MRSA耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染與藥物選擇

MRSA感染概述

MRSA是引起許多深部感染以及皮膚感染的主要致病菌，包括肺部感染，腦、肝、腎、乳腺等臟器膿腫以及膿皰病、燒傷感染等。在全球范圍內(nèi)有很高的發(fā)病率和死亡率，已成為醫(yī)院感染中的嚴(yán)重問題。自1961年英國發(fā)現(xiàn)第1株MRSA以來，MRSA在全世界范圍內(nèi)廣泛傳播，常造成醫(yī)院感染的暴發(fā)流行，被稱為“超級(jí)細(xì)菌”?，F(xiàn)在是1頁\一共有46頁\編輯于星期一MRSA對(duì)甲氧西林耐藥是由于細(xì)菌獲得了mecA基因編碼的外源性青霉素結(jié)合蛋白PBP2a，該蛋白與B一內(nèi)酰胺類抗生素的親和力低，從而使細(xì)菌能在抑制其他所有青霉素結(jié)合蛋白(PBP)功能的藥物濃度下生長。2002年，美國國家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(NCCLS)指出，一旦金黃色葡萄球菌檢出mecA基因或替代性PBP2a，即可定為MRSA。現(xiàn)在是2頁\一共有46頁\編輯于星期一一般認(rèn)為人是MRSA的主要儲(chǔ)菌庫。鼻腔可帶菌和定植，身體其他部位包括呼吸道和皮膚的傷口、燒傷創(chuàng)面、氣管切開部位甚至正常皮膚，以及肛周和直腸都可有MRSA定植。醫(yī)護(hù)人員一過性帶菌在流行病學(xué)上的意義可能不如病人的重度攜帶菌重要，然而在暴發(fā)流行中通常很容易追蹤到醫(yī)護(hù)人員帶菌?，F(xiàn)在是3頁\一共有46頁\編輯于星期一MRSA的主要傳播方式是定植或感染患者所帶細(xì)菌經(jīng)醫(yī)護(hù)人員的手傳播至其他病人，為接觸性傳播。曾有報(bào)道經(jīng)食物傳播導(dǎo)致暴發(fā)流行。經(jīng)空氣傳播被認(rèn)為是肺炎的可能途徑，在燒傷病房可能是重要的。現(xiàn)在是4頁\一共有46頁\編輯于星期一

MRSA感染分為：院內(nèi)獲得性MRSA院外獲得性MRSA現(xiàn)在是5頁\一共有46頁\編輯于星期一各地報(bào)道的MRSA發(fā)生率差異都較大.1999年JAC報(bào)道歐洲不同國家間MRSA發(fā)生率最低的不到1％，最高的可達(dá)80％.我國各地報(bào)道MRSA發(fā)生率也波動(dòng)在30％～80％之間。

院內(nèi)獲得性MRSA現(xiàn)在是6頁\一共有46頁\編輯于星期一中國MRSA的分離率798isolates,2006,12Cities,China%WangHetal.IntJAntimicrobAgents2008;(online)現(xiàn)在是7頁\一共有46頁\編輯于星期一現(xiàn)在是8頁\一共有46頁\編輯于星期一現(xiàn)在是9頁\一共有46頁\編輯于星期一

院內(nèi)感染MRSA的危險(xiǎn)因素MRSA的感染多發(fā)生于男性，年齡>60歲。合并多種疾病的患者，危重癥、多臟器功能不全、糖尿病、新生兒等的免疫力低下者．術(shù)后及大面積燒傷的患者。長期在ICU能夠增加MRSA的感染率?，F(xiàn)在是10頁\一共有46頁\編輯于星期一有資料表明在ICU2周MRSA的感染率會(huì)增加2.5倍，3周MRSA的感染率會(huì)增加4倍。與MSSA感染的患者相比，MRSA的患者無論是感染前還是感染后，在ICU的平均住院時(shí)間都更長：另外抗生素的使用不當(dāng)、留置導(dǎo)尿管、血管內(nèi)插入的裝置等都會(huì)誘發(fā)MRSA的產(chǎn)生?，F(xiàn)在是11頁\一共有46頁\編輯于星期一對(duì)ICU病房3720例住院患者醫(yī)院獲得性感染者的臨床資料進(jìn)行調(diào)查表明，發(fā)生金葡菌院內(nèi)感染150例，其中MRSA感染108例，MRSA占金葡菌的比例為72％?，F(xiàn)在是12頁\一共有46頁\編輯于星期一

