單基因疾病專題培訓專家講座

第三章單基因遺傳病中國醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院醫(yī)學遺傳學教研室單基因疾病專題培訓第1頁2單基因疾病專題培訓第2頁3本章重點提醒概念：基因座、等位基因、純合子、雜合子、基因型、表現(xiàn)型、共顯性、復等位基因、連鎖、連鎖群、外顯率、表現(xiàn)度、早現(xiàn)遺傳、遺傳印跡、遺傳異質(zhì)性、交叉遺傳AD、AR、XD、XR系譜特點、代表疾病AD遺傳類型，ABO血型動態(tài)突變代表疾病系譜分析：（1）繪制系譜；（2）確定遺傳方式；（3）說明判斷依據(jù)；（4）寫出先證者及雙親基因型線粒體DNA遺傳特點代表性線粒體遺傳病單基因疾病專題培訓第3頁4第一節(jié)遺傳學基本定律一、遺傳學基本術(shù)語1.基因座（Locus）:指一條染色體上特定位置，每個遺傳基因座上存在有特定基因。2.等位基因（Alleles）:在同源染色體同一基因座上基因。3.復等位基因（MultipleAlleles）:在群體中當一個基因座上等位基因數(shù)目有三個或三個以上時就稱為復等位基因。單基因疾病專題培訓第4頁54.純合性/子：假如在同一個基因座上兩個等位基因是相同，稱為純合性（Homozygous），這么個體稱為純合子（Homozygote）。5.雜合性/子：假如在同一個基因座上兩個等位基因是不一樣，稱為雜合性（Heterozygous），這么個體稱為雜合子（Heterozygote)。單基因疾病專題培訓第5頁66.復合雜合子（Compoundheterozygote）：一個個體在一個特定位點上有兩個不一樣突變等位基因，稱為復合雜合子。7.雙重雜合子（Doubleheterozygote）：在兩個不一樣位點上每個位點帶有一個突變等位基因個體，稱為雙重雜合子。單基因疾病專題培訓第6頁78.基因型（genotype）：是個體遺傳結(jié)構(gòu)或組成。由特定基因座上等位基因組成。成對存在，分別來自父母。AAAaaa9.表現(xiàn)型（phenotype）：是基因型和環(huán)境原因相互作用所觀察到結(jié)果，能表現(xiàn)出來遺傳性狀。單基因疾病專題培訓第7頁810.顯性（dominant）：等位基因雜合狀態(tài)下可決定性狀基因為顯性基因（大寫字母），所決定性狀為顯性性狀。11.隱性（recessive）：等位基因雜合狀態(tài)下不決定性狀基因為隱性基因（小寫字母），這一基因決定性狀是隱性，基因為純合子時才表現(xiàn)出性狀。單基因疾病專題培訓第8頁血型基因：

定位于9q34.2（基因座）IA，IB，i（復等位基因）基因型IAIA，IBIB，ii屬于純合子，表型分別為A、B、O型血基因型IAIB，IBi等屬于雜合子，表型分別為AB、B型血復合雜合子：地中海貧血α+α0雙重雜合子：先天聾啞夫婦聽力正常兒女DdEe9單基因疾病專題培訓第9頁10二、遺傳學基本定律分離律自由組合律連鎖交換律單基因疾病專題培訓第10頁11試驗材料選擇---豌豆性狀單基因疾病專題培訓第11頁121.分離律

實驗

解釋P圓×皺RR×rr

F1圓×圓Rr×Rr

↙↘↙↘RrRr(配子形成R:r=1:1)F2圓×皺RRRrrr基因型3：11：2：1基因型比3：1表現(xiàn)型比

單基因疾病專題培訓第12頁13細胞中含有控制性狀發(fā)育遺傳因子；體細胞中遺傳因子成對存在，如RR，rr；生殖細胞成熟過程中，成正確基因彼此分離，生殖細胞中只有成對中一個；受精后合子中又恢復成對狀態(tài)。假說單基因疾病專題培訓第13頁14

