腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)

腫瘤標(biāo)志物解讀腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第1頁腫瘤標(biāo)志物(tumormarkers，TM)

1978年Herberman在美國國立癌癥研究所召開人類腫瘤免疫診療會上提出。腫瘤標(biāo)識物（tumormarker）又稱腫瘤標(biāo)志物，是指特征性存在于惡性腫瘤腫瘤細(xì)胞，或由惡性腫瘤細(xì)胞異常而產(chǎn)生物質(zhì)，或是宿主對腫瘤刺激反應(yīng)而產(chǎn)生物質(zhì)，并能反應(yīng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展，監(jiān)測腫瘤對治療反應(yīng)一類物質(zhì)。存在于腫瘤患者組織、體液和排泄物中，能夠用免疫學(xué)、生物學(xué)及化學(xué)方法檢測。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第2頁腫瘤標(biāo)識物起源腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)物，如：糖酵解產(chǎn)物、組織多肽抗原、核酸分解產(chǎn)物。分化紊亂細(xì)胞基因產(chǎn)物，如：異位ACTH片斷，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎兒同工酶。腫瘤細(xì)胞壞死崩解釋放進(jìn)入血液循環(huán)物質(zhì)，主要是一些細(xì)胞骨架蛋白成份，如細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1

(Cyfra21-1)，多胺類物質(zhì)。腫瘤宿主細(xì)胞細(xì)胞反應(yīng)性產(chǎn)物，如：VCA-Ig-A、EA-Ig-A。

腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第3頁腫瘤標(biāo)識物發(fā)展歷史第一階段，1846年～1928年，發(fā)覺本周蛋白第二階段，1929年～1962年，發(fā)覺一些激素、酶、同工酶和蛋白在腫瘤發(fā)生時異常，如：異位激素、促性腺激素、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶第三階段，1963年～1975年，發(fā)覺了一些胚胎蛋白性標(biāo)識物，AFP、CEA第四階段，1976年至今，單克隆抗體技術(shù)建立，大量腫瘤標(biāo)識物涌現(xiàn)出來，如CA15-3、CA125、CA19-9等腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第4頁腫瘤標(biāo)志物開發(fā)5個階段臨床前試驗室研究階段臨床驗證階段以回顧性研究驗證標(biāo)志物是否能夠做為一個篩檢指標(biāo)并確定其診療標(biāo)準(zhǔn)以前瞻性研究來深入驗證其對疾病篩檢效果確定假陽性率設(shè)計隨機對照試驗來評價這種篩檢在人群中應(yīng)用價值腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第5頁理想TM：特異性高，對腫瘤與非腫瘤判別準(zhǔn)確性可達(dá)100%。敏感性高，能在極早期發(fā)覺腫瘤，不漏診。在體液中濃度應(yīng)與瘤體大小、臨床分期親密相關(guān)，并可據(jù)此判斷預(yù)后。半衰期短，可依據(jù)其水平升降監(jiān)測治療效果及腫瘤是否復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。腫瘤標(biāo)識物濃度和腫瘤轉(zhuǎn)移、惡性程度相關(guān)，可經(jīng)過定量或定性檢測而幫助腫瘤分期和預(yù)后判斷；存在于體液尤其是血液中易于檢測。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第6頁一些評價腫瘤標(biāo)識物指標(biāo)

腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第7頁評價腫瘤標(biāo)識物指標(biāo)腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第8頁這些指標(biāo)概念及含義敏感性(sensitivity)即某種TM檢測腫瘤患者時陽性率特異性(specificity)某種TM在檢測非腫瘤患者(包含正常人)時陰性率陽性預(yù)測價值(positivepredictivevalue）指TM陽性者中腫瘤患者百分比陰性預(yù)測價值(negativepredictivevalue)指TM陰性人中非腫瘤患者百分比腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第9頁

有效性(efficiency)指該TM能準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤與非腫瘤患者能力。陽性似然比(positivelikelihoodratio)指該TM真陽性率與假陽性率之比,反應(yīng)其正確判斷陽性可能性是錯判陽性可能性倍數(shù),越大越好陰性似然比(negativelikelihoodratio)指該TM假陰性率與真陰性率之比,反應(yīng)其錯判陰性可能性是正確判斷陰性可能性倍數(shù),越小越好腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第10頁腫瘤標(biāo)志物用途:腫瘤早期發(fā)覺腫瘤篩查腫瘤診療、判別診療與分期腫瘤療效檢測腫瘤復(fù)發(fā)指標(biāo)腫瘤預(yù)后判斷腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第11頁腫瘤標(biāo)識物分類因為腫瘤標(biāo)識物起源和性質(zhì)非常復(fù)雜，至今還未有一個統(tǒng)一分類方法。當(dāng)前分類方法有兩種：一是按腫瘤標(biāo)識物起源，二是按腫瘤標(biāo)識物本身化學(xué)性質(zhì)和免疫學(xué)特征。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第12頁按腫瘤標(biāo)識物起源分類腫瘤特異性標(biāo)識物，指僅有某一個腫瘤所產(chǎn)生特異性物質(zhì)。腫瘤輔助標(biāo)識物，在一類組織類型相同而性質(zhì)不一樣腫瘤發(fā)生時，其水平都有升高。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第13頁按腫瘤標(biāo)識物本身性質(zhì)分類胚胎抗原蛋白類標(biāo)識物糖類標(biāo)識物酶類標(biāo)識物激素類標(biāo)識物基因類標(biāo)識物其它腫瘤標(biāo)識物腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第14頁一、胚胎抗原甲胎蛋白（α-Fetoprotein，AFP）癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）癌胚鐵蛋白胰癌胚抗原β-癌胚抗原腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第15頁甲胎蛋白

