而激活蛋白激酶A，關(guān)閉K+通道，開放Ca2+通道，使突觸后神經(jīng)元興奮。第34頁/共178頁（2）M2受體

激活Gi蛋白后，可抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）系統(tǒng)，使細(xì)胞內(nèi)cAMP含量減少，蛋白激酶A（PKA）活性降低，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜上Ca2+通道關(guān)閉，心肌細(xì)胞膜超極化；AC抑制，還可使平滑肌細(xì)胞膜K+通道關(guān)閉，平滑肌細(xì)胞膜去極化。

激活GK蛋白后，其游離的βγ亞單位激活磷脂酶A2，促使花生四烯酸的代謝，其代謝產(chǎn)物使K+通道開放，產(chǎn)生IPSP，抑制突觸后神經(jīng)元的活動(dòng)，或?qū)е滦募〖?xì)膜超極化。第35頁/共178頁ExcitatoryInhibitory第36頁/共178頁（二）N受體1．N受體的亞型與分布

N受體是個(gè)受體家族，分為外周N受體與中樞N受體。

中樞N受體有兩種類型，α-銀環(huán)蛇毒（α-BGT）不敏感受體/中樞神經(jīng)元N受體與α-BGT敏感受體。（1）中樞N受體

主要存在于大腦皮層淺層、丘腦、下丘腦、海馬、扣帶回、腦干、小腦、脊髓Renshaw細(xì)胞等部位。根據(jù)該受體在不同部位的可能功能又分為突觸前N受體與突觸后N受體。第37頁/共178頁（2）外周N受體

骨骼肌-電器官N受體：又稱N2受體，主要分布于神經(jīng)骨骼肌接頭的終板膜和電魚的電器官上。

外周N受體分為神經(jīng)節(jié)N受體、骨骼?。娖鞴貼受體、突觸前N受體。神經(jīng)節(jié)N受體，又稱N1受體，位于自主神經(jīng)節(jié)的突觸后膜。

突觸前N受體可作為自身受體，存在于外周Ach能神經(jīng)的突觸前末梢部位。第38頁/共178頁2．N受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

N受體屬配體門控離子通道受體，它們是由多個(gè)（一般為5個(gè)）亞單位聚合圍成允許陽離子通透的孔道，除了讓Na+流入和K+流出外，還允許Ca2+、Mg2+流入，Na+的進(jìn)胞量大于K+的出胞量。第39頁/共178頁乙酰膽堿的N受體結(jié)構(gòu)及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第40頁/共178頁三、乙酰膽堿的主要生理功能（一）Ach在外周的功能Ach是外周傳出神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，與外周受體結(jié)合后產(chǎn)生其生理學(xué)效應(yīng)。

第41頁/共178頁（1）M受體（毒蕈堿性受體）分布絕大多數(shù)副交感節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器（少數(shù)肽能纖維支配的效應(yīng)器除外），以及部分交感節(jié)后纖維支配的汗腺、骨骼肌的血管壁上。效應(yīng)（M樣作用）

Ach與M受體結(jié)合后，可產(chǎn)生一系列自主神經(jīng)節(jié)后膽堿能纖維興奮的效應(yīng)。阻斷劑

阿托品是M受體的阻斷劑，能和M受體結(jié)合，阻斷Ach的M樣作用。第42頁/共178頁

M樣作用：包括心臟活動(dòng)的抑制、支氣管與胃腸道平滑肌的收縮、膀胱逼尿肌和瞳孔括約肌的收縮、消化腺與汗腺的分泌、以及骨骼肌血管的舒張等。

第43頁/共178頁（2）N受體（煙堿性受體）分布

N1受體分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)和自主神經(jīng)節(jié)的突觸后膜上；N2受體分布在神經(jīng)-肌接頭的終板膜上。效應(yīng)（N樣作用）

Ach與N1受體結(jié)合可引起節(jié)后神經(jīng)元興奮；Ach與N2受體結(jié)合可使骨骼肌興奮。阻斷劑

氯筒箭毒堿能同時(shí)阻斷N1和N2受體；六烴季銨主要阻斷N1受體；十烴季銨主要阻斷N2受體。第44頁/共178頁（二）Ach在中樞的功能Ach能神經(jīng)元在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的分布極為廣泛，它們參與神經(jīng)系統(tǒng)的多種功能活動(dòng)。在細(xì)胞水平，Ach能神經(jīng)元對(duì)中樞神經(jīng)元的作用以興奮為主，它在傳遞特異性感覺、維持機(jī)體覺醒狀態(tài)、促進(jìn)學(xué)習(xí)與記憶以及調(diào)節(jié)軀體運(yùn)動(dòng)、心血管活動(dòng)、呼吸、體溫、攝食與飲水行為、調(diào)制痛覺等生理活動(dòng)均起重要作用。第45頁/共178頁1．感覺與運(yùn)動(dòng)功能在感覺特異投射系統(tǒng)中，第二、三級(jí)神經(jīng)元均屬ACh能神經(jīng)元，如丘腦后腹核內(nèi)的特異感覺投射神經(jīng)元就是ACh能神經(jīng)元，它和相應(yīng)的皮層感覺區(qū)神經(jīng)元形成的突觸，以傳遞并產(chǎn)生特定感覺。在運(yùn)動(dòng)功能方面，脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元是ACh能神經(jīng)元，其發(fā)出的軸突支配骨骼肌運(yùn)動(dòng)，該軸突的側(cè)支可與閏紹細(xì)胞構(gòu)成ACh能突觸，最終通過閏紹細(xì)胞的活動(dòng)抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的活動(dòng)；腦干的軀體、內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)傳出通路最后一級(jí)神經(jīng)元是ACh能神經(jīng)元錐體系中，大腦皮層的大錐體細(xì)胞是ACh敏感細(xì)胞；錐體外系中，紋狀體內(nèi)（特別是尾核）有ACh遞質(zhì)系統(tǒng)，它和多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)之間的平衡，對(duì)于維持機(jī)體的運(yùn)動(dòng)有重要意義。第46頁/共178頁2．睡眠與覺醒中樞ACh能系統(tǒng)抑制中縫背核5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)觸發(fā)的慢波睡眠，從而抑制慢波睡眠。中樞ACh也參與快波睡眠的維持，在實(shí)驗(yàn)中將ACh注入貓的側(cè)腦室或腦橋被蓋內(nèi)，均可導(dǎo)致動(dòng)物產(chǎn)生快波睡眠，而注入密膽堿阻止ACh合成或使用M受體拮抗劑阿托品均可減少快波睡眠，可見快波睡眠可能主要與中樞M受體的激動(dòng)作用有關(guān)。關(guān)于對(duì)覺醒的研究證明，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)的各個(gè)環(huán)節(jié)都存在ACh遞質(zhì)。實(shí)驗(yàn)中，刺激中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)使腦電出現(xiàn)快波時(shí)，皮層的ACh釋放量明顯增多。可見，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)ACh能上行激動(dòng)系統(tǒng)和皮層ACh能系統(tǒng)對(duì)激活、維持覺醒狀態(tài)有重要作用。第47頁/共178頁3．學(xué)習(xí)與記憶大腦皮層、邊緣結(jié)構(gòu)等腦區(qū)內(nèi)富有ACh能纖維。在邊緣系統(tǒng)中，尤其是隔區(qū)―海馬―邊緣葉這條M樣ACh能通路與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)，這些腦區(qū)損傷可引起學(xué)習(xí)記憶功能缺陷，出現(xiàn)順行性遺忘癥等。由海馬―穹隆―下丘腦―乳頭體―丘腦前核―扣帶回―海馬所構(gòu)成的海馬回路是ACh能通路，阻斷M受體后能阻抑信息由短時(shí)貯存系統(tǒng)向長時(shí)貯存系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。海馬錐體細(xì)胞接受ACh能纖維的傳入，錐體細(xì)胞上M受體數(shù)目減少可能引起記憶減退。網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)ACh能上行激動(dòng)系統(tǒng)和皮層深層錐體細(xì)胞ACh敏感神經(jīng)元組成的非特異ACh能系統(tǒng)，可以激活皮層以維持清醒狀態(tài)，從而為學(xué)習(xí)記憶提供基礎(chǔ)性活動(dòng)的背景。說明大腦皮層、邊緣系統(tǒng)特別是海馬等腦區(qū)的ACh能神經(jīng)系統(tǒng)有調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶的功能。第48頁/共178頁*