驗證：測交試驗

F1與雙隱性親代雜交

Rr×rrRrr

Rrrr1:1

結(jié)論

生物在形成生殖細胞時，成正確等位基因彼此分離，分別進入不一樣生殖細胞，稱為分離律，即孟德爾第一定律。——

在生殖細胞形成減數(shù)分裂過程中，同源染色體彼此分離，分別進入不一樣生殖細胞，是分離律細胞學基礎。單基因疾病專題培訓第14頁152.自由組合律P黃圓×

綠皺

F1黃圓×

黃圓

F2黃圓黃皺綠圓綠皺表現(xiàn)型

9:3:3:1表現(xiàn)型比

實驗單基因疾病專題培訓第15頁16YRYryRyrYR

Yr

yR

yrYYRRYYRrYyRRYyRrYYRrYYrrYyRrYyrrYyRrYyRryyRRyyRrYyRrYyrryyRryyrrP：YYRR×yyrrF1：YyRr×YyRrYRYryRyr配子解釋單基因疾病專題培訓第16頁17

驗證：測交試驗

F1與雙隱性親代雜交

結(jié)論

生物在配子形成過程中，不一樣正確基因獨立行動，可分可合是隨機組合，稱為自由組合律，即孟德爾第二定律?！?/p>

在生殖細胞形成減數(shù)分裂過程中非同源染色體隨機組合進入生殖細胞，是自由組合律細胞學基礎。YyRr×yyrrYRYryRyryrYyRrYyrryyRryyrr1：1：1：1

黃圓黃皺綠圓綠皺單基因疾病專題培訓第17頁183.連鎖交換律果蠅雜交試驗—完全連鎖分析BV

，bv

分別連鎖在一起，只能形成兩種配子，這種現(xiàn)象叫完全連鎖。單基因疾病專題培訓第18頁19連鎖(linkage)：位于一條染色體上鄰近位置基因表現(xiàn)相伴隨遺傳現(xiàn)象，稱為連鎖。連鎖群（linkagegroup）：位于同一條染色體上基因彼此間必定是相互連鎖，組成一個連鎖群。單基因疾病專題培訓第19頁20果蠅雜交試驗—不完全連鎖、交換分析BV和bv之間發(fā)生了交換,形成了新連鎖關系，稱不完全連鎖，即交換。單基因疾病專題培訓第20頁21在生殖細胞形成時，位于同一條染色體上基因彼此連鎖在一起傳遞規(guī)律稱為連鎖律；同源染色體上兩對等位基因之間交換現(xiàn)象稱為交換。交換率：等位基因之間發(fā)生交換頻率。與等位基因之間距離相關。距離大，交換率高；距離小，交換率低。交換率1%→距離=1cM（厘摩）單基因疾病專題培訓第21頁22

結(jié)論

連鎖交換律：在生殖細胞形成時，位于同一條染色體上基因彼此連鎖在一起傳遞規(guī)律稱為連鎖律；同源染色體上等位基因之間交換現(xiàn)象稱為交換律?！?/p>

在減數(shù)分裂過程中，同源染色體聯(lián)會和交換是連鎖和交換律細胞學基礎。單基因疾病專題培訓第22頁23三、單基因遺傳病

是受一對等位基因控制而發(fā)生遺傳病。它遺傳遵照孟德爾遺傳定律，所以也稱為孟德爾遺傳病。單基因疾病專題培訓第23頁241.分類：依據(jù)致病基因位于常染色體或性染色體，以及致病基因是顯性或隱性，分為：單基因遺傳病

常染色體顯性遺傳病常染色體隱性遺傳病

X連鎖顯性遺傳病

X連鎖隱性遺傳病

Y連鎖遺傳病線粒體遺傳病單基因疾病專題培訓第24頁25大多數(shù)孟德爾性狀遺傳方式是經(jīng)過觀察家系內(nèi)分離或傳遞而推斷，慣用系譜分析法。2.系譜分析（pedigreeanalysis）系譜（pedigree）：從先證者入手，調(diào)查其家系全部組員親屬關系及某性狀或遺傳病，按一定格式繪制成圖解。先證者（proband）：家系中最先被發(fā)覺罹患某種遺傳病或含有某種遺傳性狀個體。單基因疾病專題培訓第25頁26單基因疾病專題培訓第26頁27系譜中慣用符號正常男性正常女性性別不確定男性或女性患者先征者攜帶者X連鎖隱性遺傳病攜帶者已死亡個體確定死于本病個體配偶關系近親婚配異卵雙生同卵雙生婚后未生育ⅠⅡ1212Ⅰ、Ⅱ世代數(shù)1、2每世代中各組員編號所生兒女3單基因疾病專題培訓第27頁28第二節(jié)常染色體顯性遺傳病

（AutosomalDominantInheritance,AD）一、概念：一個疾病，其致病基因位于1-22號常染色體上，在雜合子情況下表現(xiàn)為疾病，這類疾病就稱為常染色體顯性遺傳（AD）病。二、基因型：患者—AA（罕見）或Aa（常見）正常人—aa單基因疾病專題培訓第28頁29

三、常見婚配類型

正常純合子個體和雜合子患者之間婚配后代：1/2發(fā)病，1/2正常單基因疾病專題培訓第29頁30一例A型短指癥系譜12II123456789101112123456789101112IIII單基因疾病專題培訓第30頁31單基因疾病專題培訓第31頁常染色體顯性遺傳病32單基因疾病專題培訓第32頁33四、AD遺傳病系譜特點1.連續(xù)遺傳；2.患者雙親必有一方患?。?.患者同胞有1/2概率患病，男女發(fā)病概率相等；4.患者正常同胞后代都正常；5.患者子代有1/2概率患病。單基因疾病專題培訓第33頁34五、AD遺傳病不一樣類型完全顯性（completedominance）：雜合子（Aa）和純合子（AA）患者在表型上無差異（如上所述）。其它特殊類型：1.不完全顯性（incompletedominance）2.共顯性（codominance）3.不規(guī)則顯性（irregulardominance）4.延遲顯性（delayeddominance）5.早現(xiàn)遺傳（anticipation）6.從性遺傳（sex-conditionedinheritance）單基因疾病專題培訓第34頁351.不完全顯性（incompletedominance）雜合子表型介于顯性純合子（AA）和隱性純合子（aa）之間，又稱半顯性。舉例：家族性高膽固醇血癥：血中膽固醇含量增高，多為雜合子發(fā)病。病因：LDL受體基因突變正常：150～250mg/dl雜合子：300～600mg/dl，1/500，40~60歲，冠心病。純合子：600～1200mg/dl，1/1000000，20~30歲，死于心肌梗死或猝死。單基因疾病專題培訓第35頁36家族性高膽固醇血癥家系單基因疾病專題培訓第36頁37LDL代謝單基因疾病專題培訓第37頁382.共顯性（codominance）

一對等位基因彼此之間無顯性和隱性區(qū)分，在雜合狀態(tài)時兩種基因都能表示，分別產(chǎn)生各自基因產(chǎn)物。舉例：人類ABO血型ABO血型系統(tǒng)：A、B、O和AB；ABO血型由一組復等位基因（IA、IB和i）控制；復等位基因：群體中一個基因座位上有三個或三個以上等位基因，每個個體僅擁有其中兩個。單基因疾病專題培訓第38頁39人類ABO血型IA→RBC表面A抗原IB→RBC表面B抗原IA＆IB相對i均為顯性→共顯性

IAIA＆IAi→A抗原→A型

IBIB＆IBi→B抗原→B型

ii→H物質(zhì)→無A/B抗原→O型

IAIB→A抗原+B抗原→AB型單基因疾病專題培訓第39頁40依據(jù)雙親血型能夠預計后代血型單基因疾病專題培訓第40頁413.不規(guī)則顯性（Irregulardominance）

雜合子個體在不一樣內(nèi)外環(huán)境作用下能夠表現(xiàn)出表型，也能夠不表現(xiàn)對應表型，且表現(xiàn)程度也能夠不一樣，這種顯性傳遞方式展現(xiàn)不規(guī)則。若攜帶致病顯性基因雜合子不表現(xiàn)出疾病，而后代發(fā)病→隔代遺傳。原因：1.外顯率（penetrance）降低2.表現(xiàn)度不一致（variableexpressivity）單基因疾病專題培訓第41頁42外顯率：一個群體中帶有某一致病基因個體表現(xiàn)出對應表現(xiàn)型比率，普通用百分率表示。

—

全部雜合子個體都表現(xiàn)對應表型→完全外顯；只有一部分雜合子個體，另一部分人未表現(xiàn)出對應表型→不完全外顯。

—

對于某個體→外顯／未外顯（“全或無”現(xiàn)象）。外顯率降低單基因疾病專題培訓第42頁43遺傳性紅斑性肢痛病（EM）未外顯定義外顯率是經(jīng)過必定基因攜帶者（雜合子）突變等位基因表示表現(xiàn)型百分比確定。

比如：紅斑性肢痛病外顯率9/10---90%單基因疾病專題培訓第43頁44表現(xiàn)度：致病基因在不一樣個體表示程度（病情輕重程度）。表現(xiàn)度不一致：一個家系中不一樣個體得到相同致病基因，但病情輕重不一樣。舉例：Marfan綜合征（有“玻璃心”“蜘蛛人”）由肌原纖維蛋白（fibrillin-1）基因突變造成，全身結(jié)締組織，骨胳、眼和心血管系統(tǒng)受累。表現(xiàn)度不一致單基因疾病專題培訓第44頁45

骨胳：身材瘦高，四肢細長（雙臂長>身高），常有雞胸、漏斗胸，手指細長（蜘蛛樣指）；眼：晶狀體半脫位、白內(nèi)障、高度近視等；心血管：二尖瓣等瓣膜功效障礙，主動脈瘤等。單基因疾病專題培訓第45頁46身材瘦高皮下脂肪少晶狀體向上半脫位單基因疾病專題培訓第46頁47

指（趾）細長（蜘蛛腳樣）指細長，拇指長過掌寬蜘蛛腳樣指

蜘蛛腳樣指（趾）單基因疾病專題培訓第47頁48左心房、左心室、右心房顯著擴大單基因疾病專題培訓第48頁49Marfan綜合征17歲男孩單基因疾病專題培訓第49頁50Marfan綜合征家系不一樣受累個體臨床癥狀出現(xiàn)年紀，累及器官、系統(tǒng)分布及嚴重程度完全不一樣。單基因疾病專題培訓第50頁51Marfan綜合征表型除致病基因突變外，還受環(huán)境和遺傳背景影響。遺傳背景：基因組中除了決定表型主基因之外其它基因。遺傳背景中修飾基因（modifiedgene）對主基因和表型有顯著效應，既能加強主基因形成完全表型，又能減弱主基因作用，使表型表現(xiàn)不完全，造成表現(xiàn)度不一致。單基因疾病專題培訓第51頁524.延遲顯性（Delayeddominance）

延遲顯性：在生命早期并不發(fā)病，到一定年紀后才表現(xiàn)出疾病。例1：遺傳性多囊腎腎臟帶有許多囊腫，雙側(cè)腫大，血尿，高血壓，腹痛和進行性腎衰竭。許多病通常在40歲或更晚才發(fā)病，腎臟囊腫癥狀經(jīng)過超聲和放射學技術(shù)檢測，通常在20歲以后才能檢驗到。單基因疾病專題培訓第52頁53進行性神經(jīng)病變，累及大腦基底神經(jīng)節(jié)；進行性不自主舞蹈樣運動，動作快，下肢異常運動最常見，可合并肌強直；病情加重可出現(xiàn)精神癥狀，伴有智力減退，最終成為癡呆。發(fā)病平均年紀為35歲。發(fā)病前將致病基因傳給后代，允許致病基因在群體中傳遞。例2：Huntington病Huntington?。位蚣膊ｎ}培訓第53頁54致病基因：IT15定位：4p16.3突變類型：基因5′端(CAG)n↑（動態(tài)突變）正常人9～34次患者37～100次致病基因起源不一樣而表型不一樣→遺傳印記：來自父親→發(fā)病早，病情嚴重；來自母親→發(fā)病晚，癥狀輕。例2：Huntington病單基因疾病專題培訓第54頁55

遺傳印記：因為基因來自父方或母方而產(chǎn)生不一樣表型現(xiàn)象。雙親基因或染色體存在功效上差異，是一個依賴于配子起源一些等位基因修飾現(xiàn)象（如DNA甲基化）。遺傳印記（geneticimprinting）另舉例：15q11-13微缺失父源性Chr.15微缺失→Prader-Willi綜合征（PWS）母源性Chr.15微缺失→Angelman綜合征（AS）單基因疾病專題培訓第55頁5615q11-13微缺失PWS

