神經(jīng)化學和神經(jīng)藥理學基礎二

神經(jīng)化學和神經(jīng)藥理學基礎二第1頁/共66頁2神經(jīng)信息物質的概念：在神經(jīng)系統(tǒng)內部或神經(jīng)細胞和靶細胞之間傳遞與神經(jīng)活動有關信息的化學物質，包括神經(jīng)遞質、神經(jīng)調質和神經(jīng)激素等。5.3神經(jīng)遞質與調質概論第2頁/共66頁35.3.1神經(jīng)遞質概念與分類

由一個神經(jīng)元末梢釋放擔任信使，作用于次一級神經(jīng)元或效應器細胞膜上相應的受體發(fā)生效應的神經(jīng)化學物質。神經(jīng)遞質（neurotransmitter）的基本概念特點：傳遞信息快，作用強，選擇性高第3頁/共66頁4Backin1920s,OttoLoewidiscoveredthefirstneurotransmitter.離體雙蛙心灌流實驗第4頁/共66頁5已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質經(jīng)典神經(jīng)遞質(ACH,NE,DA,5-HT，GLU,GABA等)神經(jīng)肽(阿片肽，速激肽，CRH,NT等)其它類型NO、CO組織胺(Histamine)腺苷(ATP)第5頁/共66頁6神經(jīng)遞質的主要特征1）存在合成該遞質的原料和酶系2）貯存于囊泡，避免被破壞3）突觸前刺激能導致該遞質的釋放4）遞質作用于突觸后膜上相應的受體，發(fā)揮效應5）突觸部位存在該類遞質的快速失活或重攝取機制6）作用可被模擬或阻斷（可干預）第6頁/共66頁7神經(jīng)遞質的分類按照生理功能興奮性神經(jīng)遞質抑制性神經(jīng)遞質按照分布部位外周神經(jīng)遞質中樞神經(jīng)遞質按照化學性質膽堿類單胺類氨基酸類肽類嘌呤類脂類等NO特殊第7頁/共66頁85.3.2神經(jīng)遞質合成與貯存合成部位：神經(jīng)元胞體或軸突末梢的胞漿貯存部位：突觸前彼此分離的突觸囊泡不同的神經(jīng)遞質有不同的合成途徑第8頁/共66頁9神經(jīng)遞質釋放:胞吐5.3.3神經(jīng)遞質釋放與清除第9頁/共66頁10神經(jīng)遞質的清除酶降解擴散（重攝?。┟附到庵剌d入第10頁/共66頁115.3.4神經(jīng)調質概念和特征神經(jīng)調質（neuromodulater）概念

神經(jīng)元產(chǎn)生的一類化學物質，大多經(jīng)G蛋白耦聯(lián)并誘發(fā)緩慢的突觸前或突觸后電位。它們雖不直接引起突觸后生物學效應，卻能調節(jié)神經(jīng)遞質在突觸前的釋放及突觸后細胞的興奮性，調制突觸后細胞對神經(jīng)遞質的反應。特點：作用緩慢而持久，且范圍較廣第11頁/共66頁12

由神經(jīng)細胞、膠質細胞或其他分泌細胞分泌對神經(jīng)遞質起調制作用，本身不直接負責跨突觸信號傳遞或不直接引起效應細胞的功能改變

間接調制神經(jīng)遞質在突觸前神經(jīng)末梢的釋放及其基礎活動水平神經(jīng)調質主要特征第12頁/共66頁135.3.5神經(jīng)遞質與調質共存神經(jīng)遞質共存（neurotransmittercoexistance）

一個神經(jīng)元同時含有多種神經(jīng)遞質或調質以及兩個神經(jīng)元之間通過多種化學傳遞的現(xiàn)象經(jīng)典遞質儲存在大，小囊泡中，而神經(jīng)肽與經(jīng)典遞質共同儲存在大囊泡中第13頁/共66頁14