學(xué)習(xí)記憶M受體拮抗劑可抑制記憶的獲得東莨菪堿： 降低正常人回憶數(shù)字序列或組物品，以及復(fù) 述一段文字的能力。年輕人服用后近期的回 憶障礙，類似老年人健忘癥M受體激動(dòng)劑可加強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶檳榔堿:

能增進(jìn)健康青年對(duì)名詞序列學(xué)習(xí)的記憶能 力，能拮抗東瑯菪堿對(duì)記憶的損害作用。第49頁/共178頁膽堿脂酶抑制劑可加強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶毒扁豆堿: 動(dòng)物學(xué)習(xí)訓(xùn)練完畢后不久給予，可明顯增強(qiáng)動(dòng) 物對(duì)學(xué)得行為的保持能力，但與動(dòng)物的原來學(xué) 習(xí)能力有關(guān)。對(duì)原學(xué)習(xí)成績低劣者的記憶能 力有明顯提高作用。有量-效關(guān)系，中小劑量 (0.3-1.0mg)的毒扁豆堿顯著改善正常人或 病人對(duì)長時(shí)記憶的儲(chǔ)存和再現(xiàn)能力，大劑量( 72mg)則明顯損害回憶。第50頁/共178頁Ach合成阻斷劑抑制學(xué)習(xí)記憶的獲得密膽堿： 小鼠學(xué)習(xí)結(jié)束后，HC-3能顯著削弱動(dòng)物的記憶 能力，且在一定范圍內(nèi)呈現(xiàn)明顯的量-效關(guān)系應(yīng)用膽堿療法能改善記憶膽堿： 健康青年受試者單次口服膽堿10克，服藥90分 鐘后受試者對(duì)不相關(guān)名詞、序列表的記憶能力 顯著改善，對(duì)原來成績低劣者尤為明顯第51頁/共178頁4．對(duì)心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)中樞ACh對(duì)心血管活動(dòng)的作用主要是升高血壓。ACh在延髓頭端腹外側(cè)區(qū)（RVLM）、腦橋藍(lán)斑（LC）、中腦中央灰質(zhì)背側(cè)區(qū)（dPAG）以及下丘腦后區(qū)與內(nèi)側(cè)核區(qū)等部位均有明顯升壓作用，實(shí)驗(yàn)研究表明中樞ACh的升壓效應(yīng)是通過間接地增加外周交感的緊張性來實(shí)現(xiàn)的。第52頁/共178頁ACh&Diseases*

Myastheniagravis重癥肌無力 由于乙酰膽堿受體喪失或功能障礙所引起的以間歇性肌肉無力為特征的一種疾病。治療手段抗膽堿酯酶藥物（膽堿酯酶抑制劑）提高突觸間隙ACh濃度，

吡啶斯的明免疫抑制劑強(qiáng)的松胸腺切除術(shù)第53頁/共178頁*

老年癡呆

AlzheimerDiseases是一種以記憶缺損為特征的進(jìn)行性精神疾病。中樞膽堿能傳導(dǎo)機(jī)制的改變是早老性癡呆患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)最顯著的病變，并且與癡呆的嚴(yán)重性相關(guān)。膽堿能神經(jīng)細(xì)胞退化、死亡

ChAT活力降低

ACh合成、釋放及突觸內(nèi)含量下降第54頁/共178頁*

治療手段

補(bǔ)充Ach的前體——膽堿，乙酰-L-肉毒堿乙酰膽堿酯酶抑制劑——提高突觸間隙Ach含量

ACh釋放劑——促進(jìn)ACh的釋放

M1受體激動(dòng)劑

M2受體拮抗劑 他克林(tacrine)1993年，F(xiàn)DA首個(gè)批準(zhǔn)用于治療AD

donepezil,phenserine蛇足石杉石杉?jí)A甲第55頁/共178頁第三節(jié)兒茶酚胺及其受體

Catecholamine&Catecholaminereceptor

第56頁/共178頁兒茶酚胺catecholamineCA

多巴胺Dopamine(DA)

去甲腎上腺素Norepinephrine(NE)

腎上腺素Epinephrine(E)5-羥色胺5-Hydroxytryptamine(5-HT)

兒茶酚胺（Catecholamine，CA）是生物胺類神經(jīng)遞質(zhì)，包括去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）、多巴胺（dopamine，DA）和腎上腺素（adrenaline，AD）。NA是外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要遞質(zhì)。DA主要作為中樞遞質(zhì)。AD主要作為激素發(fā)揮作用，也可作為中樞遞質(zhì)。