輕中度智力低下、肌張力低、巨食癥和過分肥胖。AS

嚴重智力低下、失語、癲癇等。父母單基因疾病專題培訓第56頁575.早現(xiàn)（anticipation）遺傳早現(xiàn)遺傳：一些遺傳病在連續(xù)世代傳遞過程中，其發(fā)病年紀一代比一代提早，且病情逐步加重現(xiàn)象。代表疾?。簭娭毙约I養(yǎng)不良脊髓小腦共濟失調(diào)

Huntington舞蹈病脆性X染色體綜合征

單基因疾病專題培訓第57頁58強直性肌營養(yǎng)不良

(myotonicdystrophy,MD)

肌無力：面→頸→手→全身；肌無力→肌強直→肌肉松弛。上瞼下垂，面部消瘦，下頜和胸鎖乳突肌消瘦，輕度智力低下。單基因疾病專題培訓第58頁59強直性肌營養(yǎng)不良

(myotonicdystrophy,MD)致病基因：DMPK（肌強直蛋白激酶）定位：19q13.2-13.3分子基礎：基因3′端非翻譯區(qū)（CTG）n重復

——正常5-35；受累個體>50重復數(shù)目越多，發(fā)病年紀越早，病情越重單基因疾病專題培訓第59頁60C：先天性J：青少年AD：成年SC：無癥狀

父親母親未知傳遞親代(CTG)n重復數(shù)目越多，發(fā)病年紀越早；先天性MD中(CGT)n拷貝數(shù)非常高，且均源自母親→遺傳印記。發(fā)病年紀單基因疾病專題培訓第60頁61

在世代傳遞過程中，(CTG)n重復數(shù)目越來越多，發(fā)病年紀越來越早→早現(xiàn)遺傳。MD早現(xiàn)遺傳家系單基因疾病專題培訓第61頁62遺傳性脊髓小腦共濟失調(diào)（AD）小腦萎縮

臨床癥狀：遲發(fā)性共濟失調(diào)，步態(tài)蹣跚；雙手振顫，不能精細動作；喝水吃飯嗆；語言含糊不清，障礙；肌張力增高，腱反射亢進；成年后發(fā)病，進行性加重。單基因疾病專題培訓第62頁63遺傳性脊髓小腦共濟失調(diào)（AD）

致病基因：SCAs，中國主要以SCA1～SCA3亞型為主。分子基礎：SCA1基因5′端（CAG）n三核苷酸動態(tài)突變正常人—17～36copies；患者—>43copies

發(fā)病年紀集中在30～40歲存在遺傳印記

SCA1由父親傳遞時出現(xiàn)發(fā)病率高、病情重

SCA5由母親傳遞時出現(xiàn)發(fā)病率高、病情重單基因疾病專題培訓第63頁646.從性遺傳

（sex-conditionedinheritance）從性遺傳：一些常染色體顯性遺傳，雜合子表示受性別影響，在兩種性別中表型出現(xiàn)是否以及發(fā)病率不一樣。舉例1：禿頂發(fā)病率：男>女雜合子：男性→禿頂，女性→不禿頂

(可能與雄激素作用相關)舉例2：原發(fā)性血色素病鐵代謝障礙三聯(lián)征：皮膚色素從容、肝硬化、糖尿病發(fā)病率：男>女，女性因月經(jīng)、流產(chǎn)、妊娠等失血減輕鐵質(zhì)沉積。單基因疾病專題培訓第64頁65限性遺傳

限性遺傳：一個性狀或遺傳病致病基因位于常染色體或性染色體上，其性質(zhì)能夠是顯性或隱性，但因為性別限制，只在一個性別得以表現(xiàn)，而在另一個性別完全不能表現(xiàn)，但這些基因都能夠向后代傳遞。代表疾?。鹤訉m陰道積水屬于AR，女性純合子表現(xiàn)出對應癥狀，男性雖有該基因但不能表現(xiàn)對應性狀，向后代傳遞該基因。單基因疾病專題培訓第65頁66病例分析

姓名：胡××主訴：走路不穩(wěn)，吃飯嗆10余年，逐年加重查體：語言不清，雙眼震（＋），雙手指鼻不準確，走路寬距步態(tài)，不能走直線，腱反射亢進，肌張力高，Babinski（＋）。CT示：小腦萎縮家族史：家族中存在多名相同癥狀患者和相同病程。多為30～50歲發(fā)病。開始走路不穩(wěn)，喝水嗆，逐步加重，后伴有說話不清，語言障礙。大約發(fā)病10余年后因癱瘓和嗆水或不能進食而死亡。初步診療：遺傳性脊髓小腦共濟失調(diào)