院外獲得性MRSA1998—1999年我國9大城市MRSA社區(qū)獲得感染患者的檢出率達(dá)21.84％。對(duì)源自食品、公共用具、空氣、食物中毒等醫(yī)院外標(biāo)本中分離到的金黃色葡萄球菌進(jìn)行MRSA和多重耐藥性測(cè)定，MRSA檢出率為9.52％。檢出的MRSA耐藥性特征與院內(nèi)分離到的MRSA相同，具多重耐藥性，尤其是對(duì)青霉素和β一內(nèi)酰類抗生素?，F(xiàn)在是13頁\一共有46頁\編輯于星期一現(xiàn)在是14頁\一共有46頁\編輯于星期一HA-MRSAversusCA-MRSA現(xiàn)在是15頁\一共有46頁\編輯于星期一美國感染性疾病的死亡情況No.ofpatientsdiedBoucherHWandCoreyGR.ClinInfectDis2008;46:S344-9.現(xiàn)在是16頁\一共有46頁\編輯于星期一

MRSA感染的治療糖肽類萬古霉素一直被認(rèn)為是治療MRSA最有效的藥物。然而1996年日本報(bào)道了第1例對(duì)萬古霉素中介的MRSA；隨后在2002年，第1例對(duì)萬古霉素耐藥的葡萄球菌(VRSA)在密歇根州被發(fā)現(xiàn)。此后，日本、法國、巴西等國家也證實(shí)了VRSA的存在．現(xiàn)在是17頁\一共有46頁\編輯于星期一

MRSA對(duì)萬古霉素的MIC值高漂01020304050607080901000.180.50.7511.5234MIC

(mg/L)百分比(%)200120032005(年)SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-94現(xiàn)在是18頁\一共有46頁\編輯于星期一萬古霉素對(duì)金葡菌MIC≥1ug/mL比例增加WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886年近年來，萬古霉素對(duì)70%金黃色葡萄球菌的MIC值≥1μg/mL*分離菌株的百分比(%)*一項(xiàng)自2000年1月至2004年12月UCLA醫(yī)學(xué)中心對(duì)6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進(jìn)行的分析監(jiān)測(cè)結(jié)果2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)現(xiàn)在是19頁\一共有46頁\編輯于星期一萬古霉素、替考拉寧對(duì)MRSA的MIC分布（全國耐藥監(jiān)測(cè)）2005（402株）2006（473株）現(xiàn)在是20頁\一共有46頁\編輯于星期一MRSA對(duì)萬古霉素MIC越高，治療失敗率越高(10/21)(12/17)(23/25)治療失敗率(%)0.512MIC,μg/mLMoise-BroderPA,etal.ClinInfectDis.2004Jun15;38(12):1700-5現(xiàn)在是21頁\一共有46頁\編輯于星期一金葡菌對(duì)萬古霉素MIC增加，hVISA占有比例越來越大TenoverFC,etal.ClinInfectDis.2007May1;44(9):1208-15例數(shù)萬古霉素MIC,μg/mL0204060801000.50.7511.52346812120現(xiàn)在是22頁\一共有46頁\編輯于星期一

