CKD骨代謝及其疾病

CKD的定義CKD(ContinuesKidneyDisease）腎損害≥3個月，腎損害指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常，伴/不伴GFR下降，表現(xiàn)出下列之一者：病理改變；或有腎損害指標(biāo)，包括血或尿檢查異常、或影像學(xué)異常GFR<60ml/min/1.73m2≥3個月，有或無腎臟損害CKD的確定是基于腎損害證據(jù)和/或GFR下降，與疾病的病因無關(guān)NKF-K/DOQI指南2003現(xiàn)在是1頁\一共有51頁\編輯于星期日CKD的分期

分GFR期說明ml/min/1.73m21腎損害；GFR正?；颉?02腎損害伴GFR輕度↓60～893中度GFR↓30～594重度GFR↓15～295腎衰竭＜15（或透析）NKF-K/DOQI指南2003現(xiàn)在是2頁\一共有51頁\編輯于星期日鈣的平衡代謝正常體內(nèi)鈣的含量與分布Ca++是人體內(nèi)重要的二價陽離子，約占體重的2％，大約為1000－1500gCa++在體內(nèi)的分布:骨骼占98％；肌肉占0.3％；皮膚占0.07％；肝臟占0.02％；神經(jīng)系統(tǒng)占0.01％；其它組織占0.6％細(xì)胞外液（包括血漿中）占1％現(xiàn)在是3頁\一共有51頁\編輯于星期日細(xì)胞外（血清）鈣非彌散性鈣（與蛋白結(jié)合鈣）47％可彌散性鈣53％與白蛋白結(jié)合的鈣：37％與球蛋白結(jié)合的鈣：10％與陰離子結(jié)合的鈣：8％（與硝酸、碳酸、檸檬酸等結(jié)合）離子鈣（游離鈣）：45％

(具有顯著的生理作用)正常血清總鈣濃度：2.1～2.55mmol/L正常血清游離鈣濃度：1.1～1.3mmol/L鈣的平衡代謝現(xiàn)在是4頁\一共有51頁\編輯于星期日磷代謝的平衡腸道飲食攝入磷1200mg/日糞便排出400mg由消化液進(jìn)入腸道100mg/日腸道吸收900mg/日骨化軟組織磷池（細(xì)胞外液）腎臟尿排出800mg/日形成破壞現(xiàn)在是5頁\一共有51頁\編輯于星期日磷的平衡代謝正常體內(nèi)磷的含量與分布磷是重要礦物質(zhì)，占體重的1％，約500－700g磷在體內(nèi)的分布：骨骼占85％；軟組織占14％；細(xì)胞外液（包括血漿中）占1%細(xì)胞外液磷70％為有機磷，30％為無機磷酸鹽（其中15％與蛋白結(jié)合形成結(jié)合磷，85％呈游離狀態(tài)，以一價H2PO4-；二價HPO4、Na2PO4、MgPO4、CaPO4和三價磷形式存在）臨床測定的血清磷是指無機磷酸鹽，正常值為：2.5-4.5mg/dl（0.80-1.45mmol/L）-中國

2.7-4.6mg/dl（0.87-1.49mmol/L）-美國CKD5期患者血清磷應(yīng)<5.5mg/dl（1.78mmol/L）現(xiàn)在是6頁\一共有51頁\編輯于星期日鈣的生理功能