（α-Fetoprotein，AFP）

腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第16頁甲胎蛋白（α-Fetoprotein，AFP）糖蛋白，含590個氨基酸，分子量70kD，半衰期在5天左右。在胎兒發(fā)育到六周開始出現(xiàn)，在出生一周后消失。成人血清中含量甚微。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第17頁AFP升高原因生理條件下，，AFP在卵黃囊內(nèi)胚層細(xì)胞和胚肝、新生兒肝細(xì)胞中高度表示，在胃腸道粘膜上皮細(xì)胞中也有見表示。病理情況下，見于正常成年個體肝細(xì)胞被破壞后再生（急、慢性肝炎，重癥肝炎恢復(fù)期，肝硬化）、先天性膽管閉塞、畸形胎兒（無腦兒、脊柱裂等）以及原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌、畸胎瘤或部分胃腸道腫瘤腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第18頁AFP異質(zhì)體檢測用扁豆凝集素（LCA）可將其分為LCA親和型與不親和型。肝癌中AFP主要是LCA親和型；而良性肝病中主要是LCA不親和型。LCA親和型AFP>25%時提醒肝癌；與LCA親和型AFP<25%時提醒為良性肝病。用刀豆素A（ConA）可將其分為ConA親和型與不親和型。與刀豆素A（ConA）不結(jié)合AFP常見于卵黃囊腫瘤或其它消化道腫瘤。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第19頁AFP臨床意義

腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第20頁一、診療肝癌在我國60～70％肝癌病人存在AFP高于正常值。正常人血清AFP值為10～30μg/L，凡AFP>500μg/L連續(xù)1個月或AFP>200μg/L連續(xù)2個月，應(yīng)高度懷疑肝癌，同時應(yīng)有醫(yī)學(xué)影像學(xué)證據(jù)參加診療；低濃度（50～200μg/L）連續(xù)時間超出2個月患者，應(yīng)視為肝癌高危人群。當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常，用AFP來診療肝癌，可取性可達(dá)100％。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第21頁

在進(jìn)行肝癌診療時，應(yīng)排除由妊娠、活動性肝炎、生殖腺胚胎癌、繼發(fā)性肝癌和少數(shù)消化道腫瘤等引發(fā)AFP升高，通常由非原發(fā)性肝癌引發(fā)AFP升高，普通都不會高于400μg/L。3.6～5.2％膽管上皮癌、84％以上肝母細(xì)胞癌和70％左右生殖性畸胎瘤及較少百分比胰腺癌、肺癌、腎癌和白血病患者也可出現(xiàn)AFP低濃度異常升高。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第22頁缺點對原發(fā)性肝癌敏感性只有70％左右對轉(zhuǎn)移性肝癌診療效果就更差對AFP指標(biāo)陰性，臨床可疑患者應(yīng)結(jié)合其它檢驗資料或多項指標(biāo)聯(lián)合檢測，如同時檢測γ-GT-Ⅱ、AFU、ALP等，以期優(yōu)勢互補，降低漏診腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第23頁二、療效觀察和預(yù)后評定若AFP及膽紅素同時顯著升高，病人存活期很短。原發(fā)性肝癌在治療過程中，如AFP含量保持在術(shù)后水平，示病情穩(wěn)定；下降示病情好轉(zhuǎn)，連續(xù)不降說明療效不佳。

腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第24頁三、良性病變中AFP升高升高普通是散在和暫時，肝炎病人，10％升高，水平<50μg/L肝硬化病人，30％升高，水平<

500μg/L。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第25頁AFP在生殖腺腫瘤中應(yīng)用

精原細(xì)胞瘤無性細(xì)胞瘤卵黃囊瘤絨毛膜上皮細(xì)胞癌畸胎瘤AFPHCG—↑—↑↑——↑——腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第26頁癌胚抗原

（carcinoembryonicantigen，CEA）

腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第27頁

癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）

妊娠期2個月起存在于胎兒消化系統(tǒng)中，如腸道、胰腺和肝臟中。胎兒出生后其濃度顯著下降。在一些成人腫瘤組織，其中包含胚胎性腫瘤，結(jié)腸、胃、肺、乳腺等癌組織中可出現(xiàn)表示，并分泌于體液中。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第28頁CEA相關(guān)歸類CEA多肽，高度糖基化大分子糖蛋白，糖占60～70％。CEA相關(guān)多肽，包含36種糖蛋白。CEA家族，CEA多肽與CEA相關(guān)多肽組成CEA家族與免疫球蛋白超家族分子結(jié)構(gòu)相類似，所以CEA又可屬免疫球蛋白超家族中一員。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第29頁CEA檢測非特異性現(xiàn)象原因CEA家族及其與免疫球蛋白超家族分子同源性各種CEA糖鏈分子在結(jié)構(gòu)及組成上差異因為抗體能夠針對蛋白抗原決定簇，也可針對糖鏈半抗原抗體多樣性，必定會造成反抗原（CEA）檢測時，出現(xiàn)非特異性腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第30頁CEA臨床意義

腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第31頁一、惡性腫瘤輔助診療CEA在中晚期腫瘤中陽性率胰腺癌88～91％肺癌76％結(jié)腸癌73％乳腺癌和卵巢癌73％膀胱癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌中也有升高腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第32頁CEA優(yōu)勢

CEA是一個結(jié)腸癌標(biāo)識物，CEA與CA242聯(lián)合應(yīng)用當(dāng)前被認(rèn)為是對結(jié)腸癌最正確標(biāo)識物搭配。在整個直腸癌治療其間，CEA是一個有效監(jiān)視指標(biāo)，是發(fā)覺復(fù)發(fā)理想指標(biāo)，其敏感性高于X線和直腸鏡。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第33頁CEA不足只在腫瘤中晚期才有較顯著升高，也不只局限于某一類腫瘤，所以CEA對多數(shù)腫瘤早期發(fā)覺與判別診療并無幫助。CEA含有較高假陽性和假陰性，并不適適用于腫瘤普查。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第34頁二、預(yù)后評定術(shù)前CEA水平正?；颊呤中g(shù)治愈率高，術(shù)后不易復(fù)發(fā)。若術(shù)前CEA已升高者，則大多數(shù)已經(jīng)有血管壁、淋巴系統(tǒng)和周圍神經(jīng)侵犯和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。術(shù)后若癌癥有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)者，在臨床癥狀出現(xiàn)前10周～13個月，CEA就有可能開始升高，CEA濃度改變隨病情進(jìn)展而升高。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第35頁三、伴CEA升高良性疾病吸煙者潰瘍性結(jié)腸炎胰腺炎結(jié)腸息肉腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第36頁二、蛋白類標(biāo)識物正常細(xì)胞在惡變過程中必將伴伴隨細(xì)胞表型及基因型改變，造成一些與腫瘤相關(guān)基因出現(xiàn)異常高表示，有些表示蛋白還可分泌進(jìn)入宿主體液中。當(dāng)腫瘤快速分化、增值時，一些在正常組織中不表示蛋白類型或組分可大量出現(xiàn)，如作為細(xì)胞支架角蛋白，可作為腫瘤標(biāo)識物。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第37頁一、組織多肽抗原

（tissuepolypeptideantigen，TPA）

分子量在17000～45000之間分子結(jié)構(gòu)和細(xì)胞骨架蛋白相類似增值活躍細(xì)胞，包含正常細(xì)胞和癌細(xì)胞，均能分泌這種蛋白，所以TPA不但可作為一個細(xì)胞增值指標(biāo)，也可視為一個腫瘤標(biāo)識物腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第38頁

TPA是鱗狀上皮細(xì)胞標(biāo)識物，在基底細(xì)胞中無表示可反應(yīng)腫瘤患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞增值及凋亡情況在消化道腫瘤、乳腺癌、肺癌、宮頸癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及膀胱癌中均可出現(xiàn)異常升高，其中肺癌陽性率可達(dá)60％，胃腸道腫瘤陽性率為54％。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第39頁特點不含糖或脂多肽表達(dá)了腫瘤共有增值特征器官特異性較差屬廣譜腫瘤標(biāo)識物腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第40頁TPA應(yīng)用判別診療膽管癌（TPA升高）和肝細(xì)胞癌（TPA不升高）和CEA以及糖蛋白類抗原結(jié)合判斷膀胱癌、乳腺癌、直腸癌、肺癌、卵巢癌有沒有轉(zhuǎn)移腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第41頁二、細(xì)胞角蛋白

（cytokeratin，CK）細(xì)胞角蛋白是細(xì)胞體間中間絲，存在于全部正常上皮細(xì)胞及上皮性癌細(xì)胞中，在細(xì)胞中起支架作用，支撐細(xì)胞及細(xì)胞核，依據(jù)其生化特征，可分為20各種不一樣類型。作為標(biāo)識物細(xì)胞角蛋白主要是CK19

腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第42頁細(xì)胞角蛋白－－CK19主要存在于單層上皮中，如腸上皮、胰管、膽囊、子宮內(nèi)膜和肺泡上皮，這些細(xì)胞癌變時，CK19含量可增加。CK19是分子量為40000酸性蛋白Cyfra21-1是角蛋白CK19一個，依據(jù)該蛋白抗原性，現(xiàn)已制備成2種抗CK19特異性單克隆抗體（Ks19-1，BM19-21）腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第43頁應(yīng)用敏感性與腫瘤組織學(xué)類型存在著一定相關(guān)性，如肺鱗癌敏感性為最高達(dá)76.5％、腺癌為47.8％、小細(xì)胞肺癌僅為42.1％。血清中Cyfra21-1含量與肺鱗癌患者病程呈正相關(guān)，依據(jù)肺癌TNM分期，Ⅰ～Ⅳ期患者敏感性分別為60.0％、88.8％、80％和100％Cyfra21-1與CA19-9聯(lián)合對肺癌診療敏感性為76％、特異性為96％。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第44頁三、鱗癌相關(guān)抗原