第57頁/共178頁一、兒茶酚胺的代謝CA的生物合成是以血液中的酪氨酸為底物，在不同部位的神經(jīng)元通過不同底物酶的代謝產(chǎn)生。第58頁/共178頁（一）兒茶酚胺的合成與失活酪氨酸羥化酶（TH）多巴胺多巴脫羧酶（DDC）苯乙醇胺氮位甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）β-羥化酶（DβH）小泡酪氨酸多巴血液循環(huán)滅活A(yù)dNE單胺氧化酶（MAO）氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）重新攝取量子式釋放失活：第59頁/共178頁Neurochemistry*

生物合成酪氨酸羥化酶(TH)——限速酶限速因子，含量少，活性低輔酶——四氫蝶啶 (tetrahydrobiopterin)

需氧酶,Fe2+

4種剪接體

497,501,524,528aa芳香族左旋氨基酸脫羧酶(AADC) 多巴脫羧酶(DDC)

腦內(nèi)普遍存在專一性差，含量多輔助因子——磷酸吡哆醛

2種剪接體，442,480aa第60頁/共178頁*

生物合成的調(diào)節(jié)

TH的調(diào)節(jié)短時(shí)程的調(diào)節(jié)——磷酸化調(diào)節(jié)(正調(diào)控)pSer19,31,40

磷酸化修飾蛋白質(zhì)構(gòu)相改變四氫蝶啶↑兒茶酚胺類↓催化活性↑親和力第61頁/共178頁*

生物合成的調(diào)節(jié)

TH的調(diào)節(jié)長時(shí)程的調(diào)節(jié)——TH含量的調(diào)節(jié)(轉(zhuǎn)錄，翻譯水平)

up-regulation

chronicenvironmentalstress caffeine,nicotine,morphine

down-regulation

antidepressants

作用于TH基因啟動(dòng)子上的的轉(zhuǎn)錄元件

CRE,GRE,AP-1,NF-kBsites

第62頁/共178頁TH的調(diào)節(jié)

TH的選擇性抑制劑

－甲基酪氨酸(α-methylparatyrosineα-MT)levodopa(L-dopa)

易透過血腦屏障，且跳過了TH這個(gè)限速步驟，可以顯著提高腦內(nèi)DA含量*

TH被酪氨酸飽和，外周酪氨酸無法自由通過血腦屏障*

生物合成的調(diào)節(jié)

第63頁/共178頁DDC的調(diào)節(jié)

α-氟甲基多巴能透過血腦屏障，選擇性高，作用持久與DDC以共價(jià)的方式結(jié)合，使DDC失活，作用不可逆

α-氟甲基對(duì)位酪氨酸 α-氟甲基多巴*

生物合成的調(diào)節(jié)

TH第64頁/共178頁Neurochemistry*

生物合成多巴胺--羥化酶(DH)

完全存在于囊泡內(nèi)含Cu2+的蛋白質(zhì)輔酶——VitC&富馬酸

2/3以可溶的形式存在，位于囊泡內(nèi)

1/3與囊泡膜結(jié)合*NE只在囊泡中合成第65頁/共178頁*

生物合成的調(diào)節(jié)

TH的調(diào)節(jié)(同DA)

DH的調(diào)節(jié)

Cu2+鰲合劑——disulfiram

雙硫醒 抑制DH的功能第66頁/共178頁（二）兒茶酚胺的貯存與釋放兒茶酚胺的貯存：

大致密中心囊泡

兒茶酚胺的釋放:囊泡釋放

量子式釋放小致密中心囊泡

NA第67頁/共178頁反饋調(diào)節(jié)：突觸前α2與β2受體兒茶酚胺釋放的調(diào)節(jié)方式:側(cè)旁神經(jīng)元控制：

突觸后細(xì)胞產(chǎn)生PG作用于突觸前PG受體，抑制NA的釋放。NA

相鄰ACh能神經(jīng)末梢釋放ACh，作用于NA能末梢上的突觸前N與M受體，調(diào)節(jié)NA的釋放?？缤挥|調(diào)節(jié)：第68頁/共178頁*

影響儲(chǔ)存和釋放的藥物

利血平(reserpine)——囊泡單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷劑

抑制DA的重?cái)z取，引起DA的耗竭 抑制囊泡對(duì)NE的重?cái)z取

酚卞明(phenoxybenzamine)——受體阻斷劑 負(fù)反饋調(diào)節(jié)受阻，使NE釋放增加攝取第69頁/共178頁*

影響儲(chǔ)存和釋放的藥物

呱乙啶(guanethidine)——細(xì)胞膜穩(wěn)定劑 可被NE神經(jīng)末梢選擇性攝入，使膜不易發(fā)生去極化，抑制NE的釋放。同時(shí)其還可以抑制NE的重?cái)z取。

擬交感胺(苯丙胺，麻黃堿，間羥胺，酪胺)——囊泡單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體底物

與NE競爭從而抑制NE的重?cái)z取，同時(shí)通過置換作用使得囊泡內(nèi)的NE滲漏到胞質(zhì)中。

第70頁/共178頁*

消除

重?cái)z取

DA轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopaminetransporter,DAT)

分布于DA能神經(jīng)元突觸前膜，與DA合成高度一致

620個(gè)氨基酸，12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，3個(gè)胞外環(huán)

3個(gè)糖基化位點(diǎn),5個(gè)磷酸化位點(diǎn)

Na+/Cl-依賴地耗能過程第71頁/共178頁*

消除

重?cái)z取

NE轉(zhuǎn)運(yùn)體(norepinephrinetransporter,NET)

分布于神經(jīng)元突觸前膜和膠質(zhì)細(xì)胞膜

617個(gè)氨基酸，12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，3個(gè)糖基化位點(diǎn)

Na+/Cl-依賴地耗能過程第72頁/共178頁*

消除

酶解

MAOmonoamineoxidase 單胺氧化酶(MAOA)COMTcatechol-O-methyltransferase兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶第73頁/共178頁*

影響消除的藥物

三環(huán)類抗憂郁劑tricyclicantidepressants——DANE轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑

丙咪嗪 去甲丙咪嗪 阿米替林 去甲阿米替林 氯丙咪嗪 去甲氯丙咪嗪

單胺氧化酶抑制劑(MAOI)