單基因疾病專題培訓第66頁67系譜分析：

1.遺傳方式：AD2.延遲顯性:V代15個兒女無一發(fā)病

3.早現(xiàn)遺傳：發(fā)病年紀I1>II2、4、54.遺傳印記：III5（男）后代患病多，III4（女）后代患病少單基因疾病專題培訓第67頁68對于罕見AD疾病，受累個體常為雜合子發(fā)病。然而，當這個基因足以常見時，兩個雜合子受累個體婚配，后代可見純合子患者。在大多數(shù)病例中，純合子患者比雜合子患者嚴重多。比如：家族性高膽固醇血癥：純合子膽固醇高水平增加，在兒童期發(fā)生動脈粥樣硬化，心血管疾病。如純合子軟骨發(fā)育不全和Marfan綜合征在幼年時致死。

純合受累個體問題單基因疾病專題培訓第68頁69第三節(jié)常染色體隱性遺傳病

（AutosomalRecessiveInheritance,AR）一、概念：致病基因位于1-22號常染色體上，在雜合子時并不發(fā)病，只有隱性純合子，即突變基因純合性個體才表現(xiàn)為疾病。二、基因型：

突變基因純合子或同一基因座上有兩個不一樣突變等位基因復合雜合子發(fā)病。患者—aa；正常人—AA或Aa攜帶者（carrier）：帶有致病基因而表型正常個體（Aa）單基因疾病專題培訓第69頁70三、常見婚配類型1.攜帶者（Aa）×攜帶者（Aa）2.患者（aa）×攜帶者（Aa）3.患者（aa）×正常人（AA）4.攜帶者（Aa）×正常人（AA）

單基因疾病專題培訓第70頁711.攜帶者（Aa）×攜帶者（Aa）后代中1/4發(fā)病，表型正常同胞中2/3為攜帶者。

單基因疾病專題培訓第71頁722.患者（aa）×攜帶者（Aa）

后代中1/2發(fā)病，表型正常同胞全是攜帶者。單基因疾病專題培訓第72頁733.患者（aa）×正常人（AA）

全部后代均為表型正常攜帶者。單基因疾病專題培訓第73頁744.攜帶者（Aa）×正常人（AA）后代表型全正常，但1/2是攜帶者。單基因疾病專題培訓第74頁常染色體隱性遺傳病75單基因疾病專題培訓第75頁76四、常見AR遺傳病苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）臨床表現(xiàn)：毛發(fā)、皮膚顏色淺，尿有特殊氣味（苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑）致病基因：PAH（苯丙氨酸羥化酶）基因定位：12q22-24單基因疾病專題培訓第76頁77苯丙氨酸、酪氨酸代謝苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素單基因疾病專題培訓第77頁78單基因疾病專題培訓第78頁79AR遺傳病系譜特點患者雙親普通都不患病，但都是必定攜帶者；患者同胞中有1/4可能發(fā)病，且男女發(fā)病機會均等；往往是散發(fā)病例；近親婚配時兒女發(fā)病風險顯著增高。單基因疾病專題培訓第79頁80需要說明問題

——為何近親婚配時兒女發(fā)病風險顯著增高？

近親婚配：在3~4代之內(nèi)有共同祖先個體之間婚配。親緣系數(shù)：有共同祖先兩個個體，在某一基因座上帶有相同等位基因概率。單基因疾病專題培訓第80頁81依據(jù)親緣系數(shù)大小，分成不一樣親屬級別親屬級別親緣系數(shù)包含一級親屬1/2親子之間同胞之間二級親屬1/4祖孫之間叔侄之間半同胞之間三級親屬1/8表親之間曾祖孫之間單基因疾病專題培訓第81頁82某AR，若群體攜帶者頻率1/50，則后代發(fā)病概率：隨機婚配→1/50×1/50×1/4=1/10,000

