(10)-奧美拉唑藥物化學(xué)藥學(xué)制劑

掌握藥物結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及主要臨床應(yīng)用熟悉類似藥物、合成方法及構(gòu)效關(guān)系了解藥物發(fā)現(xiàn)過程

知識目標(biāo)

能力目標(biāo)能寫出奧美拉唑的結(jié)構(gòu)的能力能分析奧美拉唑的結(jié)構(gòu)，從而分析出藥物的理化性質(zhì)對穩(wěn)定性、藥物制劑、貯存問題的影響的能力能理解并能解釋奧美拉唑?yàn)榍八幍哪芰斫馑幬锏臉?gòu)型具有手性的能力3

奧美拉唑Omeprazole5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺酰基]-1H-苯并咪唑

結(jié)構(gòu)特征苯并咪唑環(huán)上的氮原子上的氫，可以發(fā)生解離顯酸性，結(jié)構(gòu)中含有嘧啶環(huán)，顯堿性，因此有兩性，其鈉鹽可供藥用。奧美拉唑在水溶液中不穩(wěn)定，對強(qiáng)酸也不穩(wěn)定。其化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成,苯并咪唑環(huán)和吡啶環(huán)通過甲基亞砜基相連。5光學(xué)活性亞砜上的硫有手性而具光學(xué)活性

S（-）異構(gòu)體活性強(qiáng)，單用，名為埃索美拉唑（esomeprazole）；

S-異構(gòu)體代謝速率很慢，生物利用度和血漿濃度比R-型異構(gòu)體高。S-異構(gòu)體

R-異構(gòu)體6代謝奧美拉唑?yàn)榍八帲谖副诩?xì)胞中轉(zhuǎn)化為活性形式次磺酸和次磺酰胺，與H+/K+-ATP酶通過二硫鍵共價(jià)結(jié)合藥物發(fā)現(xiàn)吡啶硫代乙酰胺H7767替莫拉唑第二代不可逆性質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉唑泮托拉唑艾普拉唑雷米拉唑9第二代不可逆性質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑10由吡啶環(huán)，甲基亞磺?；胺辑h(huán)并咪唑三部分組成不可逆性質(zhì)子泵抑制劑的SAR可逆性質(zhì)子泵抑制劑鉀競爭性酸阻滯劑（potassium-competitiveacidblockers，P-CAB）；在酸性環(huán)境下，P-CABs立即離子化，通過離子型結(jié)合抑制H+/K+-ATP酶，不需要集中于胃壁細(xì)胞進(jìn)行活化，是一類可逆性質(zhì)子泵抑制劑；具有親脂性強(qiáng)、堿性弱、解離常數(shù)高和在低pH值時(shí)穩(wěn)定的特點(diǎn)。11H+/K+-ATP酶有E1和E2兩種可以互相轉(zhuǎn)化的形式。E1型酶的離子結(jié)合位點(diǎn)在細(xì)胞內(nèi)的胞漿側(cè)，與H+親和作用強(qiáng)；E2型的離子結(jié)合位點(diǎn)在細(xì)胞膜外側(cè)，與K+有很強(qiáng)的親和力；不可逆性PPI與H+/K+-ATP酶通過二硫鍵結(jié)合，增加離子結(jié)合位點(diǎn)的位阻，阻止酶與胞漿內(nèi)H+或K+結(jié)合，使酶不能將H+轉(zhuǎn)運(yùn)至分泌性微管內(nèi)；可逆性PPI與E2型酶上K+結(jié)合位點(diǎn)以離子鍵結(jié)合，通過抑制K+與酶的結(jié)合而抑制胃酸的分泌。12可逆性質(zhì)子泵抑制劑目前唯一用于臨床的鉀競爭性酸阻滯劑；用于治療十二指腸潰瘍、胃炎和胃潰瘍，可明顯減少夜間酸突破的發(fā)生。13瑞伐拉贊revaprazan代謝大部分由CYP2C19代謝為苯并咪唑環(huán)6位羥化物和兩個(gè)甲氧基的去甲基代謝物；一部分由CYP3A4代謝為砜；R-型異構(gòu)體主要由CYP2C19代謝為非活性物質(zhì)，代謝速率快；S-型異構(gòu)體更多地由CYP3A4代謝，對CYP2C19依賴性小，且代謝速率很慢，藥效比奧美拉唑強(qiáng)而持久。1415作用機(jī)制不可逆性質(zhì)子泵抑制劑藥物的活性形式與H+/K+-ATP酶以共價(jià)鍵結(jié)合形成的酶-抑制劑復(fù)合物在酸性條件下很穩(wěn)定，雖可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內(nèi)源性巰基化合物競爭而復(fù)活，但胃壁細(xì)胞酸性環(huán)境中谷胱甘肽極少，故奧美拉唑?qū)+/K+-ATP酶表現(xiàn)出持久、不可逆的抑制作用。

臨床作用本品主要用于十二指腸潰瘍和卓-艾綜合征，也可用于胃潰瘍和返流性食管炎。本品的活性代謝物能抑制尿素酶的活性，抑制和根除幽門螺桿菌。長期使用，引起胃酸缺乏，會誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制，導(dǎo)致高胃泌素血癥；還有可能形成類癌。16

臨床作用雷貝拉唑是前藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性形式；與奧美拉唑相比其抑酸速度快、藥效強(qiáng)而持久；適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍糜爛性胃炎、食管反流疾病以及糜爛性胃-食管反流疾病的維持治療；具有極強(qiáng)的幽門螺桿菌抑制活性，對尿素酶的抑制作用是現(xiàn)有PPIs中最強(qiáng)的，對幽門螺桿菌的清除率高達(dá)90%。17代謝主要經(jīng)非酶途徑代謝，還原為硫醚，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為硫醚羧酸和硫醚氨酸結(jié)合物經(jīng)尿排泄；少量經(jīng)CYP3A4氧化為砜、

經(jīng)CYP2C19代謝為去甲基雷貝拉唑18思考題: