白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥

IL-17免疫調(diào)整作用

及相關(guān)臨床病癥10級七年臨床4班1001146劉澤陽-12白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第1頁白細(xì)胞介素（IL）-17概念Th17細(xì)胞亞群分化調(diào)整IL-17家族及分化調(diào)整作用IL-17相關(guān)臨床病癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)腰椎間盤退變潰瘍性結(jié)腸炎(UC)白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第2頁白細(xì)胞介素（IL）-17概念白細(xì)胞介素（IL）-17是近年來發(fā)覺一個促炎癥性細(xì)胞因子，是一個含有155個氨基酸糖蛋白。經(jīng)過與受體特異性結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，與炎癥發(fā)展、免疫應(yīng)答、免疫排斥等各種生物學(xué)活性相關(guān)。人類白細(xì)胞介素17（hIL-17）是一個炎癥前因子，其家族組員在本身免疫性疾病、移植排斥反應(yīng)及炎癥中起著主要作用。主要由Th17細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第3頁IL-17普遍存在于Th17細(xì)胞、γδT細(xì)胞、CD8+記憶性T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞中,不過主要起源于Th17細(xì)胞群。白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第4頁Th17細(xì)胞亞群分化調(diào)整由天然CD4+T細(xì)胞分化而來?？乖蔬f細(xì)胞（如DC）位于初始CD4+T細(xì)胞分化路徑上游：

炎癥刺激環(huán)境+DC+Treg→Th17

抗原刺激信號+DC產(chǎn)生IL-12→Th1

抗原刺激信號+DC產(chǎn)生IL-4→Th2Th-17細(xì)胞與CD4+CD25+Treg（調(diào)整性T細(xì)胞）分化相互抑制和排斥白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第5頁白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第6頁Th-17與CD4+CD25+TregIL-6和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）是Th17和CD4+CD25+Treg細(xì)胞分化關(guān)鍵因子。機(jī)體免疫系統(tǒng)未被激活時，TGF-β有利于Treg形成，成為抗炎癥調(diào)整性T細(xì)胞，抑制炎癥形成，并組織本身免疫性疾病發(fā)生。感染發(fā)生后，天然免疫系統(tǒng)產(chǎn)生IL-6抑制了Treg生成，在TGF-β協(xié)同作用下促進(jìn)了Th-17生成。Th17與Treg能夠相互轉(zhuǎn)化，形成免疫網(wǎng)絡(luò)。IL-6、IL-23水平升高時，Treg自我分化為Th-17，IL-17分泌釋放增強，炎癥反應(yīng)連續(xù)存在和加重。在集體炎癥反應(yīng)中，當(dāng)Th17增加時常提醒Treg降低。白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第7頁IL-6和TGF-β作用機(jī)制

TGF-β經(jīng)過細(xì)胞膜上TGF-βRⅠ/TGF-βRⅡ活化下游分子SMAD2/3/4,并造成初始CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Foxp3+和RORγt上調(diào),所以TGF-β能同時開啟Th17細(xì)胞和CD4+CD25+Treg分化。IL-6經(jīng)過細(xì)胞膜上受體gp130/IL-6Ra活化下游分子TAT3、STAT1,在TGF-β協(xié)同作用下,STAT-3可上調(diào)RORγt表示及抑制Foxp3表示,誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化為Th17,促進(jìn)IL-17表示和分泌,同時抑制初始CD4+T細(xì)胞CD4+CD25+Treg細(xì)胞分化。白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第8頁Th-17受到細(xì)胞因子調(diào)整Th17發(fā)育成熟后,細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、增殖及IL-17釋放主要由IL-17、IL-23及IL-21調(diào)整。IL-23：由DC及其它抗原呈遞細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IL-23能夠激活JAK-STAT信號路徑,引發(fā)JAK2、Tyk2磷酸化,從而促進(jìn)STAT3磷酸化，激活STAT3而促進(jìn)IL-17分泌。另外，IL-23不像其它T細(xì)胞存活因子(如IL-7)一樣連續(xù)產(chǎn)生,所以,Th17細(xì)胞長久存活依賴慢性炎癥。IL-21：Th17細(xì)胞分泌IL-21經(jīng)過自分泌環(huán)路,促進(jìn)STAT-3和RORγt表示,促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖,是Th17細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)放大主要機(jī)制。白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第9頁總而言之，TGF-β和IL-6首先開啟Th17分化,隨即Th17自分泌產(chǎn)生IL-21擴(kuò)大分化規(guī)模增加Th17細(xì)胞數(shù)量,IL-23則在分化后期維持Th17穩(wěn)定分化成熟起著主要作用。白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第10頁IL-17家族及分化調(diào)整作用IL-17家族組員主要有6個。分別是IL-17A(IL-17)