（squamouscellcarcinomaassociatedantigen，SCCAg）

由14種蛋白片斷組成，每一片斷相對分子量在42000～48000之間經(jīng)過等電聚焦電泳法可把SCCAg分為中性和酸性兩個亞組分惡性和正常鱗狀上皮細(xì)胞中均含中性組分，而酸性組分僅見于惡性細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第45頁

在子宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌、皮膚癌、頭頸部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道腫瘤中都可見SCCAg升高。牛皮癬、腎功效不全或肺、肝、乳腺良性疾病病人，其血清SCCAg也可出現(xiàn)非特異性升高另外汗液污染也可引發(fā)假陽性結(jié)果。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第46頁應(yīng)用早期腫瘤SCCAg極少升高，不適合用于腫瘤普查SCCAg在小細(xì)胞肺癌中并不升高，而在肺鱗癌中常出現(xiàn)異常升高，SCCAg檢測有利于判別小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌敏感性比Cyfra21-1低腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第47頁

SCCAg在血液中半衰期僅為數(shù)十分鐘，根治性腫瘤切除后，術(shù)前異常升高可在術(shù)后72h內(nèi)快速降至正常水平。姑息性切除術(shù)后，SCCAg水平可暫時性下降，但多數(shù)仍高于正常。連續(xù)動態(tài)檢測SCCAg水平能夠作為一項監(jiān)測肺及食管鱗癌療效，尤其是檢測手術(shù)療效敏感指標(biāo)。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第48頁四、β2微球蛋白

（β2-microglobulin,β2M）從腎病患者尿中分離出一個蛋白質(zhì)分子量僅為1.2kD，電泳時顯于β2M區(qū)帶，故被命名為β2微球蛋白β2M是人類白細(xì)胞抗原（HLA）輕鏈部分，鏈內(nèi)含有一對二硫鍵，β2M可與HLAⅠ類分子重鏈非共價結(jié)合，而存在于細(xì)胞膜上。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第49頁起源β2M是人體有核細(xì)胞，主要是漿細(xì)胞，產(chǎn)生一個由100個氨基酸組成單鏈多肽低分子蛋白。體內(nèi)起源于人體間質(zhì)上皮和造血系統(tǒng)正常細(xì)胞及惡性細(xì)胞均能合成β2M。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第50頁在相關(guān)腫瘤中應(yīng)用淋巴系統(tǒng)腫瘤如慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞肉瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等中升高尤為顯著檢測腦脊液中β2M水平有利于對腦膜白血病診療在78％膽管癌、53％原發(fā)性肝癌、48％胃癌、45％大腸癌、35％肺癌、33％食管癌和33％膀胱癌中也可見有升高在一些非腫瘤性疾患如腎臟疾病、肝炎、肝硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及一些傳染病中也可見有β2M升高。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第51頁三、糖類標(biāo)識物腫瘤細(xì)胞內(nèi)糖基化過程發(fā)生變異，從而造成細(xì)胞分泌性或細(xì)胞膜上糖蛋白或糖脂中糖基序列發(fā)生改變，形成了一個和正常糖蛋白不一樣特殊抗原，可利用單克隆抗體技術(shù)檢測這些抗原，結(jié)果誕生了糖蛋白類抗原。作為新一代腫瘤標(biāo)識物，遠(yuǎn)較酶和激素類標(biāo)識物敏感、特異。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第52頁分類由哺乳動物上皮細(xì)胞分泌大分子量粘蛋白，如：CA125、CA15-3、CA549、CA27-29。其中CA15-3、CA549、CA27-29是異構(gòu)體，都是乳腺癌腫瘤標(biāo)識物唾液酸巖藻糖衍生物如：CA19-9、CA19-5、CA50、CA72-4、CA242，可作為消化道腫瘤、胰腺癌標(biāo)識物。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第53頁一、CA125分子量可達(dá)220000～1000000之間糖基含量僅占總蛋白質(zhì)量24％CA-125是由鼠抗人乳頭狀囊性卵巢上皮細(xì)胞系OC125制備而成

腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第54頁CA-125在卵巢診療中應(yīng)用80～90％卵巢上皮癌中CA-125可顯著升高子宮內(nèi)膜癌、透明細(xì)胞癌、輸卵管癌及未分化卵巢癌患者中CA-125含量也可顯著升高粘液性卵巢癌患者陽性率則較低CA-125在卵巢包塊良惡性判別上尤其有價值，敏感度為78％、特異性95％、陽性預(yù)測價值82％、陰性預(yù)測價值91％

。CA-125和CEA聯(lián)合測定，計算二者比值，可提升卵巢癌檢出敏感性和特異性。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第55頁其它應(yīng)用非卵巢癌類惡性腫瘤，如胰腺、肝、胃、腸、子宮、和乳腺癌癥患者中CA-125陽性率可分別高達(dá)73％、70％、53％、27％、22％和20％。然而CA-125血清濃度輕微上升還可見于1％健康婦女，3～6％良性卵巢疾患或非腫瘤患者，包含孕期起始3個月、行經(jīng)期、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維變性、子宮肌瘤、良性卵巢瘤、急性輸卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。應(yīng)注意排除。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第56頁二、CA19-9