表兄妹近親婚配→1/50×1/8×1/4=1/1,600

近親婚配發(fā)病風險為隨機婚配6.25倍。若攜帶者頻率1/500，隨機婚配→1/500×1/500×1/4=1/1,000,000

表兄妹近親婚配→1/500×1/8×1/4=1/16,000

近親婚配發(fā)病風險為隨機婚配62.5倍。近親婚配兒女發(fā)病風險單基因疾病專題培訓第82頁83系譜分析例1：設某種AR遺傳病發(fā)病率為1/10000，攜帶者頻率為1/50近親婚配時，IV1發(fā)病風險？1/3×1/3×1/4=1/36隨機婚配時，IV1發(fā)病風險？1/3×1/50×1/4=1/600單基因疾病專題培訓第83頁84系譜分析例2：IV1發(fā)病風險？

12123451231

ⅠⅡⅢⅣ2/3×1/4×1/4=1/24單基因疾病專題培訓第84頁85調(diào)查AR病時，常以已出生患兒為依據(jù)確定雙親為攜帶者。均為攜帶者一對夫婦若一生中只生過正常兒女，那么他們不會去就診，造成漏檢，即“不完全確認”。

需要說明問題

——為何患者同胞發(fā)病風險統(tǒng)計>1/4？

單基因疾病專題培訓第85頁86四、常見疾病2.白化病臨床表現(xiàn)：以皮膚、毛發(fā)和眼睛缺乏黑色素為特征—皮膚、毛發(fā)淡黃色或銀白；虹膜及瞳孔呈淡紅色，羞明，眼球震顫，易患皮膚癌。致病基因：酪氨酸酶基因定位：11q14-21單基因疾病專題培訓第86頁87白化病單基因疾病專題培訓第87頁88苯丙氨酸、酪氨酸代謝苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素單基因疾病專題培訓第88頁89白化病經(jīng)典家系單基因疾病專題培訓第89頁90四、常見疾病3.先天性聾啞相同突變等位基因純合子兩個個體婚配，其后代均為純合受累個體，I-3和I-4，II-10和II-11，他們后代均為與雙親相同先天聾啞。然而，III-7和III-9后代（1~6），沒有一個是先天聾啞。單基因疾病專題培訓第90頁91遺傳異質(zhì)性：相同或相同表型能夠由不一樣遺傳基礎所決定。分為：基因座異質(zhì)性：不一樣基因座上不一樣基因突變引發(fā)相同或相同表型。比如先天性聾啞純合患者之間婚配→正常表型后代。等位基因異質(zhì)性：同一基因不一樣突變所引發(fā)相同或相同表型。比如Dystrophin基因突變→DMD（重）/BMD（輕）。

遺傳異質(zhì)性（Geneticheterogeneity）×單基因疾病專題培訓第91頁92第四節(jié)性連鎖遺傳病

（sex-linkedinheritance）

概念：性染色體上基因控制遺傳性狀或遺傳病，上下代之間傳遞總是和性別相關，這種與性別相關遺傳方式稱為性連鎖遺傳。包含X連鎖遺傳和Y連鎖遺傳，特點：

交叉遺傳（crossinheritance）：男性X連鎖基因只能從母親傳來，未來只能傳給他女兒，不存在男性到男性傳遞。

全男性遺傳（holandricinheritance）：男性Y染色體只能由父親傳來，未來只能傳給他兒子，再由兒子傳遞給孫子。單基因疾病專題培訓第92頁93一、X連鎖隱形遺傳病

(X-linkedrecessiveinheritance，XR)1、概念：致病基因位于X染色體上，雜合時不發(fā)病，只有致病基因純合兒女性和半合子男性發(fā)病。

半合子（hemizygote）：男性只有一條X染色體，Y染色體上普通缺乏對應等位基因，所以X染色體上基因只有成正確等位基因中一個，稱為半合子。單基因疾病專題培訓第93頁942.基因型正常男性—XAY；正常女性—XAXA、XAXa（攜帶者）男性患者—XaY；女性患者—XaXa特點：帶有致病基因全部男性（XaY）均發(fā)病，發(fā)病率為q；女性為突變基因純合子（XaXa）才發(fā)病，發(fā)病率為q2；女性攜帶者（XAXa或XaXA）為男性患者2倍（2q）。單基因疾病專題培訓第94頁953.常見婚配類型正常女性（XAXA）×男性患者（

