bnp在心力衰竭診斷及治療中的應(yīng)用課件幻燈

bnp在心力衰竭診斷及治療中的應(yīng)用課件幻燈PPT現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日主要內(nèi)容1，BNP的基礎(chǔ)2，BNP在心力衰竭診斷中的地位3，BNP在心力衰竭治療中的應(yīng)用

現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日1940－1960s

心腎學(xué)說(shuō)——心衰為心臟的后向性衰竭或前向性衰竭。表現(xiàn)為水鈉潴留，心肌收縮無(wú)力（洋地黃,利尿劑）1970－1985

血流動(dòng)力學(xué)學(xué)說(shuō)——心臟的前負(fù)荷與后負(fù)荷學(xué)說(shuō)，表現(xiàn)為動(dòng)靜脈血管過(guò)度收縮（血管擴(kuò)張劑,正性肌力藥）1980s中期－1990s中期神經(jīng)體液學(xué)說(shuō)、心室重塑學(xué)說(shuō)——心衰是心肌、心臟本身的病變，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞喪失、心肌細(xì)胞不良性肥厚和間質(zhì)纖維化。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過(guò)度激活是心室重塑的最重要的原因。（ACEI、ARB、β-阻滯劑）心力衰竭的認(rèn)識(shí)過(guò)程現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日腦利鈉肽（BNP）的發(fā)現(xiàn)1956年Kisch從心房?jī)?nèi)膜上發(fā)現(xiàn)分泌腺細(xì)胞1956年Henry等通過(guò)狗心房置入球囊導(dǎo)管，發(fā)現(xiàn)有利尿效應(yīng)，隨后描述心臟神經(jīng)激素肽；1976年DeBold等將同種動(dòng)物的動(dòng)脈組織勻漿注入大鼠體內(nèi)，觀察到大鼠的尿量增加；1983年Flynn等純化提取兔子心鈉肽的氨基酸序列1984年Kangawa等確定了人心鈉肽(Artialnatriureticpeptide,ANP)的氨基酸序列；

1988年Sudoh等確定了腦鈉肽(BrainNatriureticPeptide,BNP)的結(jié)構(gòu)1989年成功克隆腦鈉肽基因現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日HeartFailureBiomarkerBNP(腦鈉肽BrainNatriureticPeptide)NT-proBNP(氨基末端BNP原)

proBNP（BNP前體）

心肌細(xì)胞合成的BNP是由132個(gè)氨基酸組成的前體蛋白經(jīng)過(guò)兩次裂變而來(lái);

第一次分裂為108個(gè)氨基酸的proBNP;

第二次分裂為由76個(gè)氨基酸組成的無(wú)活性的NT-proBNP和32個(gè)氨基酸組成的有活性的BNP.現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日腦利鈉肽(BNP)的分子結(jié)構(gòu)BNP是一種內(nèi)源性的活性因子，是各種病理因素導(dǎo)致心功能受損時(shí)，機(jī)體產(chǎn)生的一種代償性保護(hù)因子?，F(xiàn)在是6頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日HeartFailureBiomarkerBNP與NT-proBNPBNP生成在轉(zhuǎn)錄水平受心室容量負(fù)荷及室壁張力調(diào)節(jié),釋放也隨室壁張力增加而增多.

BNP半衰期為20分鐘,

NT-proBNP半衰期120分鐘.

現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日主要內(nèi)容1，BNP的基礎(chǔ)2，BNP在心力衰竭診斷中的地位3，BNP在心力衰竭治療中的應(yīng)用

現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日BNP濃度(pg/ml)186±22791±1652013±266輕度(n=27)中度

(n=34)

重度(n=36)05001000150020002500MaiselAetal.JAmCollCardiol.2001;37(2):379-385.BNP水平與CHF嚴(yán)重程度現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日BNP水平和在院死亡率n=77,467現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日BNP水平和在院死亡率n=77,467現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日2008ESC心力衰竭診斷和治療指南更新

心力衰竭的診斷

對(duì)于心力衰竭的診斷，指南著重強(qiáng)調(diào)了BNP/NT-proBNP的作用，不僅僅用于排除心力衰竭，也可用于確診。超聲心動(dòng)圖對(duì)于心力衰竭的診斷是必要的檢查，但不能單純依賴(lài)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），后者對(duì)判斷患者預(yù)后的價(jià)值更大。

ESC2008]現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日對(duì)未經(jīng)治療但有癥狀支持的心衰患者使用腦鈉肽進(jìn)行心衰診斷的流程圖臨床檢查、ECG、胸片和超聲心動(dòng)圖腦鈉肽BNP<100pg/mlNT-proBNP<400pg/mlBNP100-400pg/mlNT-proBNP400-2000pg/mlBNP>400pg/mlNT-proBNP>2000pg/ml不可能慢性心衰診斷不確定可能慢性心衰現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日BNP在心力衰竭診斷中的地位心衰診斷