為唾液酸化Ⅰ型乳糖系巖藻五糖，有六個糖基組成正常在胰腺導(dǎo)管、膽道、胃、腸、子宮內(nèi)膜和涎腺上皮細(xì)胞中都有表示腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第57頁CA19-9應(yīng)用CA19-9器官特異性不強在各種腺癌尤其是消化系統(tǒng)惡性腫瘤如：71～93％胰腺癌、67％肝膽管癌、40～50％胃癌、30～50％肝癌、30％直腸癌和15％乳腺癌CA19-9都有升高在急性胰腺炎、膽汁淤積性膽管炎、膽道結(jié)石和肝臟疾患中CA19-9也有可能升高，但極少超出120kU/L，往往是呈“一過性”升高。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第58頁CA19-9在胰腺癌中應(yīng)用CA19-9在胰腺癌中陽性率最高，常被認(rèn)為是針對胰腺癌一個腫瘤標(biāo)識物。早期胰腺癌CA19-9敏感性較低，T1期為60.7％、T2期為78.4％檢測胰腺癌治療效果及術(shù)后復(fù)發(fā)情況

腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第59頁三、CA15-3

分子量約為40000糖蛋白包含兩種抗體，一個是用鼠抗人乳腺癌肝細(xì)胞轉(zhuǎn)移株膜單克隆抗體DF3制備；另一個抗體是115DB，為鼠抗人乳小脂球抗體。DF3抗體反應(yīng)是分子量為30～45kD糖蛋白分子，稱多態(tài)上皮粘蛋白-----mucin腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第60頁在乳腺癌等各種腫瘤中，Mucin可發(fā)生以下改變：表示增高，且表示與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)細(xì)胞表面極性分布喪失，整個細(xì)胞表面及胞漿都能表示Mucin1結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，出現(xiàn)了新肽鏈及糖鏈表位1997年美國FDA同意Mucin1（CA15-3）作為Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌復(fù)發(fā)檢測指標(biāo)。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第61頁臨床意義:CA15-3作為乳腺癌主要標(biāo)識物23％原發(fā)性乳腺癌和69％轉(zhuǎn)移性乳腺癌可有CA15-3升高乳腺癌Ⅰ期和Ⅱ期，僅有10～20％病人有升高，所以不能用于乳腺癌早期診療對晚期病人，當(dāng)CA15-3>100kU/L時，必定有轉(zhuǎn)移，敏感性高于CEA、TPA。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第62頁

80％胰腺癌、71％肺癌、68％乳腺癌、64％卵巢癌、63％直腸癌、28％肝癌中也可見到CA15-3升高5.5％正常人、一些良性肝病和良性乳腺?。?6％）也可見有CA15-3升高腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第63頁四、CA27-29

由乳腺癌轉(zhuǎn)移至腹水中細(xì)胞作為抗原所誘導(dǎo)抗體（B27.29）組成臨床作用和CA15-3一樣，主要用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌診療，腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第64頁五、CA50

CA50來自抗直腸腺癌細(xì)胞系（COLO205）抗體是一個廣譜腫瘤標(biāo)識物廣泛存在于胰腺、膽囊、肝、胃、結(jié)直腸、膀胱、子宮，當(dāng)細(xì)胞惡變時，因為糖基轉(zhuǎn)化酶失活或胚胎時才活躍一些轉(zhuǎn)化酶被激活，造成細(xì)胞表面糖鏈結(jié)構(gòu)性質(zhì)改變而形成CA50。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第65頁

41～71％食管癌、41～71％胃癌、58～70％膽管癌、14～78％肝癌和80～97％胰腺癌都可見有CA50升高。診療直腸癌陽性率與病情分期親密相關(guān)，Duke

A期19～43％、B期30～59％、C期和D期為53～73％病人可出現(xiàn)CA50陽性在一些消化系統(tǒng)良性病變，如膽管和胰管炎癥、結(jié)石以及肝病中常見異常升高。CA50和CA19-9含有互補作用，同時測定能夠提升檢測特異性和敏感性。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第66頁六、CA242

