第17章肝的生物化學(xué)

第17章肝的生物化學(xué)第1頁/共51頁第十七章

肝的生物化學(xué)第2頁/共51頁一、生物轉(zhuǎn)化的概念＊生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。＊生物轉(zhuǎn)化的對象內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)第3頁/共51頁＊生物轉(zhuǎn)化的意義對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)進行轉(zhuǎn)化，使其滅活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。

＊生物轉(zhuǎn)化的主要場所肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能?！蔚纳镛D(zhuǎn)化作用≠解毒作用第4頁/共51頁二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型概述第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)*有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。*物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才最終排出。第5頁/共51頁（一）氧化反應(yīng)——最多見的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)1.微粒體依賴P450的加單氧酶系：其中最重要的是依賴P450的加單氧酶。

存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))

組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細胞色素P450還原酶催化的基本反應(yīng)RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O第6頁/共51頁※基本特點能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。第7頁/共51頁

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對氨基苯酚第8頁/共51頁2.線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)

存在部位：線粒體內(nèi)

催化的反應(yīng)催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O第9頁/共51頁3.醇脫氫酶及醛脫氫酶系

存在部位：胞液中

催化的反應(yīng)醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。第10頁/共51頁（二）還原反應(yīng)＊硝基還原酶類

(nitroreductase)＊偶氮還原酶類

(azoreductase)還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類（三）水解反應(yīng)＊多種水解酶類第11頁/共51頁結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團（四）結(jié)合反應(yīng)第12頁/共51頁1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見的結(jié)合反應(yīng)*葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶目錄第13頁/共51頁*催化酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)

舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷第14頁/共51頁雌酮2.硫酸結(jié)合反應(yīng)*硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶

(sulfatetransferase

)

舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯第15頁/共51頁3.酰基化反應(yīng)4.谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A環(huán)氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽目錄第16頁/共51頁6.甲基化反應(yīng)5.甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)第17頁/共51頁第三節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝第18頁/共51頁膽道系統(tǒng)肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)＊主要有機成分膽汁酸鹽(含量最高)、多種酶類等一、膽汁第19頁/共51頁膽汁酸(bileacids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。（一）膽汁酸的分類按結(jié)構(gòu)分游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)二、膽汁酸的代謝第20頁/共51頁游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸第21頁/共51頁結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH第22頁/共51頁

按來源分初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)初級膽汁酸是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級膽汁酸在腸道細菌作用下初級膽汁酸7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。第23頁/共51頁7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸目錄第24頁/共51頁7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸目錄第25頁/共51頁（二）膽汁酸的代謝1.初級膽汁酸的生成﹡部位：肝細胞的胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇※膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路﹡限速酶：膽固醇7α-羥化酶

第26頁/共51頁膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級膽汁酸(24C)結(jié)合型初級膽汁酸7α-羥化酶

過程第27頁/共51頁2.次級膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)﹡部位：小腸下段和大腸﹡過程初級膽汁酸次級膽汁酸腸菌水解脫羥第28頁/共51頁膽汁酸腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。第29頁/共51頁膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)的過程目錄第30頁/共51頁

膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。第31頁/共51頁（三）膽汁酸的功能1.促進脂類的消化與吸收立體構(gòu)型——親水與疏水兩個側(cè)面2.抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值10︰1第32頁/共51頁疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型第33頁/共51頁第四節(jié)

膽色素的代謝與黃疸第34頁/共51頁膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。膽色素的概念第35頁/共51頁＊膽紅素(bilirubin)來源體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶?！s80％來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運第36頁/共51頁＊生成過程

部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中

過程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素

膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用第37頁/共51頁膽紅素的生成過程目錄第38頁/共51頁膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖目錄第39頁/共51頁＊膽紅素的轉(zhuǎn)運

意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。

競爭結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等

運輸形式膽紅素－清蛋白復(fù)合體第40頁/共51頁二、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變＊攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞＊轉(zhuǎn)運內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞漿與配體蛋白結(jié)合第41頁/共51頁＊轉(zhuǎn)化部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素第42頁/共51頁膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯

+UDP

膽紅素

+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

葡糖醛酸膽紅素的生成第43頁/共51頁

膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)目錄第44頁/共51頁＊排泄結(jié)合膽紅素從肝細胞毛細膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。第45頁/共51頁三、膽紅素在腸道中的變化和膽色素的腸肝循環(huán)

結(jié)合膽紅素膽素原腸菌葡萄糖醛酸還原膽素氧化＊過程﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原﹡膽素：i-尿膽素，糞膽素，d-尿膽素游離膽紅素第46頁/共51頁膽素原與膽素的生成反應(yīng)目錄第47頁/共51頁＊膽素原的腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)的概念腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)。第48頁/共51頁膽素原腸肝循環(huán)的過程目錄第49頁