氯吉寧clorgyline——選擇性抑制MAOA第74頁/共178頁*

影響消除的藥物

cocaine(可卡因)——DA轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑amphetamine(安非他命)——DA轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物與DA競爭從而抑制DA的重?cái)z取，同時(shí)通過置換作用使得囊泡內(nèi)的DA滲漏到胞質(zhì)中。凈結(jié)果是使突觸間隙DA升高。甲基安非他命

——冰毒第75頁/共178頁二、兒茶酚胺的受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第76頁/共178頁（一）去甲腎上腺素受體1．NA受體的分型

NA受體在體內(nèi)能與腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素等CA類物質(zhì)相結(jié)合。受體α1受體α2受體β受體亞型α1A、α1B、α1Dα2A、α2B、α2Cβ1、β2、β3G蛋白Gq、GoGiGs第二信使IP3/DG↑c(diǎn)AMP↓cAMP↑離子通道K+通道關(guān)閉K+通道開放，Ca2+通道關(guān)閉Ca2+通道開放第77頁/共178頁2．NA受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

NA受體均為G蛋白偶聯(lián)受體。激活NA受體，通過G蛋白的介導(dǎo)，與第二信使偶聯(lián)，產(chǎn)生一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和生物效應(yīng)。與NA受體相關(guān)的第二信使系統(tǒng)主要有磷脂酰肌醇（PI）系統(tǒng)和腺苷酸環(huán)化酶（AC）系統(tǒng)。第78頁/共178頁（1）PI系統(tǒng)：

當(dāng)α1受體（包括α1A、α1B、α1D）被激活時(shí)，主要通過Gq/Go蛋白介導(dǎo)，導(dǎo)致PI水解，產(chǎn)生三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DG）等重要化學(xué)信使物質(zhì)。IP3可使細(xì)胞內(nèi)非線粒體Ca2+庫釋放Ca2+，Ca2+又直接或間接地調(diào)控細(xì)胞功能；DG可激活蛋白激酶C，從而調(diào)控細(xì)胞的功能。α1受體主要通過PI系統(tǒng)偶聯(lián)傳遞信息。第79頁/共178頁（2）AC系統(tǒng)：

當(dāng)β受體（包括β1、β2、β3）被激活時(shí)，通過GS蛋白介導(dǎo)，使AC活性增加，cAMP增多，繼而激活cAMP依賴性蛋白激酶A，通過磷酸化作用改變細(xì)胞內(nèi)一些酶的活性或調(diào)控離子通道（K+通道或Ca2+通道）活動(dòng)，從而產(chǎn)生生物效應(yīng)。β受體和α2受體均可通過AC系統(tǒng)偶聯(lián)傳遞信息。

當(dāng)α2受體（包括α2A、α2B、α2C）被激活時(shí)，可通過Gi/o蛋白介導(dǎo)，引起AC抑制，使細(xì)胞內(nèi)cAMP減少，從而產(chǎn)生生物效應(yīng)。第80頁/共178頁3.NA受體的分布及其效應(yīng)

（1）外周NA受體

β1受體β2受體β3受體

α型β型α1受體α2受體第81頁/共178頁1）α受體

分布

α1受體分布于腎上腺素能纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上，主要定位于平滑??；α2受體主要分布于腎上腺素能纖維末梢的突觸前膜上。效應(yīng)

NA與α1受體結(jié)合后產(chǎn)生的平滑肌效應(yīng)主要是興奮性的,包括血管收縮（尤其是皮膚、胃腸與腎臟等內(nèi)臟血管）、子宮收縮和擴(kuò)瞳肌收縮等;也有抑制性的效應(yīng)，如使小腸平滑肌舒張。

NA與α2受體對(duì)突觸前NE的釋放進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)。阻斷劑

酚妥拉明可阻斷α1與α2兩種受體；哌唑嗪可阻斷α1受體；育亨賓可阻斷α2受體。第82頁/共178頁

α1受體

：包括血管收縮（尤其是皮膚、胃腸與腎臟等內(nèi)臟血管）、子宮收縮和擴(kuò)瞳肌收縮等；據(jù)報(bào)道，支氣管平滑肌上也有α1受體，其效應(yīng)也是興奮性的。

β1受體：分布于心臟組織中，其作用是興奮性的。

β2受體：分布在平滑肌，其效應(yīng)是抑制性的，促使支氣管、胃腸道、子宮以及血管（冠狀動(dòng)脈、骨骼肌血管等）等平滑肌的舒張。

第83頁/共178頁2）β受體

分布

β1受體主要分布于心臟組織；β2受體主要分布于平滑肌，包括支氣管、胃腸道、子宮、膀胱逼尿肌以及血管（冠狀動(dòng)脈、骨骼肌血管等）等平滑??；β3受體主要分布于脂肪組織。效應(yīng)

NA與β1受體結(jié)合后產(chǎn)生興奮性效應(yīng)，使心臟活動(dòng)加強(qiáng)；NA與β2受體結(jié)合后其效應(yīng)是抑制性的，使平滑肌的舒張。阻斷劑

普萘洛爾對(duì)β1和β2受體均有阻斷作用；普拉洛爾對(duì)β1受體有阻斷作用；納多洛爾對(duì)β2受體有阻斷作用。第84頁/共178頁（2）中樞NA受體

1）中樞NA受體的分布

藥理分型α1α2β結(jié)構(gòu)分型α1Aα1Bα1Dα2Aα2Bα2Cβ1β2β3受體mRNA分布大腦皮層丘腦中縫背核松果體脊髓嗅球海馬下橄欖復(fù)合體大腦皮層脊髓藍(lán)斑大腦皮層丘腦下部延髓孤束核脊髓丘腦(很少)嗅球海馬紋狀體背根神經(jīng)節(jié)交感神經(jīng)節(jié)松果體大腦皮層嗅球大腦皮層脂肪組織選擇性激動(dòng)劑A61603--oxymetazoline--XameterolRo363Proca-ter01BRI-37344選擇性拮抗劑KMD3213spiperoneBwy7378-ARC239哌唑嗪ARC239哌唑嗪CGP20712Abetax0101ICII-18551SR59-230Abupra-n0101第85頁/共178頁突觸后NA受體：在突觸后，α1受體的激動(dòng)作用通常引起神經(jīng)元興奮，其作用機(jī)制是由于α1受體激動(dòng)時(shí)，經(jīng)α1受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促使K+通道關(guān)閉，K+外流減少，從而引起神經(jīng)元的去極化所致；而α2受體激動(dòng)時(shí)，則K+通道開放，K+外流增加，導(dǎo)致神經(jīng)元超極化而產(chǎn)生抑制效應(yīng)。2）中樞NA受體的激動(dòng)效應(yīng)突觸前NA受體：與外周突觸前NA受體的激動(dòng)效應(yīng)相似。突觸前α2受體起自身受體的作用，反饋性地抑制NA的釋放。α2受體激動(dòng)時(shí)，通過Gi蛋白介導(dǎo)，抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP的生成和蛋白激酶A的活性，從而抑制蛋白激酶A對(duì)N型Ca2+通道的磷酶化作用，引起Ca2+通道關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流減少。突觸前β受體易化NA的釋放，該作用是通過GS蛋白的介導(dǎo)，增強(qiáng)cAMP調(diào)制的磷酸化過程，使Ca2+通過開放所致。第86頁/共178頁（二）多巴胺受體