BNP>100pg/ml可診斷83.4%的心衰患者

BNP<50pg/ml可排除96%的非心衰患者判斷心衰預(yù)后指導(dǎo)心衰的治療現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日主要內(nèi)容1，BNP的基礎(chǔ)2，BNP在心力衰竭診斷中的地位3，BNP在心力衰竭治療中的應(yīng)用

現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日重組人腦利鈉肽開(kāi)發(fā)上市美國(guó)市場(chǎng)

2001年9月美國(guó)Scios開(kāi)發(fā)上市“Natrecor?”2003年2月強(qiáng)生集團(tuán)收購(gòu)Scios$2.4bil.歐洲市場(chǎng)

2003年11月葛蘭素史克總代理歐洲銷(xiāo)售“Noratak?”現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日

2005年４月，國(guó)家一類(lèi)新藥__新活素TM（基因重組人腦利鈉肽，西藏藥業(yè)生產(chǎn)）獲得SFDA批準(zhǔn)上市，入選“國(guó)家十大醫(yī)藥科技新聞”。現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日新活素TM（重組人腦利鈉肽,rhBNP）新活素TM是以基因重組技術(shù)制成的人腦利鈉肽凍干粉針劑，具有32個(gè)氨基酸，分子量：3464Da。與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機(jī)制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日腦鈉肽作用機(jī)制和代謝失活

cGMPBNP中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcGMPGTP選擇性的擴(kuò)張血管、利尿排鈉、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗心臟重塑、心肌細(xì)胞保護(hù)PKG-1GC=鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶;cGMP=環(huán)一磷酸鳥(niǎo)苷；GTP＝三磷酸鳥(niǎo)苷；PKG-1=cGMP依賴(lài)蛋白激酶;RA=特異性A型利鈉肽受體；RC＝C型利鈉肽受體資料來(lái)源：BurnettJCJr.JHypertens.1999;17(suppl1):S37–S43.現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日RAP=右房壓力；PCWP:肺毛細(xì)血管楔壓；SVR：體循環(huán)阻力；SVI：心博指數(shù)；CI：心臟指數(shù)資料來(lái)源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究*與基線比較P<0.01?與基線比較P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI對(duì)照組(n=4)腦利鈉肽(n=12)–60–40–200204060與基線比較的變化(%)*????16例患者隨機(jī)分組，連續(xù)靜脈滴注4小時(shí)現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日體循環(huán)冠脈循環(huán)肺循環(huán)0510152025循環(huán)阻力降低比例（％）25.023.06.0資料來(lái)源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.(n=10)選擇性的擴(kuò)張血管現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日尿鈉(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿鉀(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234對(duì)照腦利鈉肽P<0.05P<0.01ABCD資料來(lái)源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.01234利鈉排尿，對(duì)K+及Cr無(wú)影響對(duì)照腦利鈉肽對(duì)照腦利鈉肽對(duì)照腦利鈉肽現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日BNP利尿排鈉作用部位(資料來(lái)源：Burger,MD.CongestiveHeartFailure2005;11(1):30-38)抑制集合管Na+重吸收抑制近曲小管Na+重吸收BNP提高腎小球?yàn)V過(guò)率①擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，收縮出球小動(dòng)脈腎小球毛細(xì)血管壓增高，GRF↑②擴(kuò)張腎系膜細(xì)胞，增加腎小球有效濾過(guò)面積抑制神經(jīng)激素的水鈉潴留①醛固酮②加壓素現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日多環(huán)節(jié)抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活1080840911663595496860690P<0.05P<0.05P<0.001P<0.05(ng/dL)(pg/mL)(pg/dL)(ng/dL)資料來(lái)源：BurgerAJ,MDCongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日腦鈉肽：天然抗心臟重塑劑資料來(lái)源：Tamuraetal.ProcNatlAcadSciUSA.2000;97:4239–4244.NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受體基因缺失小鼠資料來(lái)源：Oliveretal.ProcNatlAcadSciUSA.1997;94:14730–14735.現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日

臨床應(yīng)用

1.急性充血性心力衰竭

2.慢性充血性心力衰竭

3.急性冠脈綜合征（ACS）

4.肺動(dòng)脈高壓

5.國(guó)外應(yīng)用情況及最新研究現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日死亡率(%)住院時(shí)間(天)腦利鈉肽組(n=386)多巴酚丁胺組(n=1,311)米力農(nóng)組(n=433)24681012002468101214P<0.01P<0.052.9%10.2%7.9%P<0.001P<0.0017.010.412.2多中心（32健康研究中心）大樣本(n=2130)多巴酚丁胺、米力農(nóng)和腦利鈉肽對(duì)急性失代償性心衰死亡率和住院時(shí)間的影響現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日PROACTION試驗(yàn)——血壓＞140mmHg101～140mmHg

rhBNP對(duì)高血壓患者的降壓明顯，而對(duì)正常血壓患者的血壓影響?。?01mmHgYancyCW,MDJ.Am.Coll.Cardiol2003;4(SupplA):336A高血壓組血壓正常組低血壓組現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日隨機(jī)分組后觀察時(shí)間(天)累積死亡率/住院率