XaY）

全部后代表型均正常，但女兒均為攜帶者。單基因疾病專題培訓第95頁96女性攜帶者（XAXa）×正常男性（XAY）女兒表型均正常，但有1/2為攜帶者；兒子有1/2為正常人，1/2為患者。單基因疾病專題培訓第96頁97經(jīng)典家系單基因疾病專題培訓第97頁984.XR遺傳病系譜特點男性患者遠遠多于女性；男性患者弟兄有1/2幾率患病，姐妹表型都正常，但1/2幾率為攜帶者；因為交叉遺傳，患者之間往往是弟兄、姨表弟兄、舅父與外甥、外祖父與外孫等關系；極少看到女性患者，若觀察到女患，有可能是以下幾個情況——單基因疾病專題培訓第98頁99（1）群體中致病基因頻率高，存在男性患者與女性攜帶者之間婚配，患者從父母各取得一個拷貝。

XaY×XAXa

XAXaXaXa

XAYXaY

（2）女性患有某種罕見性染色體病

Turner綜合征（45，X）

單基因疾病專題培訓第99頁100（3）X染色體和常染色體之間易位，造成X染色體上部分基因丟失。

（4）遺傳異質(zhì)性造成一些疾病與XR遺傳病不能區(qū)分。

如：DMD患者伴Xp21與常染色體之間易位如：類DMD與DMD單基因疾病專題培訓第100頁X連鎖隱形遺傳病101單基因疾病專題培訓第101頁1025.常見XR遺傳病臨床表現(xiàn)：外傷后出血不止，關節(jié)血腫等。發(fā)病率：男性1/5000~1/10000致病基因：FVIII基因定位：Xq28甲型血友病hemophilia單基因疾病專題培訓第102頁103血友病

單基因疾病專題培訓第103頁104血液凝固級聯(lián)式過程單基因疾病專題培訓第104頁105血友病認識過程

——“Royaldisease”單基因疾病專題培訓第105頁106FVIII基因功效克隆功效克隆是從蛋白質(zhì)著手進行基因克隆策略。Ⅷ因子多肽不一樣多肽片段蛋白酶消化分離氨基酸序列測定設計合成寡核苷酸篩選cDNA文庫單基因疾病專題培訓第106頁血友病患者創(chuàng)造場地自行車世界紀錄107治療關鍵點：用藥（自我注射、預防治療）鍛煉

維持合理體重

年5月2日，AlexDowset在英國本土創(chuàng)造了場地自行車１小時騎行新世界紀錄（60分鐘52.937公里）單基因疾病專題培訓第107頁1085.常見XR遺傳病臨床表現(xiàn)：嚴重致死性神經(jīng)肌肉系統(tǒng)XR遺傳病。雙下肢肌無力、鴨型步態(tài)、Gower征、腓腸肌假性肥大、進行性肌萎縮。發(fā)病率：出生男嬰1/3500致病基因：DMD基因突變→抗肌萎縮蛋白（dystrophin）↓基因定位：Xp21.23，全長2,400kb，含79個外顯子，是已知最大致病基因。Duchenne型肌營養(yǎng)不良（Duchennemusculardystrophy,DMD）單基因疾病專題培訓第108頁109Gower征單基因疾病專題培訓第109頁110DMD基因定位克隆定位克隆是在蛋白質(zhì)產(chǎn)物未知情況下進行基因克隆策略。家系資料精細定位消減克隆連鎖分析取得差異片段染色體異常篩選cDNA文庫克隆全長單基因疾病專題培訓第110頁1115.常見XR遺傳病

紅綠色盲（red-greenblind）

我國人群中男性發(fā)病率為7%；致病基因頻率=男性發(fā)病率為7%(q)；女性發(fā)病率為0.49%(q2)；發(fā)病率：男性>>女性。單基因疾病專題培訓第111頁112二、X連鎖顯性遺傳病

(X-linkeddominantinheritance，XD)1.概念：致病基因位于X染色體上，雜合時就發(fā)病，這類疾病稱為X連鎖顯性（XD）遺傳病。2.基因型：正常男性—XaY；正常女性：XaXa；男性患者—XAY；女性患者：XAXa（雜合子）或XAXA（純合子）群體中致病基因頻率很低，女性純合子患者極少，普通是雜合子發(fā)病。女性有2條X染色體，其中任何一條攜帶致病基因都發(fā)病，所以女性攜帶致病基因可能性為男性2倍。所以女性XD發(fā)病率普通為男性2倍。單基因疾病專題培訓