1．DA受體的分型

根據(jù)它們對(duì)AC活力、G蛋白的不同影響及受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程與特異性配體的不同，可分為D1和D2兩種亞型。

分型D1家族D2家族D1D5D2D3D4受體mRNA密集區(qū)

紋狀體伏隔核嗅結(jié)節(jié)

海馬下丘腦束旁核

紋狀體伏隔核嗅結(jié)節(jié)Celleia島伏隔核嗅結(jié)節(jié)額葉皮層中腦、杏仁核延髓較少區(qū)黑質(zhì)網(wǎng)狀部蒼白球杏仁核底丘腦

前額皮層額葉皮層紋狀體黑質(zhì)致密部垂體大腦皮層蒼白球丘腦、下丘腦前庭小腦紋狀體

紋狀體選擇性激動(dòng)劑SKF38393-（+）PHNO溴隱亭PD128907-選擇性拮抗劑SCH23390-SulpiridenafadotrideL745870第87頁/共178頁2．DA受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

DA受體為G蛋白偶聯(lián)受體。激活DA受體，通過G蛋白的介導(dǎo)，作用于腺苷酸環(huán)化酶（AC）系統(tǒng)，通過第二信使偶聯(lián)，產(chǎn)生一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和生物效應(yīng)。第88頁/共178頁（1）D1受體家族

D1家族中的兩種亞型受體（D1和D5）被多巴胺激活后，主要通過GS蛋白介導(dǎo)，增強(qiáng)AC活力，進(jìn)而激活cAMP依賴性蛋白激酶A（PKA），PKA可使靶蛋白磷酸化，產(chǎn)生生理效應(yīng)。這種被PKA激活的磷酸化蛋白，可被蛋白磷酸酶I去磷酸化，從而失去其生理效應(yīng)。第89頁/共178頁（2）D2受體家族

D2受體被多巴胺激活后，主要通過Gi/O蛋白介導(dǎo)，抑制AC活性與cAMP的形成，激活K+通道，引起細(xì)胞膜超極化，抑制電壓依賴性Ca2+內(nèi)流。D2受體激活還可直接抑制電壓門控性Ca2+通道的開放，阻止Ca2+內(nèi)流。此外，D2受體還可通過GO蛋白介導(dǎo)，抑制磷酯酶C（PLC）對(duì)二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）的水解作用，阻止IP3和DA的生成，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低。第90頁/共178頁3．DA受體的激動(dòng)效應(yīng)

DA受體可分布于突觸前和突觸后部位，它們的激動(dòng)效應(yīng)各異，低劑量激動(dòng)劑優(yōu)先激動(dòng)自身受體，增大劑量時(shí)可同時(shí)激動(dòng)突觸后受體。第91頁/共178頁突觸前受體：

位于胞體-樹突的D2自身受體激動(dòng)時(shí)，能負(fù)反饋調(diào)控神經(jīng)沖動(dòng)，抑制DA能神經(jīng)元的放電活動(dòng)。位于神經(jīng)末梢的突觸前D2自身受體激動(dòng)時(shí)，能負(fù)反饋調(diào)節(jié)DA的釋放，或者負(fù)反饋調(diào)節(jié)酪氨酸羥化酶（TH）活性，抑制DA合成。突觸后受體:

D1家族受體：主要激動(dòng)效應(yīng)，一是參與運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)，如運(yùn)動(dòng)的啟動(dòng)與協(xié)調(diào)等，這可能是分布于基底神經(jīng)節(jié)的D1受體功能；其二是通過皮層和海馬等部位參與某些高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)。

D2家族受體：D2受體主要調(diào)節(jié)垂體激素的分泌；

D2受體也是I型精神分裂癥等精神疾病藥物作用的靶點(diǎn)。第92頁/共178頁三、兒茶酚胺的主要生理功能（一）NA的生理功能NA是外周傳出神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，與外周受體結(jié)合后產(chǎn)生其生理學(xué)效應(yīng)。

1.NA在外周的功能第93頁/共178頁NA:

凡能釋放NE作為遞質(zhì)的神經(jīng)纖維，稱為腎上腺素能纖維。包括：大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維包括：交感神經(jīng)興奮效應(yīng)。第94頁/共178頁2.NA在中樞的功能

中樞NA能神經(jīng)元胞體主要集中在延髓和腦橋，按其纖維投射不同的途徑分為NA能上行投射系統(tǒng)與NA能下行投射系統(tǒng)。該系統(tǒng)參與機(jī)體學(xué)習(xí)與記憶、覺醒與睡眠、情緒、內(nèi)臟功能、神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)以及心血管活動(dòng)與鎮(zhèn)痛等多種功能活動(dòng)的調(diào)節(jié)。第95頁/共178頁（1）學(xué)習(xí)與記憶

NA對(duì)學(xué)習(xí)記憶有重要調(diào)節(jié)作用。目前認(rèn)為，中樞NA遞質(zhì)系統(tǒng)是學(xué)習(xí)記憶的加強(qiáng)系統(tǒng)，能增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶保持過程。關(guān)于NA增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的作用機(jī)制，可能是通過調(diào)節(jié)廣泛腦區(qū)內(nèi)的突觸傳入活動(dòng)，增強(qiáng)環(huán)境中有意義的信息傳入，抑制其他刺激傳入的干擾，以加強(qiáng)對(duì)信息的“篩選”作用，提高注意力，促進(jìn)信息的貯存和再現(xiàn)。