骨骼的重要組成分（占總鈣98％）維持及調(diào)整正常神經(jīng)肌肉的興奮性參入肌肉收縮偶聯(lián)對心肌電生理的作用影響腺體的分泌（如PTH的分泌與調(diào)節(jié)）激活酶的活性（淀粉酶、脂肪酶、胰蛋白酶、堿性磷酸酶的分泌）激活補體（經(jīng)典途徑補體激活需Ca離子參與）參入凝血過程是某些激素的第二信使現(xiàn)在是7頁\一共有51頁\編輯于星期日磷的生理功能構(gòu)成骨骼骨骼中主要的陽離子是鈣，主要的陰離子是磷酸鹽，是組成無定形的磷酸鈣及結(jié)晶磷（羥磷灰石）的主要成分。構(gòu)成細(xì)胞膜的重要組成部分參與能量代謝和儲存構(gòu)成細(xì)胞，參與細(xì)胞代謝磷脂、磷蛋白、磷糖、核糖核酸、去氧核糖核酸皆含磷，均為構(gòu)成細(xì)胞的主要成分磷酸酶、磷脂酶等參與細(xì)胞的代謝NaH2PO4－Na2HPO4是細(xì)胞內(nèi)的重要緩沖系統(tǒng)影響器官的功能由于磷參與體內(nèi)能量的產(chǎn)生、儲備和利用，對多個器官的功能均有不同影響現(xiàn)在是8頁\一共有51頁\編輯于星期日高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生高血磷抑制腎臟1-α羥化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3對PTH的抑制作用。高血磷可使Ca、P乘積增高，當(dāng)>65易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性鈣化高血磷對機體的不良影響

現(xiàn)在是9頁\一共有51頁\編輯于星期日CKD鈣磷代謝紊亂MoeSM,etal.AmJNephrology,2003,23:369-79.現(xiàn)在是10頁\一共有51頁\編輯于星期日腎性骨病

是CKD患者常見的并發(fā)癥之一是各種腎臟病因?qū)е碌拇x性骨病總稱由于CKD導(dǎo)致的體內(nèi)維生素D代謝異常、鈣磷代謝紊亂以及甲狀旁腺激素（PTH）分泌亢進(jìn)所致骨病理改變：高轉(zhuǎn)運骨?。鹤疃嘁姷娃D(zhuǎn)運骨病混合性骨病現(xiàn)在是11頁\一共有51頁\編輯于星期日慢性腎臟病-礦物質(zhì)及骨代謝異常（CKD-MBD)具有下列一個或一個以上表現(xiàn)：鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨容量、骨骼線性生長或骨強度的異常血管或其他軟組織鈣化現(xiàn)在是12頁\一共有51頁\編輯于星期日CKD-MBD特點普遍性全身性致殘性間接致死性-高磷與高死亡率相關(guān)

——知曉率低！現(xiàn)在是13頁\一共有51頁\編輯于星期日腎性骨病的主要類型高轉(zhuǎn)運腎性骨?。汗俏蘸凸侵厮芩俾试黾?，全段甲狀旁腺素(PTH)增高表現(xiàn)為囊性纖維性骨炎低轉(zhuǎn)運腎性骨?。汗寝D(zhuǎn)運和骨重塑降低，伴隨破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞數(shù)目減少及活性降低，PTH降低或正常。分為骨軟化和動力缺乏性骨病表現(xiàn)為非礦性骨基質(zhì)沉積或骨樣容積增加（骨軟化）；骨容積和礦化減少（動力缺乏性骨?。┗旌闲湍I性骨病：兼有兩者的共同特點NKF-K/DOQI指南2003現(xiàn)在是14頁\一共有51頁\編輯于星期日我國目前對CKD-MBD的治療現(xiàn)狀：很少早期監(jiān)測與治療大多在嚴(yán)重SHPT（已經(jīng)出現(xiàn)骨骼畸形）才開始使用活性VitD制劑治療方法、藥物劑量、療程不統(tǒng)一缺乏嚴(yán)密的監(jiān)測（尤其是PTH等）若PTH過度抑制，ABD隨之發(fā)生血鈣、磷及CaXP過高，轉(zhuǎn)移性鈣化發(fā)生PTX未得到普及現(xiàn)在是15頁\一共有51頁\編輯于星期日高轉(zhuǎn)化骨病

（甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨?。┳畛Ｒ姷墓遣☆愋汀Ｓ捎诩谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)、甲狀旁腺素（PTH）分泌過多產(chǎn)生高運轉(zhuǎn)型的骨病如纖維性骨炎等。同時伴有1，25（OH）2D3的缺乏。典型的生化改變：血鈣降低及血磷、堿性磷酸酶、骨鈣素的升高，血PTH水平顯著升高?，F(xiàn)在是16頁\一共有51頁\編輯于星期日高轉(zhuǎn)化骨病骨X線撿查：可見骨膜下吸收、骨硬化等特征表現(xiàn)。骨活檢：纖維性骨炎為主要改變，骨轉(zhuǎn)化（骨形成和吸收）明顯增加，骨小梁周圍出現(xiàn)大量纖維化。成骨和破骨細(xì)胞活性增加。現(xiàn)在是17頁\一共有51頁\編輯于星期日并非所有的慢性腎衰竭病人(包括透析前或開始透析治療后)都出現(xiàn)繼發(fā)甲旁亢，當(dāng)GFR<60ml/min時，可能出現(xiàn)大約39%的透析病人iPTH水平在正常值的2-3倍以上。繼發(fā)甲旁亢發(fā)生的主要危險因素進(jìn)入透析治療時間長女性長期高磷血癥現(xiàn)在是18頁\一共有51頁\編輯于星期日SHPT臨床表現(xiàn)常見的癥狀：中輕度SHPT沒有癥狀，重度可以出現(xiàn)-退縮人綜合征或/和面部畸形骨痛、關(guān)節(jié)不適、瘙癢、骨骼畸形當(dāng)有轉(zhuǎn)移性鈣化如鈣沉積在關(guān)節(jié)周圍可出現(xiàn)關(guān)節(jié)的炎癥、疼痛及僵硬體征：骨骼觸痛現(xiàn)在是19頁\一共有51頁\編輯于星期日SHPT實驗室檢查血清總鈣及游離鈣通常降低或正常血清磷水平升高甲狀旁腺激素水平升高(正常值10-65pg/ml）骨特異性堿性磷酸酶水平升高骨鈣素（Osteocalcin)水平升高現(xiàn)在是20頁\一共有51頁\編輯于星期日低轉(zhuǎn)化性骨病特點：--骨轉(zhuǎn)運和重塑降低，--伴隨破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的數(shù)目減少和活性減低。根據(jù)組織學(xué)類型分為：骨軟化骨再生不良現(xiàn)在是21頁\一共有51頁\編輯于星期日低轉(zhuǎn)化骨病--骨軟化以骨礦物化障礙為主要特征?？赡苡捎?,25(OH)2D3缺乏、磷不足或鋁過量導(dǎo)致。生化檢查:血鈣水平多正常，血磷增高，血鋁水平通常升高，而血堿性磷酸酶、骨鈣素及iPTH水平多降低。骨骼X線檢查:主要表現(xiàn)為假性骨折?，F(xiàn)在是22頁\一共有51頁\編輯于星期日骨活檢:特征性改變是非礦化的骨基質(zhì)沉積,非礦化骨占據(jù)了骨小梁容積相當(dāng)大的部分。骨礦化率和生成率降低，鈣化骨面積減少，常伴有鋁沉積。90％的低轉(zhuǎn)化骨病患者屬于此型。治療原則：病因治療。磷不足-增加磷攝入；鋁過量-去鐵胺；維生素D缺乏低轉(zhuǎn)化骨病--骨軟化現(xiàn)在是23頁\一共有51頁\編輯于星期日混合性骨病高轉(zhuǎn)運骨病和骨礦化障礙并存，為兩者不同程度改變的混合性骨病。組織學(xué)表現(xiàn)：為纖維性骨炎和骨軟化并存，既有大量纖維化組織的形成，又有因骨礦化障礙引起的類骨質(zhì)面積的增加。多數(shù)透析病人（占45％-80％）及非透析的終末期腎衰患者的骨病變多屬于此型。

現(xiàn)在是24頁\一共有51頁\編輯于星期日腎性骨病的治療原則盡量維持血鈣磷水平正常；防止和糾正甲旁亢及甲狀旁腺增生；預(yù)防和逆轉(zhuǎn)骨外鈣化；減少鋁在骨的沉積；促進(jìn)兒童的生長發(fā)育；糾正代謝性酸中毒?，F(xiàn)在是25頁\一共有51頁\編輯于星期日CKD病人鈣磷代謝的評估