神經(jīng)遞質與調質間的相互作用突觸前相互調節(jié)——釋放量突觸后相互調節(jié)——拮抗或協(xié)調神經(jīng)傳遞和調節(jié)的形式更加精細和多樣化遞質共存的形式和意義第14頁/共66頁155.4.1乙酰膽堿1.分布和作用外周膽堿能纖維副交感神經(jīng)節(jié)后纖維交感、副交感神經(jīng)節(jié)前纖維軀體運動神經(jīng)纖維支配汗腺的交感神經(jīng)節(jié)后纖維骨骼肌的交感舒血管纖維中樞膽堿能神經(jīng)元中樞發(fā)出的運動神經(jīng)、腦干網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)、紋狀體、邊緣系統(tǒng)和大腦皮層等5.4神經(jīng)遞質與調質各論第15頁/共66頁16含毒蕈堿的蘑菇含煙堿植物的花受體——膽堿能受體菸堿型受體（N型受體，對煙堿（nicotine）比較敏感）

——節(jié)前纖維、軀體運動神經(jīng)纖維毒蕈堿受體（M型受體，對毒蕈堿（muscarine）比較敏感）

——副交感神經(jīng)節(jié)后纖維第16頁/共66頁17老年癡呆癥的突出病理改變之一:基底前腦復合體膽堿能神經(jīng)元明顯丟失功能：參與心血管活動、攝食、飲水、睡眠、覺醒、感覺和運動、學習和記憶的調節(jié)。第17頁/共66頁18丙酮酸鹽、檸檬酸或乙酸鹽在核周體合成后運至末梢的胞漿中2.乙酰膽堿的合成在膽堿能神經(jīng)末梢（富含Mi和ChAT）合成Ach、卵磷脂神經(jīng)元不能直接合成膽堿，而且血漿內膽堿也不能通過血腦屏障第18頁/共66頁193.貯存和釋放

胞漿內合成，后進入囊泡貯存，結合型Ach

胞裂外排(結合型變游離型)第19頁/共66頁204.重攝取和失活

在突觸間隙，大部分Ach在AchE的作用下水解成膽堿和乙酸而失去活性

Ach迅速被AchE降解

,Ach在突觸間隙彌散的量很小

膽堿可被再攝取轉運回突觸前末梢，調控突觸間隙Ach濃度第20頁/共66頁21膽堿酯酶抑制劑（ChEI）抑制AchE，造成突觸間隙Ach聚集，延長Ach作用密膽堿抑制膽堿再攝取黑寡婦毒蜘蛛毒液促胞吐肉毒桿菌毒素抑制胞吐煙堿或毒蕈堿刺激受體箭毒阻斷受體可逆性ChEI(毒扁豆堿和新斯的明)可使AchE失活4小時左右，常用于青光眼、重癥肌無力及腸道平滑肌功能障礙中樞作用的ChEI(他克林和多奈哌齊等)可使AD患者中樞Ach濃度增加，緩解AD的認知功能障礙不可逆ChEI磷酸化AchE，使之不易水解，酶難以恢復，久后，還會導致酶完全不可活化，稱為酶的“老化”。有機磷殺蟲劑（如敵百蟲、對硫磷等）屬此類不可逆性AchE抑制劑。第21頁/共66頁22

大S：“肉毒桿菌改變了女明星的生命”。第22頁/共66頁235.4.2兒茶酚胺類

化學結構凡含有兒茶酚結構的生物胺類神經(jīng)遞質統(tǒng)稱為兒茶酚胺（catecholamines，CA）人腦內僅約0.0005%的神經(jīng)元是以CA作為神經(jīng)遞質對腦內所有的回路系統(tǒng)有調節(jié)作用，通過促進和削弱神經(jīng)元之間的聯(lián)系，調節(jié)腦內回路系統(tǒng)的可塑性單胺類兒茶酚胺DANEE

5-HT組胺第23頁/共66頁24

合成胞漿中囊泡中原料：血液中的酪氨酸限速酶第24頁/共66頁251.去甲腎上腺素外周腎上腺素能神經(jīng)纖維：

絕大多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維中樞腎上腺素神經(jīng)元主要位于低位腦干

esp.中腦網(wǎng)狀結構、腦橋的藍斑、延髓網(wǎng)狀結構腹外側部分

分布主要在藍斑內合成第25頁/共66頁26

合成與分解在囊泡內進行神經(jīng)攝取非神經(jīng)攝取第26頁/共66頁27MajorroutesforcataboliusmofnoradrenalineMAO:單胺氧化酶COMT:兒茶酚氧位甲基移位酶3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇香草基扁桃酸中樞外周中樞