(%)Log-rank秩和檢驗(yàn):

標(biāo)準(zhǔn)治療vs腦利鈉肽低劑量組(0.005) P=0.019標(biāo)準(zhǔn)治療vs腦利鈉肽高劑量組(0.01) P=0.269標(biāo)準(zhǔn)治療vs腦利鈉肽全部劑量 P=0.034標(biāo)準(zhǔn)治療組 (n=23)低劑量腦利鈉肽(0.005)(n=24)高劑量腦利鈉肽(0.01)(n=20) 腦利鈉肽全部劑量 (n=44)071421283542495663707784910102030405060708090100腦利鈉肽用藥方案：每周1-2次靜脈滴注4-6小時(shí)，連續(xù)治療3個(gè)月，隨訪1個(gè)月，共計(jì)4個(gè)月(HeartFailureReviews,9,209–216,2004)FUSION-I嚴(yán)重心力衰竭患者長(zhǎng)期靜脈治療的安全性和耐受性評(píng)價(jià)現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日

FUSIONII試驗(yàn)2007年3月25日第56屆ACC年會(huì)(EurJHeartFail.2007Jun-Jul;9(6-7):740-5)Nesiritide組合組安慰劑組合組P死亡并且住院率36.736.80.79死亡率(%)8住院率(%)32.933.90.95該研究的受試對(duì)象為在門(mén)診接受治療的嚴(yán)重慢性心衰患者。這一大樣本(n=920)的試驗(yàn)未能證實(shí)nesiritide對(duì)嚴(yán)重慢性失代償心衰患者具有更優(yōu)越的療效。但試驗(yàn)具有一定的局限性，因整個(gè)臨床診療、監(jiān)察過(guò)程非常嚴(yán)格細(xì)致，患者不良反應(yīng)的發(fā)生率都較常規(guī)醫(yī)療背景偏低。所以在慢性心衰患者的治療還有待進(jìn)一步試驗(yàn)?，F(xiàn)在是30頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日腦利鈉肽治療急性ST段抬高性心肌梗死左室舒張末期容量指數(shù)左室收縮末期容量指數(shù)

基線值

基線值

給藥4周后

給藥4周后P<0.01腦利鈉肽在急性心肌梗死后24小時(shí)內(nèi)連續(xù)靜脈滴注72小時(shí)，隨訪4周后，與給給藥前比較，兩項(xiàng)指標(biāo)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；顯著改善心臟功能，延緩心臟重塑。BELIEVE試驗(yàn)現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日肺動(dòng)脈高壓

--心臟指數(shù)和肺血管血流動(dòng)力學(xué)變化心臟指數(shù)(CI)增加35%(P=0.009)、肺血管阻力指數(shù)(PVRI)降低35%(P=0.01)PrecapillaryPH

PostcapillaryPH

現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日美國(guó)腦利鈉肽用藥現(xiàn)狀－ADHERE報(bào)告住院患者靜脈用藥硝酸甘油(%)751(9.1)840(8.7)腦利鈉肽(%)418(5.1)2054(21.4)多巴酚丁胺(%)626(7.6)350(3.6)多巴胺(%)545(6.6)404(4.2)米力農(nóng)(%)340(4.1)151(1.6)利尿藥(%)7237(88.0)8393(87.3)資料來(lái)源：Temporaltrendsinclinicalcharacteristics,treatments,andoutcomesforheartfailurehospitalizations,2002to2004:findingsfromAcuteDecompensatedHeartFailureNationalRegistry(ADHERE)腦利鈉肽是除利尿藥外，最常用的靜脈抗心衰藥物2002年第一季度2004年第四季度

（n=8220）(n=9610)現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日國(guó)外腦利鈉肽的指南收載美國(guó)2004年2月美國(guó)臨床治療指導(dǎo)協(xié)會(huì)(ICSI)

急性心衰伴肺水腫診斷治療指南2004年5月美國(guó)醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(huì)(CME-TODAY)

心肺病專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì)推薦急性心衰一線治療2004年5月美國(guó)聯(lián)邦健康服務(wù)基金會(huì)(UHS)

急性心衰一線治療藥

2005年10月美國(guó)ACC/AHA收入慢性心衰指南2009年3月美國(guó)ACC/AHA收入慢性心衰診斷治療指南歐洲2005年2月歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性心衰診斷治療指南2005年5月歐洲心臟病學(xué)會(huì)慢性心衰診斷治療指南2008年8月歐洲ESC急、慢性心衰診斷治療指南現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期日美國(guó)醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(huì)(CME-TODAY)推薦急性心衰治療方案急性失代償性心力衰竭(循環(huán)血容量超負(fù)荷、呼吸困難伴收縮壓>90mmHg)靜脈髄袢利尿劑吸氧