是一個與粘蛋白相關(guān)標(biāo)識物，也是一個唾液酸化糖脂類抗原CA242能同時識別CA50和CA19-9抗原決定簇。5～33％消化道良性疾病中可見有升高68～79％胰腺癌、55～85％直腸癌、44％胃癌病人中CA242水平可高于20kU/L腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第67頁臨床應(yīng)用診療胰腺癌時，敏感性為70～80％，特異性為90％?？捎糜诔踉\時篩選胰腺癌。對非小細(xì)胞肺癌敏感性和特異性分別為28.5％和95.6％。肺鱗癌患者血清CA242水平顯著低于非鱗癌患者（肺腺癌和大細(xì)胞肺癌），可用于肺癌判別診療。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第68頁CA242、CA50和CA19-9三者作用十分相近相關(guān)系數(shù)在0.81～0.95綜合比較起來，CA19-9敏感性和特異性要更加好一些，因而更為慣用腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第69頁四、酶類標(biāo)識物腫瘤發(fā)生時，機體酶活性常會發(fā)生較大改變，這是因為：腫瘤細(xì)胞或組織本身誘導(dǎo)其它細(xì)胞或組織產(chǎn)生異常含量酶腫瘤細(xì)胞代謝旺盛，細(xì)胞通透性增加，使得腫瘤細(xì)胞內(nèi)酶進(jìn)入血液腫瘤使得一些器官功效出現(xiàn)障礙，從而造成各種酶滅活及排泄障礙腫瘤組織壓迫一些空腔而使得一些經(jīng)過這些空腔排出酶返流而進(jìn)入血液腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第70頁腫瘤發(fā)生時酶類詳細(xì)改變與分化功效相關(guān)同工酶活性降低或消失與細(xì)胞增值功效相關(guān)同工酶活性增高，其中尤其顯著是一些成年型同工酶降低而出現(xiàn)一些胚胎同工酶和異位酶腫瘤快速增值時，往往造成缺氧，糖酵解相關(guān)酶如己糖激酶、葡萄糖異構(gòu)酶、醛縮酶、乳酸脫氫酶均較正常糖有氧氧化時升高腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第71頁同工酶分辯和檢測胚胎型同工酶，一些組織在腫瘤狀態(tài)時，使酶同工酶譜返祖為胚胎時期未分化狀態(tài)，而分泌出大量胚胎時期同工酶，這種改變往往與腫瘤惡性程度呈正比胎盤型同工酶，有些腫瘤組織會分泌出一些原屬胎盤階段同工酶，當(dāng)前已知胎盤型同工酶已達(dá)20余種異位同工酶，是指一些腫瘤組織改變了本身分泌特征，而去分泌表示在其它成年組織上同工酶。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第72頁酶類標(biāo)識物有以下特點酶類廣泛存在特異性不高敏感性較高，但其低特異性限制了酶類標(biāo)識物應(yīng)用同工酶分析應(yīng)用提升了酶類標(biāo)識物敏感性和特異性當(dāng)前臨床上主要測定酶活性，酶活性可受各種原因影響和干擾，穩(wěn)定性較差，有不少學(xué)者提議以測定酶質(zhì)量來代替測定酶活性腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第73頁一、前列腺特異性抗原

（prostatespecialantigen，PSA）

分子量約為34000含糖7％糖蛋白分子由240個氨基酸組成含有蛋白酶活性，和緩激肽家族絲氨酸蛋白酶氨基酸序列相同腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第74頁

正常人PSA主要存在于精液中，其濃度（0.5～5.5g/L）約為血清（<0.4μg/L）100萬倍，每克前列腺癌組織可使血清中PSA升高3μg/L，每克增生列腺組織可使血清中PSA升高0.3μg/L。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第75頁血清中總PSA（t-PSA）包含兩種較少是游離型PSA（f-PSA），半衰期0.75～1.2小時大量存在是復(fù)合型PSA（c-PSA），半衰期約2～3天，前列腺癌成功治療后，高濃度PSA降到正常值約需2～3周。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第76頁PSA在前列腺癌各期濃度范圍前列腺肥大10.02±8.97μg/L；前列腺癌，A期9.39±8.09μg/L、B期17.45±8.83μg/L、C期55.14±51.65μg/L、D期118.92±50μg/L。一些分化較差前列腺癌中PSA結(jié)果常不太可靠，與前列腺酸性磷酸酶（PACP）同時檢測，以提升診療準(zhǔn)確率。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第77頁

用ELISA法測定，血清PSA正常值<2.6μg/L，前列腺癌時>4.8μg/L，良性前列腺肥大時介于二者之間，約為3.4μg/L。PSA對前列腺癌含有高度特異性，總陽性率可達(dá)82～97％之間，PSA測定對包膜內(nèi)癌敏感性為70％、轉(zhuǎn)移癌為100％。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第78頁臨床應(yīng)用：早期發(fā)覺前列腺癌臨床分期和預(yù)后判斷監(jiān)測前列腺癌復(fù)發(fā)腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第79頁改進(jìn)PSA早期診療能力辦法⑴以年紀(jì)調(diào)整參考值范圍上限，40～49歲為2.5μg/L，50～59歲為3.5μg/L，60～69歲為4.5μg/L，70～79歲為6.5μg/L；⑵PSA升高速率，高速增加者（0.75μg/（L*y））為癌癥；⑶PSA密度，即PSA濃度/超聲測量前列腺體積，如PSA為4～10μg/L，直腸指檢陰性，但密度呈陽性，則可能是前列腺癌；腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第80頁

⑷f-PSA和t-PSA百分比含有主要診療價值。尤其是當(dāng)t-PSA在4.0～10.0μg/L時，血清中f-PSA/t-PSA比值為0.15可作為前列腺肥大和前列腺癌判別臨界點，比值<0.15時前列腺癌可能性較大。PSA濃度越高，f-PSA/t-PSA比值越小，前列腺癌可能性就越大。臨床上慣用血清中f-PSA/t-PSA比值來判別良、惡性前列腺腫瘤腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第81頁二、酸性磷酸酶

（acidphosphatase，ACP）

主要存在于血細(xì)胞、一些細(xì)胞溶酶體和前列腺中前列腺中ACP（PACP）含量可比其它組織高出100～1000倍，含有免疫特異性，為前列腺組織特異性酶。成年男性血清中1/3～1/2ACP來自前列腺女性血清中ACP主要來自于血細(xì)胞及破骨細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第82頁