分解代謝第27頁/共66頁28

作用①作為腦干網(wǎng)狀結構上行激動系統(tǒng)的重要組成部分，維持大腦皮質覺醒，參與情感調節(jié)②調節(jié)體溫、攝食、心血管活動③在針刺鎮(zhèn)痛和嗎啡鎮(zhèn)痛中起作用在CNS抑制or興奮?？腦內NE減少，表現(xiàn)精神抑郁；過量表現(xiàn)出狂躁第28頁/共66頁292.多巴胺分布

腦內分布相對集中中腦黑質、間腦、嗅腦受體多巴胺受體（DAR）D1型D2型產(chǎn)自黑質，貯存于紋狀體參與對軀體運動，垂體內分泌，精神活動的調節(jié)第29頁/共66頁30黑質-紋狀體通路DA功能減弱－－帕金森病治療：補充DA的絕對不足或使用DA受體激動藥

紋狀體DA亢進－－亨廷頓（Huntington）舞蹈病中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質通路DA（D2）受體功能亢進－－精神分裂癥治療：DA受體拮抗藥第30頁/共66頁31貯存：多巴胺能神經(jīng)末梢的囊泡

不含多巴胺β-羥化酶代謝：酶促降解，與NE相似，更新速度更快腦內DA的代謝產(chǎn)物：HVA(同型香草酸)

貯存與代謝第31頁/共66頁32單胺類神經(jīng)遞質與多動癥、抽動癥的發(fā)病有著根本聯(lián)系遞質失衡第32頁/共66頁335.4.3興奮性氨基酸（EAA）谷氨酸（Glu）天冬氨酸（Asp）興奮性神經(jīng)遞質：

幾乎腦內所有信息傳遞回路都有EAA參與

Glu是腦內主要的興奮性神經(jīng)遞質，對大腦普遍的興奮作用腦內50%以上突觸是以Glu為遞質的興奮性突觸

在學習、記憶、神經(jīng)元的可塑性，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，缺血性腦病、癲癇、腦外傷和老年性中樞退行性疾病等疾病的發(fā)病過程發(fā)揮重要作用。第33頁/共66頁34腦內Glu合成（1）谷氨酰胺（glutamine，Gln）經(jīng)谷氨酰胺酶水解（2）α-酮戊二酸通過轉氨酶的轉氨基作用第34頁/共66頁35Glu-Gln循環(huán)：谷氨酸能神經(jīng)元釋放至突觸間隙的Glu在激活相應受體的同時向周圍彌散，可被相鄰的膠質細胞攝取，進入膠質細胞的Glu經(jīng)谷氨酰胺脫羧酶合成Gln轉運出膠質細胞，部分被谷氨酸能神經(jīng)元攝取形成神經(jīng)元和膠質細胞之間的“Glu-Gln循環(huán)”。第35頁/共66頁36抑制性氨基酸5-羥色胺和組胺神經(jīng)肽嘌呤類遞質第36頁/共66頁375.5神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophicfactors，NTFs）：

一組超出普通維持生存所必需的基本營養(yǎng)物質以外的，對神經(jīng)細胞起特殊營養(yǎng)作用的多肽分子，是諸多細胞生長調節(jié)因子中的一類。

參與調節(jié)發(fā)育過程中的神經(jīng)元存活促進神經(jīng)細胞的生長和延長生存時間促進胚胎發(fā)育、細胞分化、創(chuàng)傷愈合參與免疫調節(jié)及至腫瘤發(fā)生等第37頁/共66頁385.5.1分類根據(jù)結構同源性以及產(chǎn)生生物學效應共同的信號轉導機制分類。表5-6神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體神經(jīng)營養(yǎng)因子家族及其代表成員

神經(jīng)營養(yǎng)因子受體家族及其代表成員

神經(jīng)營養(yǎng)素家族

Trk(R-PTKs)

膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族與Ret偶聯(lián)

睫狀神經(jīng)生長因子家族與Janus激酶（JAK）偶聯(lián)