第96頁/共178頁（2）覺醒與睡眠

NA對(duì)中樞神經(jīng)元的作用，既有興奮也有抑制效應(yīng)。NA的興奮作用主要表現(xiàn)在腦電和行為兩個(gè)方面。電刺激NA能上行通路背束，可在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物引起腦電出現(xiàn)去極化的低幅快波，這一現(xiàn)象稱為“腦電覺醒”。若損毀背束或使用α受體拮抗劑，則動(dòng)物的覺醒皮層電活動(dòng)顯著減少，慢波睡眠明顯延長。提示NA能上行背束與緊張性激醒作用有關(guān)，即有助于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的覺醒狀態(tài)。

NA對(duì)睡眠的影響，目前認(rèn)為NA能神經(jīng)元胞體集中的藍(lán)斑中、后部是執(zhí)行快波睡眠的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。

第97頁/共178頁（3）調(diào)節(jié)情感活動(dòng)

NA能上行通路腹束投射到邊緣前腦和下丘腦等部位，從而參與其功能活動(dòng)的調(diào)節(jié)。一般認(rèn)為，NA的作用僅局限于提高中樞的醒覺水平，使精神活動(dòng)易化，從而改善情感的表達(dá)。第98頁/共178頁（4）對(duì)心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)

不同部位的NA能神經(jīng)元對(duì)心血管活動(dòng)的作用不同。實(shí)驗(yàn)表明，電刺激NA能神經(jīng)元密集的腦橋藍(lán)斑區(qū)或化學(xué)刺激下丘腦后區(qū)等部位的β受體，可引起交感活動(dòng)增強(qiáng)，血壓升高，心率加快。激活下丘腦前區(qū)、視前區(qū)、延髓腹外側(cè)區(qū)（VLM）、孤束核（NTS）、脊髓等部位的α受體，可引起血壓下降、心率減慢。第99頁/共178頁（5）在鎮(zhèn)痛中的作用

實(shí)驗(yàn)表明，腦內(nèi)NA主要通過α1受體拮抗嗎啡鎮(zhèn)痛與針刺鎮(zhèn)痛；但脊髓內(nèi)NA則加強(qiáng)嗎啡鎮(zhèn)痛和針刺鎮(zhèn)痛，且證明脊髓內(nèi)NA的針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)是通過α受體實(shí)現(xiàn)的。

第100頁/共178頁（二）中樞多巴胺生理功能

DA能神經(jīng)元胞體主要位于中腦和間腦，其腦內(nèi)DA能系統(tǒng)的神經(jīng)元主要分布在黑質(zhì)-紋狀體、中腦-邊緣系統(tǒng)、中腦-大腦皮層以及結(jié)節(jié)-漏斗部分。其主要生理功能分別與軀體運(yùn)動(dòng)、情緒精神活動(dòng)以及神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)有關(guān)。此外，中樞DA能系統(tǒng)對(duì)心血管、胃腸道的功能活動(dòng)也有影響。第101頁/共178頁DA&Diseases*

Parkinson’sdisease(PD)帕金森病 投射至紋狀體的黑質(zhì)DA能神經(jīng)元死亡運(yùn)動(dòng)性疾病*

Huntington’sdisease慢性進(jìn)行性舞蹈病

紋狀體GABA能神經(jīng)元死亡，對(duì)DA系統(tǒng)的抑制減弱*

Tatdivedyskinesia遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙

紋狀體DA受體超敏，導(dǎo)致DA與Ach功能失去平衡第102頁/共178頁第103頁/共178頁*

Schizophrenia精神分裂癥是以基本個(gè)性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見的精神病。病因尚未明確，目前認(rèn)為與遺傳因素、精神因素、社會(huì)環(huán)境因素和軀體因素有關(guān)。

發(fā)病率0.2‰–0.6‰ ~1%第104頁/共178頁多巴胺能系統(tǒng)與精神分裂癥的關(guān)系密切拮抗多巴胺能神經(jīng)元傳遞的藥物對(duì)精神分裂癥均有治療作用

DA受體激動(dòng)劑或加強(qiáng)DA作用的藥物可以誘發(fā)或加重該病可能機(jī)制

DA受體超敏(D2受體數(shù)量增加)DA合成釋放增加

DA降解受阻

DA與其他遞質(zhì)(Glutamate)之間的功能失衡，谷氨酸和多巴胺在大腦皮層上表現(xiàn)出相互拮抗的作用。 谷氨酸信號(hào)減弱似乎是一個(gè)主要的發(fā)病誘因

谷氨酸和多巴胺在大腦皮層上表現(xiàn)出相互拮抗的作用第105頁/共178頁*治療手段

DAD2受體阻斷劑

Clozapine氯氮平，Risperdal利培酮*目前正在開發(fā)的藥物——增加谷氨酸能系統(tǒng)NMDA型谷氨酸受體激動(dòng)劑

甘氨酸（Medifoods公司）

D-絲氨酸（Glytech公司）AMPA型谷氨酸受體激動(dòng)劑

CX516（Cortex制藥公司）代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑

LY354740（EliLilly公司）

第106頁/共178頁第四節(jié)5-羥色胺及其受體5-hydroxytyptamine&5-hydroxytyptaminereceptor第107頁/共178頁

5-羥色胺（5-hydroxytyptamine，5-HT）在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于吲哚胺，它由吲哚和乙胺兩部分構(gòu)成。在體內(nèi)，5-HT主要分布在消化道、血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，中樞和外周的5-HT分屬為兩個(gè)獨(dú)立的系統(tǒng)。

第108頁/共178頁一、5-羥色胺的代謝

5-HT的生物合成需要色氨酸（TP）為前體，以及色氨酸羥化酶（TPH）和5-羥色氨酸脫羧酸（5-HTPDC）兩種合成酶的參與。第109頁/共178頁量子式釋放失活

色氨酸色氨酸羥化酶5-羥色胺酸5-HT5-羥色胺酸脫羧酶重新攝取單胺氧化酶（一）5-羥色胺的合成與失活第110頁/共178頁Neurochemistry*

生物合成色氨酸

(Tryptophan)人體必需氨基酸血：游離型——易于通過BBB

血漿蛋白結(jié)合型——難于通過BBB通過血腦屏障：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，載體通過神經(jīng)細(xì)胞膜：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)體色氨酸羥化酶(TPH)——限速酶

5-HT能神經(jīng)元胞體合成，存在于末梢胞質(zhì)輔酶——四氫蝶啶(tetrahydrobiopterin)

需氧酶,Fe2+

特異性高，含量少，活性低芳香族左旋氨基酸脫羧酶(AADC)

腦內(nèi)普遍存在特異性低，含量多，活性高輔助因子——磷酸吡哆醛第111頁/共178頁*

生物合成的調(diào)節(jié)