75％已轉(zhuǎn)移前列腺癌患者血清中ACP活力可增高未轉(zhuǎn)移前列腺癌患者血清ACP為正常水平或略有升高一旦手術(shù)切除后，血清ACP可恢復(fù)正常良性前列腺肥大、部分膀胱癌及一些部位類癌中也有表示。正常和增生前列腺組織PACP陽性表示有時強于前列腺癌，甚最少數(shù)前列腺癌還不表示PACP，所以最好與PSA同時應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第83頁三、堿性磷酸酶

（alkalinephosphatase，ALP）正常存在于肝臟、胎盤和骨組織異?？梢娪谠l(fā)及繼發(fā)性肝癌、膽管癌、前列腺癌、白血病、肉瘤、淋巴瘤可分成胎盤型、小腸型和肝型3種同工酶ALP與其同工酶相結(jié)合，可提升診療敏感性和特異性腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第84頁胎盤型ALP

正常胎盤大量表示，同時在宮頸、睪丸等組織也可出現(xiàn)不一樣程度表示精原細(xì)胞瘤、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、何杰金病及肝癌中可觀察到不一樣程度異常升高。精原細(xì)胞瘤患者中，80％以上可見胎盤型ALP升高，僅有20％存在HCG升高吸煙者胎盤型ALP可比正常人高10倍以上腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第85頁肝型ALP肝型ALP在肝病患者中可有升高在肝癌中陽性率達(dá)14.3～24.0％肝型ALP幫助判斷肝癌轉(zhuǎn)移較優(yōu)能夠作為AFP陰性肝癌診療輔助指標(biāo)腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第86頁骨型ALP（BALP）大多出現(xiàn)在有骨轉(zhuǎn)移腫瘤患者中，尤其是見于一些高鈣型腫瘤患者單獨測定ALP在腫瘤早期極難反應(yīng)腫瘤轉(zhuǎn)移。如，單獨測定骨型ALP無法區(qū)分正常人、前列腺肥大和前列腺癌對于晚期骨轉(zhuǎn)移前列腺癌含有主要診療價值。ALP急劇升高常意味著成骨細(xì)胞破壞；ALP遲緩升高意味著溶骨性損傷，常見于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第87頁四、α-L-巖藻糖苷酶

（α-L-fucosidase，AFU）是水解糖蛋白或糖脂中α-L-巖藻糖苷鍵酶存在于各種細(xì)胞溶酶體中，肝癌患者血清中AFU平均含量顯著高于正常腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第88頁AFU升高原因：腫瘤細(xì)胞合成AFU功效亢進(jìn)正常肝細(xì)胞變性和壞死可使肝攝取和去除AFU能力下降肝細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞壞死使溶酶體中AFU大量釋放入血腫瘤細(xì)胞可能分泌某種抑制因子，抑制肝細(xì)胞對AFU去除或分泌一些刺激因子促進(jìn)肝細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞合成AFU。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第89頁用于診療肝癌價值：AFU對肝癌診療靈敏度和特異度分別為75％和91％，且與AFP濃度無顯著相關(guān)性AFP陰性肝癌和小肝癌患者血清中AFU陽性率分別為76.1％和70.8％，其中在小肝癌中AFU陽性率高于AFP陽性率轉(zhuǎn)移性肝癌和良性肝臟占位性病變AFU假陽性率僅為17.6％腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第90頁五、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）

烯醇化酶是催化糖酵解路徑中甘油分解酶。由3個獨立基因片斷編碼3種免疫學(xué)性質(zhì)不一樣亞基α、β、γ，組成5種同工酶αα、ββ、γγ、αγ、βγ。其中含γ亞基同工酶主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌組織，稱為神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）。含α亞基同工酶定位于膠質(zhì)細(xì)胞，稱為非神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NNE）。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第91頁

NSE在淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、肌上皮細(xì)胞、腎上皮細(xì)胞以及Ⅱ型肺上皮細(xì)胞中也有表示在小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤中?？梢娪挟惓＿^量表示在Whims瘤、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤中也可有表示。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第92頁臨床意義有：用于小細(xì)胞肺癌患者療效觀察、復(fù)發(fā)預(yù)測和預(yù)后評定NSE對小細(xì)胞肺癌敏感度為80％，特異性為80～90％用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤診療、判別診療、療效觀察、復(fù)發(fā)預(yù)測和預(yù)后評定，NSE對兒童型神經(jīng)母細(xì)胞瘤陽性率為90％作為精原細(xì)胞瘤腫瘤標(biāo)識，68.7%轉(zhuǎn)移性精原細(xì)胞瘤患者在行睪丸切除術(shù)前血清NSE水平可見升高腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第93頁五、激素類標(biāo)識物

腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第94頁激素類腫瘤標(biāo)識物分類原位激素（eutopichormone）異位激素（ectopichormone）腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第95頁