所有慢性腎臟病和GFR＜60ml/min·1.73m2的患者都應(yīng)該定期測定血鈣、血磷和全段甲狀旁腺激素水平CKD病人PTH和Ca、P水平測定頻率CKD分期GFR范圍PTH的測定Ca/P的測定330～59每12個月每12個月415～29每3個月每3個月5＜15或透析每3個月每1個月

NKF-K/DOQI指南2003現(xiàn)在是26頁\一共有51頁\編輯于星期日CKD病人鈣磷代謝的評估分期

GFR(ml/min)PTH目標(biāo)范圍鈣、磷維持水平CaP3期30-5935-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期15-2970-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期<15或透析150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)CKD病人各期PTH和Ca、P水平目標(biāo)范圍Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn):矯正鈣＝血清總Ca＋0.8×(4-白蛋白濃度g/dl)NKF-K/DOQI指南2003現(xiàn)在是27頁\一共有51頁\編輯于星期日CKD鈣磷代謝異常治療原則控制低鈣、高磷和高PTH－高磷血癥的控制(限制磷的攝入,應(yīng)用碳酸鈣等磷結(jié)合劑，增加磷的清除)－補充鈣劑，糾正低血鈣，降低PTH和AKP－應(yīng)用活性維生素D制劑－甲狀旁腺手術(shù)治療－CaR激動劑－血液凈化治療現(xiàn)在是28頁\一共有51頁\編輯于星期日控制血鈣和鈣磷乘積CKD各期病人校正的血清總鈣水平應(yīng)控制在正常范圍[2.1～2.37mmol/L(8.4～9.5mg/dl)]當(dāng)校正的血清總鈣超過正常范圍時，應(yīng)及時進(jìn)行調(diào)整

一高鈣血癥：如果病人使用含鈣磷結(jié)合劑治療，應(yīng)減少劑量或改用不含鈣、鋁、鎂的磷結(jié)合劑

一高鈣血癥：如果病人使用活性維生素D治療，應(yīng)減少劑量或停用直到血清鈣水平恢復(fù)到目標(biāo)范圍

一高鈣血癥：使用低鈣透析液

一低鈣血癥：應(yīng)使用鈣鹽(例如碳酸鈣)和/或活性維生素D治療

一元素鈣總量(包括飲食鈣和磷結(jié)合劑的鈣)不能超過2000mg/d

一維持血清鈣磷乘積＜4.52mmol2/L2(55mg2/dl2)，達(dá)到該目標(biāo)較好的方法是將血磷控制在靶目標(biāo)范圍內(nèi)NKF-K/DOQI指南2003現(xiàn)在是29頁\一共有51頁\編輯于星期日10.1在接受含鈣的磷結(jié)合劑治療的病人中，應(yīng)使用鈣濃度2.5mEq/L(1.25mM)的透析液(觀點)10.2在未接受含鈣的磷結(jié)合劑治療的病人中，應(yīng)使用鈣濃度2.5-3.0mEq/L(1.25-1.5mM)的透析液，根據(jù)血鈣水平及應(yīng)用活性維生素D治療的情況具體調(diào)整。（觀點）2006透析液鈣濃度現(xiàn)在是30頁\一共有51頁\編輯于星期日指南4.1.3在CKD5D期的病人,我們建議應(yīng)用鈣離子濃度在1.25-1.50mmol/l(2.5-3.0mEq/l)之間的透析液(2D).(2009)現(xiàn)在是31頁\一共有51頁\編輯于星期日控制高磷血癥CKD3～4期病人血磷＞1.49mmol/L(4.6mg/dl)，或5期病人血磷＞1.78mmol/L(5.5mg/dl)；以及PTH大于各期的目標(biāo)上限值時，應(yīng)控制磷攝入量，800～1000mg/d如果控制磷攝入后血磷和PTH水平仍高于目標(biāo)范圍，就應(yīng)該使用磷結(jié)合劑治療