反饋式自我調(diào)節(jié)神經(jīng)沖動(dòng)的影響(中心環(huán)節(jié)是TPH)

短時(shí)程調(diào)節(jié) 磷酸化水平的調(diào)節(jié)

PKASer58-PTPH↑

長時(shí)程調(diào)節(jié)

轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)

cAMP↑TPHmRNA↑第112頁/共178頁*

生物合成的調(diào)節(jié)

藥物影響

TPH抑制劑：

對(duì)氯苯丙氨酸

para-chlorophenylalaninepCPA 300mg/kgfor3dinrats,[5-HT]↓~80%-90% 6-氟色氨酸6-fluotryptophan

對(duì)氯苯丙胺p-chloroamphetamine

第113頁/共178頁（二）5-羥色胺的貯存與釋放5-羥色胺的貯存：

5-羥色胺的釋放:囊泡釋放

量子式釋放小顆粒囊泡

第114頁/共178頁*

影響儲(chǔ)存和釋放的藥物

利血平

(reserpine)

耗竭5-HT，通過選擇性阻斷H+-ATP酶系統(tǒng)，阻斷囊泡對(duì)5-HT的攝?。蛔柚?-HT與囊泡內(nèi)ATP嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，使5-HT向胞質(zhì)滲漏。芬氟拉明(fenfluramine)

促進(jìn)5-HT釋放，抑制5-HT重?cái)z取，使突觸間隙5-HT濃度顯著升高，軸突末梢儲(chǔ)存量下降。

去烷基芬氟拉明norfenfluramine第115頁/共178頁消除重?cái)z取單胺類遞質(zhì)終止其生理作用的主要方法，約占釋放總量的3/4,依賴于突觸前膜的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(transporter)SERTselectiveserotoninreuptakeinhibitors(SSRIs)——

Prozac(百憂解)

氟西汀fluoxetine630個(gè)氨基酸殘基12個(gè)跨膜區(qū)N端，C端均位于胞質(zhì)內(nèi)N端處有PKA結(jié)合位點(diǎn)Na+/Cl-dependent第116頁/共178頁酶解失活

MAOmonoamineoxidative（單胺氧化酶）腦內(nèi)5-HT降解的主要途徑

MAOA 527aa

偏好底物:5-HT,NE,DA MAOB

522aa

偏好底物:苯乙基胺,苯甲胺,DA(human)

HIOMT（羥基吲哚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶）

5-甲氧基吲哚乙酸

AANMT（芳香烴胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶）

5-HT的N-甲基化衍生物第117頁/共178頁*

影響消除的藥物

抑制重?cái)z取的藥物

三環(huán)類抗抑郁藥——氯丙咪嗪，阿米替林非選擇性，抑制CA的重?cái)z取，阻斷5-HT的重?cái)z取

選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑——氟西汀，帕羅西汀選擇性高，作用持久，代謝產(chǎn)物仍選擇性抑制重?cái)z取單胺氧化酶抑制劑(MAOI)

選擇性抑制MAOA：氯吉寧clorgyline*

選擇性抑制MAOB：丙炔苯丙胺

deprenyl

無選擇性：帕吉林

pargyline，苯乙肼

phenylzine第118頁/共178頁二、5-羥色胺的受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第119頁/共178頁（一）中樞5-HT受體的類型及分布5-HT受體的類型很復(fù)雜，目前已發(fā)現(xiàn)的5-HT受體有7種亞型，即5-HT1~5-HT7，5-HT受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不同亞型的5-HT受體在中樞的分布不同。5-HT1A受體在邊緣系統(tǒng)分布最為密集，5-HT1B、1D受體主要集中在基底神經(jīng)節(jié)，5-HT2、3、4受體分別集中于新皮層，后緣區(qū)和海馬等腦區(qū)，5-HT5、6、7受體在大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、下丘腦、丘腦、腦干等腦區(qū)均有分布。第120頁/共178頁

根據(jù)不同類型的5-HT受體在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的不同作用，可將5-HT受體分為兩大家族：5-HT3受體屬于離子通道型受體家族外；其他的5-HT受體均為G蛋白偶聯(lián)受體家族，該家族又分為兩類，一類與磷脂酶C（PLC）偶聯(lián)，有5-HT2A、2B、2C受體；另一類與腺苷酸環(huán)化酶（AC）偶聯(lián)，包括5-HT1A、1B、1D、1E、1F，和5-HT4，5-HT5A、5B，5-HT6、7受體。（二）中樞5-HT受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第121頁/共178頁1.離子通道型受體家族：

5-HT3受體屬Na+/K+通透的離子通道型受體，它是由487個(gè)氨基酸殘基、5個(gè)同源亞單位組成的五聚體，需要2個(gè)配體結(jié)合到亞單位上才可以開放離子通道。激活5-HT3受體可打開Na+/K+通道而觸發(fā)細(xì)胞膜的快速、暫短去極化，導(dǎo)致胞內(nèi)的Ca2+濃度迅速升高，進(jìn)而產(chǎn)生特定的生物效應(yīng)。第122頁/共178頁2．G蛋白偶聯(lián)受體家族：

5-HT2受體各亞型激活時(shí)，由Gq蛋白介導(dǎo)，使膜上的PLC活化，后者可使膜質(zhì)中的二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解，產(chǎn)生IP3和DG，IP3可使胞內(nèi)Ca2+池釋放，從而激活鈣激活性Cl-通道(Cacc)，打開慢氯通道，產(chǎn)生特定生物效應(yīng)。（1）與PLC偶聯(lián)的5-HT受體：第123頁/共178頁

該受體對(duì)AC有抑制和興奮兩種類型（Gi和Gs）。

①5-HT1受體各亞型激活時(shí)，通過Gi蛋白抑制AC活性，進(jìn)而經(jīng)Ac-CAMP-PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生特定生物效應(yīng)。

②5-HT4、5-HT6和5-HT7受體激活時(shí)，通過Gs蛋白增強(qiáng)AC活性，使cAMP增多，再經(jīng)cAMP依賴性PKA而產(chǎn)生特定生物效應(yīng)。如5-HT4受體通過cAMP依賴性PKA的介導(dǎo)促進(jìn)Ach與DA等遞質(zhì)釋放、促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌類固醇、使K+通道關(guān)閉、電壓敏感性Ca2+通道開放等效應(yīng)。(2)與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的5-HT受體第124頁/共178頁三、中樞5-羥色胺的主要生理功能第125頁/共178頁