表皮生長因子家族ErbB（R-PTKs）

其他生長因子受體-蛋白酪氨酸激酶白介素及相關細胞因子涉及多種轉化生長因子（TGF）家族受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶其他細胞因子涉及多種趨化因子G蛋白偶聯(lián)受體第38頁/共66頁395.5.2代謝和作用方式

源于靶細胞而逆向營養(yǎng)神經(jīng)元某些貯存于大致密囊泡內通過蛋白質降解而終止其信號作用很復雜，主要通過信息的逆向傳遞、旁分泌傳遞、自分泌傳遞、信息順向傳遞和非分泌作用等方式發(fā)揮效應第39頁/共66頁405.5.3神經(jīng)營養(yǎng)素家族（neurotrophins,NT）

堿性的小分子蛋白質氨基酸組成約50%同源均通過Trk受體胞內信號轉導機制相同特征神經(jīng)生長因子(NGF)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）神經(jīng)營養(yǎng)素-3（NT-3）神經(jīng)營養(yǎng)素-4（NT-4）NT-6、NT-7（源自魚類）成員第40頁/共66頁41（1）NGF的結構與分布

五聚體蛋白，分子量為140KD，2個α、1個β和2個γ亞單位

β亞單位含有118個氨基酸殘基，是NGF與受體結合的關鍵區(qū)域主要分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)X-raycrystallographicstructuresofNGFaloneandboundtop75NTR神經(jīng)生長因子（NerveGrowthFactor,NGF）

第41頁/共66頁42（2）NGF的主要生物學效應在發(fā)育期1)誘導神經(jīng)纖維定向生長2)控制神經(jīng)元存活的數(shù)量3)刺激某些神經(jīng)元胞體和樹突的發(fā)育4)影響神經(jīng)纖維支配靶區(qū)的密度，如NGF水平高的器官，交感神經(jīng)纖維分布的密度大5)促進神經(jīng)元的分化，使神經(jīng)元胞體增大、樹突發(fā)育、軸突生長6）引起神經(jīng)元胞體內蛋白質合成、糖、脂肪代謝7）促進微絲和微管蛋白的合成和微管的磷酸化等第42頁/共66頁43在成年期

神經(jīng)元對NGF的依賴下降部分交感及成熟的感覺神經(jīng)元、前腦膽堿能神經(jīng)元需依賴NGF存活

NGF與學習記憶密切相關神經(jīng)受損傷后，效應神經(jīng)元及靶區(qū)NGF水平增高，有利于軸突的再生

NGF對非神經(jīng)系統(tǒng)也有作用第43頁/共66頁442.腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)分布腦（以海馬、皮層最多）脊髓肌肉、心、肺1982年Barde等在豬腦提取液中分離獲得

1989年其基因被克隆、測序分子量13KD，由120個氨基酸組成，與NGF有50%～60%同源BDNF第44頁/共66頁45生物學效應1）防止脊髓運動神經(jīng)元在胚胎期發(fā)生的凋亡2）維持成年運動神經(jīng)元的存活促進病變神經(jīng)元的存活和軸突再生對其他神經(jīng)元的作用星形膠質細胞（紅）表達BDNF（黃），作用于神經(jīng)元（藍）第45頁/共66頁465.6神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用

5.6.1神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用特點1.外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理特點外周神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)傳入神經(jīng)植物神經(jīng)系統(tǒng)（自主神經(jīng)系統(tǒng)）

運動神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物可通過直接作用于受體或影響遞質的合成、貯存、釋放和滅活發(fā)揮藥理效應。第46頁/共66頁47藥物直接與受體結合，產(chǎn)生與遞質相似的作用，稱激動劑（agonist）藥物與受體結合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質的作用，妨礙遞質與受體的結合，阻斷了沖動的傳遞，產(chǎn)生與遞質相反的作用，稱阻斷劑（blocker）或拮抗劑（antagonist）