－含鈣磷結(jié)合劑(如碳酸鈣)能有效減少磷的吸收，能有效降低血磷－含鈣和不含鈣、鋁、鎂的磷結(jié)合劑都可以用于初始治療－單種磷結(jié)合劑仍不能控制高磷的透析患者需聯(lián)合使用磷結(jié)合劑－血鈣＞2.54mmol/L(10.2mg/dl)的透析患者，不使用含鈣磷結(jié)合劑－嚴(yán)重血管鈣化或軟組織鈣化的透析患者，不使用含鈣磷結(jié)合劑－血磷＞2.26mmol/L(7.0mg/dl)的患者，應(yīng)短期(4周)使用含鋁磷結(jié)合劑，然后改用其他磷結(jié)合劑?？煽紤]高效透析或增加透析頻度

一持續(xù)高磷血癥＞1.49mmol/L(4.6mg/dl)應(yīng)停止活性維生素D的治療NKF-K/DOQI指南2003現(xiàn)在是32頁\一共有51頁\編輯于星期日限制磷的攝入（奶，豆，內(nèi)臟，肉，可樂）磷的攝入：600-1000mg/d×7d＝5600mg/W使用磷結(jié)合劑

磷的結(jié)合劑：國內(nèi)碳酸鈣（含鈣40%） 醋酸鈣（含鈣25%）（確保合適的劑量及餐中服用）血液透析清除磷作用有限

800mg/4h×3/W＝2400mg/W

現(xiàn)在是33頁\一共有51頁\編輯于星期日含鈣的磷結(jié)合劑：碳酸鈣（含鈣40%）醋酸鈣（含鈣25%）（餐中服用）每日含鈣的磷結(jié)合劑中離子鈣的劑量不要超過1500mg,每日總離子鈣的攝入不要超過2000mg（觀點）

磷結(jié)合劑的應(yīng)用現(xiàn)在是34頁\一共有51頁\編輯于星期日氫氧化鋁凝膠作為傳統(tǒng)的腸道磷結(jié)合劑，長期應(yīng)用有鋁中毒的可能如果病人血清磷水平持續(xù)7.0mg/dl,可以短期應(yīng)用含鋁的磷結(jié)合劑（４周），然后換用其他類型制劑（觀點）。對這樣的病人應(yīng)考慮增加透析頻率（證據(jù)）接受鋁劑治療的病人應(yīng)避免使用枸櫞酸制劑含鋁的磷結(jié)合劑現(xiàn)在是35頁\一共有51頁\編輯于星期日透析病人如果連續(xù)兩次化驗均有高血鈣（校正的血鈣>10.2mg/dl,2.54mmol/L)或血iPTH<150pg/ml，不要使用含鈣的磷結(jié)合劑（證據(jù)）正在使用的病人如果校正的血鈣>10.2mg/dl（2.54mmol/L）應(yīng)該減量或使用不含鈣鎂鋁的磷結(jié)合劑（觀點）含鈣的磷結(jié)合劑的應(yīng)用現(xiàn)在是36頁\一共有51頁\編輯于星期日

鹽酸Sevelamer(Renagel)環(huán)氧乙烷氯甲烷基聚合物是一種非吸收性的陽離子聚合物，通過離子交換和氫化結(jié)合磷酸根離子，在消化道中結(jié)合食物中的磷用法：每日3次，餐中服用，每次2-4片臨床研究已證明：有效降低血磷,高鈣血癥發(fā)生低

AmJKidneyDis1999,33:694-701不含鈣鎂鋁的磷結(jié)合劑現(xiàn)在是37頁\一共有51頁\編輯于星期日碳酸鑭LanthanumCarbonate(FosrenolTM)多中心前瞻對照研究已證明：能夠有效控制血磷高鈣血癥發(fā)生率低于碳酸鈣（6%vs49%）