IL-17BIL-17CIL-17D(IL-27)

IL-17E(IL-25)IL-17F白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第11頁IL-17A：為家族主要組員是活化Th17細(xì)胞產(chǎn)生由155個氨基酸組成同型二聚體,相對分子質(zhì)量為32000,N端含有一個19~23個氨基酸殘基信號肽,染色體定位于6p12。與單純皰疹病毒與小鼠細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞一些蛋白有一定同源性。IL-17B：基因定位于5q32-34,人IL-17B基因區(qū)域與常染色體隱性遺傳病Charot-Maric-Tooth脫髓鞘病相關(guān)。IL-17C：基因位于16q24,氨基酸序列與IL-17有26%~28%相同性,能與單核細(xì)胞結(jié)合,釋放腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1β,但不能刺激成纖維細(xì)胞釋放IL-6,也不能與IL-17R結(jié)合。IL-17D：是一個新分泌型細(xì)胞因子,能刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-8、GM-CSF（粒細(xì)胞集落刺激生物因子）,能夠抑制髓樣造血祖細(xì)胞向紅細(xì)胞分化。IL-17E：與IL-17A同源性最小,只有15%~20%,主要促進(jìn)靶細(xì)胞分泌IL-6、IL-8、G-CSF,招募中性粒細(xì)胞聚集。IL-17F：與IL-17A最相近,有50%同源性,染色體定位相近。白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第12頁白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第13頁IL-17作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑IL-17R分布廣,CD56+NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、人肺表皮細(xì)胞系A(chǔ)549等都有IL-17R表示。IL-17與IL-17R結(jié)合后,主要經(jīng)過3種路徑傳導(dǎo)信號：利用TRAF6、NIK和IKK-α活化NF-κB,NF-κB核定位信號暴露出來后,NF-κB快速易位入核,與靶基因開啟子處κB位點結(jié)合,開啟轉(zhuǎn)錄及蛋白合成。能夠經(jīng)過有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivedproteinkinase,MAPK)信號通路傳導(dǎo)信號,其中最主要是細(xì)胞外調(diào)整蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、P38通路經(jīng)過JAKS/STATs路徑傳導(dǎo)信號,IL-17能夠誘導(dǎo)JAK1/2/3、TyK2以及STAT1~4磷酸化活化,其中JAK2最為主要,活化STAT自胞質(zhì)進(jìn)入胞核,促進(jìn)各種因子轉(zhuǎn)錄。白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第14頁白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第15頁白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第16頁IL-17分化調(diào)整作用IL-17經(jīng)過刺激靶細(xì)胞釋放前炎癥細(xì)胞因子及動員中性粒細(xì)胞細(xì)胞因子發(fā)揮作用,誘導(dǎo)IL-6、-氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)產(chǎn)生,同時上調(diào)IL-1β、TNF-α、INF-γ和CD40配體等炎癥細(xì)胞因子基因表示,促進(jìn)局部炎癥進(jìn)展和擴(kuò)大。IL-17與TNF-α、IL-1β相互作用,產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),促進(jìn)NO合成及PGE2表示,與IFN-γ協(xié)同作用使靶細(xì)胞IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1mRNA表示增高，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞聚集于炎癥部位,引發(fā)中性粒細(xì)胞蛋白酶和髓過氧化物酶(MPO)等蛋白水解酶活性增高,在體內(nèi)引發(fā)中性粒細(xì)胞以間隔腔室形式大量聚集。白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第17頁IL-17能夠提升CXC趨化因子表示,深入促進(jìn)中性粒細(xì)胞在炎癥部位聚集;IL-17還能夠引發(fā)支氣管上皮細(xì)胞、靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞釋放CXC趨化因子配體(CXCL)-8,引發(fā)中性粒細(xì)胞趨化反應(yīng)。IL-17能夠上調(diào)共刺激分子、主要組織相容性復(fù)合物(MHC)抗原及T淋巴細(xì)胞刺激抗原肽呈遞能力,促進(jìn)DC成熟。D.IL-17還能夠放大共刺激分子如細(xì)胞黏附因子(ICAM)-1誘導(dǎo)作用，協(xié)同刺激T細(xì)胞活化。白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第18頁白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第19頁白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第20頁IL-17相關(guān)臨床病癥白細(xì)胞介素-17(IL-17)作為一個前炎癥細(xì)胞因子,與各種炎癥性及本身免疫性疾病相關(guān).類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)椎間盤退變潰瘍性結(jié)腸炎(UC)白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第21頁類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