5-HT能神經(jīng)元胞體主要集中在腦干背側(cè)近中線區(qū)的中縫核群內(nèi)，從腦干尾端到頭端，分B1~B9共九個(gè)細(xì)胞群。頭端核群（包括中縫背核和中縫中核）發(fā)出上行纖維投射到大腦皮層、紋狀體、丘腦、下丘腦、邊緣系統(tǒng)和小腦等腦區(qū)。尾端核群發(fā)出下行纖維主要抵達(dá)脊髓的Ⅰ層膠質(zhì)、Ⅳ層運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和中間內(nèi)側(cè)柱灰質(zhì)交感節(jié)前神經(jīng)元。

第126頁/共178頁（一）5-HT對(duì)睡眠的影響

多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，5-HT主要是觸發(fā)和維持慢波睡眠。如定向損毀中縫核頭端5-HT能神經(jīng)元或注射對(duì)氯苯丙氨酸(PCPA)以選擇性阻斷5-HT合成，減少腦內(nèi)5-HT含量，動(dòng)物出現(xiàn)嚴(yán)重失眠，以慢波睡眠減少為主，且腦內(nèi)5-HT降低的程度與慢波睡眠的減少呈正比例關(guān)系；相反，注射5-羥色氨酸(5-HTP)使腦內(nèi)5-HT含量增高時(shí)，則可產(chǎn)生促眠作用。

有資料表明，在人類5-HT則主要影響快波睡眠，且5-HT含量與快波睡眠的時(shí)間呈線性關(guān)系。第127頁/共178頁（二）5-HT對(duì)情緒和精神活動(dòng)的影響

在下丘腦、邊緣系統(tǒng)等與情緒、精神活動(dòng)關(guān)系密切的腦區(qū)有大量5-HT能神經(jīng)元分布。據(jù)認(rèn)為，5-HT對(duì)腦內(nèi)參與情緒反應(yīng)的功能系統(tǒng)有穩(wěn)定作用。腦內(nèi)5-HT代謝失調(diào)，使中樞5-HT功能低下時(shí)，可導(dǎo)致精神狀態(tài)失常。

如抑郁癥患者，腦內(nèi)5-HT代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)較正常人低；使用對(duì)氯苯丙氨酸（PCPA）阻斷5-HT合成，可誘發(fā)抑郁癥；5-HT能末梢自身5-HT1B受體功能亢進(jìn)時(shí)，通過突觸前抑制使5-HT遞質(zhì)釋放減少，也可導(dǎo)致抑郁癥。用5-HT的前體5-HTP增加腦內(nèi)5-HT含量，則可對(duì)抑郁癥發(fā)揮治療作用。第128頁/共178頁（三）5-HT對(duì)下丘腦內(nèi)分泌活動(dòng)的調(diào)節(jié)

在下丘腦許多重要核團(tuán)含有豐富的5-HT能纖維。5-HT遞質(zhì)可調(diào)控下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)軸、下丘腦-腺垂體-性腺軸和下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸等的功能活動(dòng)，其作用有興奮性影響，也可有抑制性影響。

中樞可促進(jìn)PRL的分泌；抑制LH的分泌。其作用通過下丘腦來實(shí)現(xiàn)的。第129頁/共178頁（四）5-HT對(duì)體溫的調(diào)節(jié)作用

中樞5-HT對(duì)體溫的影響在不同種屬的動(dòng)物差異很大。顱腦外傷患者的持續(xù)發(fā)燒，可能是由于腦損傷釋放5-HT作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞所致，5-HT可能作為提高體溫的遞質(zhì)而發(fā)揮作用。目前多數(shù)資料認(rèn)為，與5-HT激活的受體類型有關(guān)，即5-HT2受體可能介導(dǎo)體溫升高，而5-HT1A受體則可能介導(dǎo)體溫降低。第130頁/共178頁（五）5-HT對(duì)心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)

資料表明，不同部位的5-HT能神經(jīng)元具有不同的心血管效應(yīng)。其原因可能是由于5-HT作用于不同的受體亞型所致。目前認(rèn)為，交感興奮引起的升壓效應(yīng)是由5-HT2受體介導(dǎo)的；而交感抑制引起的血壓降低、心率減慢效應(yīng)則是由5-HT1A受體所介導(dǎo)。第131頁/共178頁（六）5-HT調(diào)制痛覺與鎮(zhèn)痛

腦內(nèi)和脊髓內(nèi)的5-HT在調(diào)制痛覺和鎮(zhèn)痛中發(fā)揮重要作用。當(dāng)腦和脊髓內(nèi)5-HT神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，可使痛閾升高，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用并可加強(qiáng)嗎啡鎮(zhèn)痛與針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)；而降低這些神經(jīng)元的活動(dòng)，則可使痛閾降低，導(dǎo)致痛覺過敏，削弱嗎啡鎮(zhèn)痛與針刺鎮(zhèn)痛的效果。第132頁/共178頁5-HT&Diseases*

抑郁癥(depression)

抑郁癥是情感性精神障礙的一種情感狀態(tài)，情感性精神障礙是指以心境顯著而持久的改變（高漲或低落）為基本臨床表現(xiàn)，并伴有相應(yīng)思維和行為異常的一類精神障礙。抑郁癥的主要表現(xiàn)為：心境抑郁、悲觀失望、興致喪失、精力減退和行動(dòng)遲緩，心境抑郁是最核心的癥狀。抑郁與腦內(nèi)5-HT濃度下降存在密切的關(guān)系提高腦內(nèi)5-HT水平第133頁/共178頁治療藥物

antidepraessants(抑制5-HT的消除)

MAOinhibitors tricyclicantidepressants SSRI5-羥色胺酸(5-HT的前體)

香蕉含糖量高的食物(腦內(nèi)5-HT水平增加)第134頁/共178頁第四節(jié)氨基酸及其受體第135頁/共178頁

腦內(nèi)有些氨基酸在中樞突觸傳遞中起神經(jīng)遞質(zhì)作用，它們按其作用特點(diǎn)，可分為興奮性氨基酸與抑制性氨基酸兩類，前者包括一些酸性氨基酸，如谷氨酸與天門冬氨酸；后者包括一些中性氨基酸，如r-氨基丁酸與甘氨酸。

第136頁/共178頁一、興奮性氨基酸

谷氨酸（glutamicacid，Glu）和天門冬氨酸對(duì)神經(jīng)元有極強(qiáng)的興奮作用，故稱為興奮性氨基酸（excitatoryaminoacid，EAA）。研究表