hVISA的概念異質(zhì)性萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌（hVISA）指在萬古霉素選擇培養(yǎng)基上長出的對(duì)萬古霉素MIC≥8mg／L的細(xì)菌亞群，該細(xì)菌亞群在無藥培養(yǎng)基上連續(xù)傳代9d以上能保持其耐藥性不變。其原代菌株對(duì)萬古霉素敏感(MIC1～4mg／L)，而子代菌株對(duì)萬古霉素的MIC比原代菌株高2～8倍?，F(xiàn)在是23頁\一共有46頁\編輯于星期一Aritaka等認(rèn)為，鑒定hVlSA必須滿足3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：(1)應(yīng)用NCCLS推薦的肉湯微量稀釋法檢測(cè)，其原代菌株對(duì)萬古霉素的MIC<8mg／L；(2)原代菌株中，含有對(duì)4mg／L或更高濃度萬古霉素耐藥的細(xì)菌亞群；(3)通過一步萬古霉素選擇獲得耐藥性增強(qiáng)的變異株(MIC≥8mg／L)的出現(xiàn)頻率為105或更高。現(xiàn)在是24頁\一共有46頁\編輯于星期一從病例分析來看，大多hVISA感染發(fā)生在MRSA感染長期接受萬古霉素治療的患者，且脈沖場(chǎng)凝膠電泳(PFGE)分析證明，hVISA的PFGE圖譜與其先前感染的MRSA菌株相似。這些結(jié)果提示hVISA源自MRSA?，F(xiàn)在是25頁\一共有46頁\編輯于星期一hVISA的萬古霉素耐藥性可以被高濃度萬古霉素作用而增強(qiáng)，長期萬古霉素作用可促進(jìn)hVISA向VISA轉(zhuǎn)變。由此認(rèn)為，hVISA感染是導(dǎo)致VISA的前奏?，F(xiàn)在是26頁\一共有46頁\編輯于星期一hVISA膿毒血癥導(dǎo)致治療越來越困難hVISAVSSAP值攜帶致病菌5/510/480.001膿毒血癥天數(shù)26(19-49)3.5(1-7)0.002未達(dá)到目標(biāo)血清谷濃度5/511/360.006萬古霉素治療失敗5/51/48＜0.001CharlesPG,etal.ClinInfectDis.2004Feb1;38(3):448-51一項(xiàng)對(duì)53例MRSA膿毒血癥患者研究，比較萬古霉素治療hVISA及VS-MRSA臨床療效的結(jié)果*hVISA：異質(zhì)性萬古霉素中介金葡菌現(xiàn)在是27頁\一共有46頁\編輯于星期一Teicoplanin是另一類糖肽類抗生素，廣泛用于革蘭陽性菌感染的治療，與萬古霉素相比．它的半衰期更長，對(duì)耐萬古霉素的細(xì)菌也有一定的抑菌作用．然而金黃色葡萄球菌對(duì)teicoplanin更容易產(chǎn)生耐藥變異株?，F(xiàn)在是28頁\一共有46頁\編輯于星期一Quinopristin．Da1fopristin（奎奴普?。_(dá)福普?。┦怯?0％quinopristin和70％dalfopristin組成的化合物，對(duì)革蘭陽性菌有較強(qiáng)的殺菌效果，治療MRSA的成功率為64％一76％．但常常導(dǎo)致E．faecalis的重復(fù)感染，產(chǎn)生的副作用也要比同等量的其他藥物高?，F(xiàn)在是29頁\一共有46頁\編輯于星期一奎寧始霉素(aynereid)：屬鏈陽菌素。主要是針對(duì)MRSA和耐萬古霉素的糞腸球菌．抗菌活性與萬古霉素相當(dāng)或更強(qiáng)；其特點(diǎn)是由兩種鏈球菌素組成的高效殺菌藥．只有對(duì)兩者均耐藥的MRSA才能出現(xiàn)耐藥性。一項(xiàng)多中心的研究表明。本品對(duì)于不能耐受其他藥物或其他藥物治療無效的MRSA感染．臨床治愈率和細(xì)菌清除率為76％和67％?，F(xiàn)在是30頁\一共有46頁\編輯于星期一阿貝卡星(arbekacin)：屬氨基糖苷類抗生素，對(duì)MRSA感染活性最強(qiáng)，臨床試驗(yàn)證明阿貝卡星能抑制中毒休克綜合征的產(chǎn)生。提示治療MRSA敗血癥可能比糖肽類藥物更有效。現(xiàn)在是31頁\一共有46頁\編輯于星期一呋喃妥因：研究顯示MRSA對(duì)呋喃妥因敏感．在體外實(shí)驗(yàn)有穩(wěn)定的抗菌活性。其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)本品從腸道吸收量少．在血清及身體組織內(nèi)不能達(dá)到治療濃度。有30％～50％以原形從尿中排出；因此，目前僅用于預(yù)防及治療下尿路MRSA感染性疾病。現(xiàn)在是32頁\一共有46頁\編輯于星期一夫西地酸：在體外抗菌活性實(shí)驗(yàn)中表明對(duì)MRSA的敏感率達(dá)88％，提示為一種較好的抗MRSA感染的藥物，可用于臨床治療由MRSA感染引起多種疾??；對(duì)腎功能基本沒有影響，安全性相對(duì)較高，臨床中未出現(xiàn)耐藥性明顯增加的趨勢(shì)．認(rèn)為在MRSA感染的治療中可發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)在是33頁\一共有46頁\編輯于星期一替加環(huán)素(tigercycline)：為廣譜抗生素，對(duì)MRSA敏感．用于治療由MRSA和甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)導(dǎo)致的成人腹內(nèi)感染和復(fù)雜皮膚及其軟組織感染，包括復(fù)雜闌尾炎燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。現(xiàn)在是34頁\一共有46頁\編輯于星期一