(rheumatoidarthritis,RA)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis,RA)是一個以關(guān)節(jié)滑膜及周圍結(jié)締組織異常增生、關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞為主慢性本身免疫性疾病(AID)。其病理特征為慢性滑膜炎侵及下層軟骨和骨組織,造成關(guān)節(jié)破壞。IL-17在RA發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用，可造成血管新生、滑膜增生、軟骨破壞及骨吸收增加。滑膜中IL-17mRNA水平可預(yù)測關(guān)節(jié)破壞嚴(yán)重程度,損害越重,血清中IL217水平越高,IL-17是判斷RA病情程度主要指標(biāo)之一。白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第22頁白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第23頁椎間盤退變椎間盤是人體內(nèi)最大無血管器官，髓核組織被致密纖維環(huán)和軟骨終板包繞，與機(jī)體免疫系統(tǒng)隔離，所以椎間盤被認(rèn)為是機(jī)體免疫赦免部位。當(dāng)髓核組織暴露于機(jī)體免疫系統(tǒng)，就會激起機(jī)體本身免疫反應(yīng)。研究發(fā)覺退變椎間盤組織中有免疫細(xì)胞浸潤和各種炎癥因子高表示。在退變頸椎間盤組織中，IL-17免疫反應(yīng)陽性率和mRNA相對表示量均較正常顯著升高，說明IL-17表示與椎間盤退變相關(guān)，IL-17可能參加了椎間盤退變病理過程。白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第24頁潰瘍性結(jié)腸炎

(ulcerativecolitis，UC)潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis，UC)是一個常見復(fù)發(fā)性、非特異性慢性結(jié)腸炎癥，病變以局限于黏膜和黏膜下層為主要特點。研究發(fā)覺，UC組患者血清IL-23和IL-17水平顯著高于正常，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，輕度、中度、重度UC患者血清IL-23和IL-17濃度水平均呈逐步升高趨勢。說明IL-23和IL-17確實參加UC發(fā)生、發(fā)展過程，且可能在UC發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮主動作用。白細(xì)胞介素的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)臨床病癥第25頁參考文件【1】戴小波,孫萬邦.IL-17免疫調(diào)整作用研究進(jìn)展[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,,86（3）:32-35【2】李緒斌,楊文東.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期患者血清IL217及MMP29水平改變[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,,10(10):2524-2525【3】張新春,王麗,胡華麗,劉磊.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎檢測CRP和IL-17臨床價值[J].中國實用醫(yī)藥,,26(9):123-125【4】夏婧,周影娜,張湘燕,張程.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清中ＩＬ－１７、ＭＭＰ－９水平改變及意義[J].貴州醫(yī)藥,,35(8):691-694【5】林秋水,周許輝,王新偉,熊怡淞,東人,袁文.退變頸椎間盤中IL-17表示與分布研究[J].頸腰痛雜志,,32(2):83-87【6】鄭紫丹,萬曉強,劉梁英.潰瘍性結(jié)腸炎患者血清IL-23和IL-17水平改變及意義[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,,27(2):203-204【7】SaitoS,NakashimaA,ShimaT,etal.Th1/Th2/Th17andregulatoryT-cellparadigminpregnancy[J].AmJReprodImmunol,,63(6):601