KidneyInt2003,(Suppl)85:73-78不含鈣鎂鋁的磷結(jié)合劑現(xiàn)在是38頁\一共有51頁\編輯于星期日控制繼發(fā)性甲旁亢CKD3~5期病人應(yīng)控制PTH在相應(yīng)目標(biāo)范圍內(nèi)如果PTH高于目標(biāo)范圍，應(yīng)測定血液25(OH)VitD水平一25(OH)VitD＜30ng/ml應(yīng)給予補充VitD治療一25(OH)VitD＞30ng/ml應(yīng)給予活性VitD治療如果校正的血清總鈣＞9.5mg/dl(2.37mmol/L)或血磷＞4.6mg/dl(1.49mmol/L)時應(yīng)停止VitD治療，直到恢復(fù)到各期的目標(biāo)范圍后可重新開始治療如果血清PTH低于目標(biāo)范圍，應(yīng)停止VitD治療對腎功能快速惡化的病人和依從性較差以及不能定期隨訪的病人不宜給予活性維生素D治療碳酸鈣可有效控制高磷血癥和輕到中度的繼發(fā)性甲旁亢NKF-K/DOQI指南2003現(xiàn)在是39頁\一共有51頁\編輯于星期日CKD病人骨病的治療高轉(zhuǎn)運和混合性骨病的治療

—CKD3～5期病人在限制磷攝入的基礎(chǔ)上，如果不能維持各期PTH水平在其范圍內(nèi)時，須給予活性維生素D或其類似物(如alfacalcidol或doxercalciferol或paricalcit-ol)治療，改善高PTH所致的骨礦化不良低轉(zhuǎn)運性骨病的治療骨軟化癥

—由鋁中毒導(dǎo)致者，應(yīng)避免使用含鋁制劑，并保證透析液鋁含量低于10ug/L；用去鐵胺(DFO)治療鋁過量

—由維生素D缺乏導(dǎo)致者，使用活性維生素D治療，并維持血清磷在正常水平動力缺失性骨病

—減量或停止使用鈣劑以及維生素D，使血漿PTH水平上升到各期范圍內(nèi)較高的水平，維持血磷在正常水平NKF-K/DOQI指南2003現(xiàn)在是40頁\一共有51頁\編輯于星期日活性維生素D是治療SHPT的重要藥物有利于高轉(zhuǎn)運性、高PTH型骨病的治療有利于全身其它臟器損害的好轉(zhuǎn)活性維生素D應(yīng)用不當(dāng)，會導(dǎo)致PTH過度抑制，ABD發(fā)生率（Adynamicbonedisease)血鈣、磷過高，CaXP過高，轉(zhuǎn)移性鈣化現(xiàn)在是41頁\一共有51頁\編輯于星期日每日口服：適用于輕-中度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)口服沖擊療法：適用于中、重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，提高治療的有效性，減少不良反應(yīng)活性維生素D的應(yīng)用現(xiàn)在是42頁\一共有51頁\編輯于星期日劑量調(diào)整方案

如果血iPTH水平降到目標(biāo)值以下，停用活性維生素D，直到血iPTH水平恢復(fù)到目標(biāo)值以上時，重新開始活性維生素D治療，并且劑量減半（觀點）如果校正的血鈣>9.5mg/dl（2.37mmol/L）停用活性維生素D，直至校正的血鈣<

9.5mg/dl（2.37mmol/L)，重新開始活性維生素D治療，并且劑量減半（觀點）如果血磷水平4.6mg/dl(1.49mmol/L)時，停用活性維生素D，直至血磷水平<4.6mg/dl(1.49mmol/L)，重新開始活性維生素D治療，并維持原量（觀點）現(xiàn)在是43頁\一共有51頁\編輯于星期日

CKD3、4、5期的患者，血漿PTH超過目標(biāo)范圍（3期>70pg/ml,4期>110pg/ml，5期>300pg/ml）治療前糾正鈣、磷水平異常，使Ca×P<55mg2/dl2（4.52mmol2/L2）I、適應(yīng)癥活性維生素D應(yīng)用我國專家共識現(xiàn)在是44頁\一共有51頁\編輯于星期日II、使用方法小劑量持續(xù)療法主要適用于CKD3、4期,輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：0.25ug~0.5ug，每天1次，口服現(xiàn)在是45頁\一共有51頁\編輯于星期日II、使用方法大劑量間歇療法（沖擊療法）：主要適用于CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢患者也可用于小劑量持續(xù)治療無效的CKD3、4期患者

PTH30