直接作用于受體的藥物第47頁/共66頁48直接影響遞質生物合成－－工具藥（無臨床價值）影響遞質的轉化－－如新斯的明抑制膽堿酯酶影響遞質轉運和貯存－－如麻黃素促NE釋放影響遞質在神經(jīng)末梢的貯存－－如利舍平抑制囊泡對NE的攝取第48頁/共66頁492.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學特點兩類中樞興奮藥（＋）中樞抑制藥（－）CNS（－）：抑制表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、抑郁、睡眠和昏迷等CNS（＋）：興奮性表現(xiàn)由弱到強分別為欣快、失眠、不安、幻覺、妄想、躁狂和驚厥等第49頁/共66頁50

大多數(shù)作用于CNS的藥物作用方式是影響突觸化學傳遞的某一環(huán)節(jié)，導致相應功能的改變（包括干擾遞質的合成、貯存、釋放和滅活過程，激活和阻斷受體等）

少數(shù)藥物影響神經(jīng)細胞的能量代謝和膜穩(wěn)定性，呈非特異性作用－－無競爭性拮抗藥和特效解毒藥第50頁/共66頁515.6.2傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體和藥物靶點第51頁/共66頁521.乙酰膽堿受體M膽堿受體:對毒蕈堿（muscarine）比較敏感

N膽堿受體:對煙堿（nicotine）比較敏感G蛋白偶聯(lián)受體配體門控離子通道第52頁/共66頁53M受體激動劑毒蕈堿（muscarine

）毛果蕓香堿（Pilocarpine，即匹羅卡品）：眼和腺體檳榔堿（arecoline

）:中樞興奮卡巴膽堿（Carbamylcholine,carbachol）M受體拮抗劑阿托品（atropine）東莨菪堿（scopolamine）苯扎托品（benztropine）苯海索（thihexyphenidyl）第53頁/共66頁54N受體的阻斷劑箭毒毒素(curare):阻斷肌肉nAChRs引起癱瘓琥珀酰膽堿

(succinylcholine):麻醉的輔助用藥

六甲胺(hexamethonium)美加明(mecamylamine)

箭毒第54頁/共66頁55重癥肌無力(myastheniagravis,MG)顯著癥狀：肌無力和易疲勞發(fā)病原因：機體存在對抗肌肉N受體的自身抗體常規(guī)治療：用AchE抑制劑延長Ach在突觸間隙停留時間第55頁/共66頁56腎上腺素受體α受體β受體α1:NE能神經(jīng)支配的效應器細胞膜

α2:突觸前膜、脂肪細胞和內臟及血管平滑肌細胞膜

β1:心肌細胞膜

β2:平滑肌細胞膜

β3:脂肪細胞

多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放NE，效應取決于受體2.腎上腺素受體——(NE,E)第56頁/共66頁57效應α受體激動劑α1、α2：去甲腎上腺素，腎上腺素，派唑嗪酚妥拉明α1：麻黃堿，去氧腎上腺素吲哚拉明α2：羥甲唑林，可樂定育亨賓α受體拮抗劑

與α受體結合：平滑肌效應主要為興奮性與β受體結合：平滑肌效應是抑制性的心肌效應是興奮性β受體亞型激動劑拮抗劑β1異丙腎上腺素阿普洛爾β2:特布他林舒喘林β1和β2普萘洛爾（心得安）第57頁/共66頁585.6.3中樞神經(jīng)受體與藥物靶點中樞神經(jīng)遞質：指CNS神經(jīng)元間傳遞信息的化學物質作用于CNS的藥物主要通過影響突觸傳遞藥理效應CNS乙酰膽堿受體谷氨酸受體

γ-氨基丁酸受體甘氨酸受體腎上腺素受體

多巴胺受體

5-羥色胺受體

組胺受體

神經(jīng)肽受體

神經(jīng)營養(yǎng)因子受體嘌呤受體

第58頁/共66頁59KA1.谷氨酸受體NMDA受體AMPA受體KA受體離子型谷氨酸受體（iGluR））親代謝型谷氨酸受體（mGluR）第59頁/共66頁60（1）NMDA受體

由NR1和NR2兩個亞單位組成廣泛分布于CNS，大腦皮層和海馬分布最多獨特的雙重門控通道：被激活后，主要對Ca2+有通透性，介導持續(xù)、緩慢的去極化過程突觸傳遞過程中，NMDA受體的激活需要非NMDA受體尤其是AMPA受體的參與受多種因子的調控：內源