Linezolid是一種全新的噁唑烷酮類抗菌藥物．2001年被批準(zhǔn)用于臨床，是全面覆蓋革蘭陽性菌的廣譜抗菌藥，在治療MRSA引起的院內(nèi)感染性肺炎上，linezolid比糖肽類抗菌藥物效果更好、細(xì)菌清除率更高?，F(xiàn)在是35頁\一共有46頁\編輯于星期一vancomycinP=0.07P=

0.02P=0.06(n=434)(n=214)(n=179)(n=70)P=0.001linezolidclinicalcurerate(%)現(xiàn)在是36頁\一共有46頁\編輯于星期一C–謹(jǐn)慎,有毒性風(fēng)險(xiǎn),避免或減少劑量

L–限制使用,或建議使用的劑量減少

S–標(biāo)準(zhǔn)劑量和預(yù)防措施,無需調(diào)整劑量

治療MRSA的選擇Agent腎損害肝損害老年病人VancomycinTeicoplaninQuinupristin-dalfopristinLinezolidSCLCLLLSSSSS現(xiàn)在是37頁\一共有46頁\編輯于星期一InitialClearanceofMRSAColonisationLinezolidvs.TeicoplaninP<0.00551.1%18.6%Linezolid(600mgbid)TeicoplaninIV(400mgqd)CepedaJA,etal.JAntimicrobChemother2004;53:345-55.現(xiàn)在是38頁\一共有46頁\編輯于星期一P=0.005P=0.009ImprovedSuccess

inGram-PositiveInfections

Linezolidvs.TeicoplaninWilcoxM,etal.JAntimicrobChemother2004;53:335-44.

LinezolidIV/Oral600mgb.d.Teicoplanin現(xiàn)在是39頁\一共有46頁\編輯于星期一免疫力極度低下，病情危重者高M(jìn)RSA發(fā)生率且糖肽類“療效疑問”的院內(nèi)感染潛在或已有腎功能損害，或血流動(dòng)力學(xué)改變（如休克）等可能影響腎功能的病理狀態(tài)需要或預(yù)計(jì)需要聯(lián)合腎毒藥物者(如AmpB等)MRSA對(duì)VanMIC≥1mg/LMRSA肺炎，特別是VAP

利奈唑胺推薦應(yīng)用指征現(xiàn)在是40頁\一共有46頁\編輯于星期一患者畢××，男性，42歲，主因車禍致胸腹疼痛1小時(shí)于2008年12月9日由急診收入普外科。給予剖腹探查術(shù)、脾臟切除術(shù)、胸腔閉式引流術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU。病例分享現(xiàn)在是41頁\一共有46頁\編輯于星期一入科診斷：失血性休克腹部閉合性損傷脾破裂