原位激素由內(nèi)分泌腺體腫瘤造成對應(yīng)激素過量分泌，往往在未檢出腫瘤前，血清中對應(yīng)激素水平即可升高，造成機體出現(xiàn)一些功效亢進(jìn)。異位激素是指在正常情況下不產(chǎn)生激素細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化后形成腫瘤細(xì)胞合成和分泌激素或激素樣物質(zhì)。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第96頁判定異位激素條件：由非內(nèi)分泌腺體細(xì)胞合成激素某種內(nèi)分泌腺體細(xì)胞分泌是其它內(nèi)分泌腺體激素腫瘤患者應(yīng)伴有對應(yīng)內(nèi)分泌異常綜合征腫瘤細(xì)胞在體外培養(yǎng)時也能產(chǎn)生激素腫瘤切除或經(jīng)治療消退時，血清中激素水平下降，內(nèi)分泌綜合征癥狀改進(jìn)腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第97頁激素類腫瘤標(biāo)識物特點：除良性腫瘤外，惡性腫瘤異位激素分泌量較少，且不恒定，臨床上應(yīng)用較多是HCG。除少數(shù)腫瘤外，大部分腫瘤和激素關(guān)系并不固定，有時同一個腫瘤可分泌各種激素，同一激素也可有各種腫瘤分泌。肺癌分泌激素種類最多。腫瘤發(fā)生時，激素本身并不增加，只是對應(yīng)激素受體增加。如乳腺癌病人雌激素和孕激素水平并不增加或增加極少，但其受體數(shù)量可顯著增加。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第98頁一、人絨毛膜促性腺激素

（humanchorionicgonadotrophin，HCG）

由在妊娠期有胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌糖蛋白含145個氨基酸，分子量45kD，半衰期12～20小時HCG由α和β兩個亞基組成，α亞基也是其它激素如卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）和促甲狀腺素（TSH）組成部分，β亞基僅存在于HCG中腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第99頁臨床意義：早孕診療能夠作為睪丸腫瘤和胎盤腫瘤即絨毛膜上皮癌或葡萄胎標(biāo)識物100％滋養(yǎng)體瘤和絨毛膜上皮細(xì)胞癌β-HCG異常升高，可達(dá)100萬IU/L70％非精原細(xì)胞性睪丸癌β-HCG低度升高（常和AFP同時升高）10％精原細(xì)胞瘤β-HCG也有升高。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第100頁

乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者中也可見有HCG輕度升高肝硬化、十二指腸潰瘍和一些炎癥中也可見有升高另外，因為β-HCG無法穿過血腦屏障，所以一旦腦脊液中出現(xiàn)β-HCG，而且和血清中β-HCG百分比超出1：60，常預(yù)示著出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第101頁二、兒茶酚胺類物質(zhì)（catecholamines，CA）兒茶酚胺類物質(zhì)是一類結(jié)構(gòu)中都含有兒茶酚物質(zhì)總稱，包含腎上腺素、去甲腎上腺素、香草扁豆酸（vanillylmandelicacid，VMA）等。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第102頁

腎上腺素檢測尿中腎上腺素濃度可間接地了解體內(nèi)兒茶酚胺分泌香草扁豆酸增多主要見于嗜鉻細(xì)胞瘤患者，交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤高香草酸升高可見于神經(jīng)母細(xì)胞瘤和兒童交感神經(jīng)瘤促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）大約70％肺癌病人有ACTH升高，升高ACTH大多無生物活性，但可生成黑色素細(xì)胞刺激素，故肺癌病人極少合并庫欣綜合癥，但常伴有皮膚色素從容。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第103頁六、其它腫瘤標(biāo)識物

多胺唾液酸抗EB病毒相關(guān)抗原抗體腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第104頁一、多胺（polyamines）腐胺（putrecine）精脒（spermidine）精胺（spermine）尸胺（cadaverine）多胺可與核酸結(jié)合，增強核酸和蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)細(xì)胞增值。細(xì)胞快速生長促使多胺生成增加，而多胺增加又為細(xì)胞快速生長提供了條件。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第105頁

在生長旺盛組織，如胚胎組織、再生組織以及癌組織，都有多胺合成并分泌至胞外，使血清和尿中多胺濃度升高。血清中以腐胺升高最為常見，其次是精脒，且多胺增多和腫瘤生長相一致，是追蹤病情改變比較理想指標(biāo)。精脒是了解腫瘤細(xì)胞破壞指標(biāo)，可借此判斷化療藥品療效。腐胺水平和細(xì)胞增值相關(guān)，它可用于評定腫瘤生長速度。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第106頁

非癌性患者如細(xì)菌感染、創(chuàng)傷或骨愈合以及失血或貧血恢復(fù)期也可見有尿中多胺升高癌癥患者尿中多胺顯著高于正常人，其中尿中三類多胺（腐胺、精脒、精胺）全部升高是惡性腫瘤所獨有，精脒和腐胺陽性率分別為78％和52％只有用高效液相色譜（HPLC）熒光衍生法才能測定，難以推廣腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第107頁2．血清唾液酸和唾液酸酰基轉(zhuǎn)移酶

唾液酸（sialicacid，SA）在生物組織和體液中大量分布，是細(xì)胞膜糖蛋白主要組成部分，與生物體許多生物學(xué)功效相關(guān)，且與細(xì)胞惡變、腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移、失去接觸性抑制、細(xì)胞粘附性降低以及腫瘤抗原性親密相關(guān)。唾液?；D(zhuǎn)移酶（salivatransacylase，ST）是神經(jīng)節(jié)苷脂成份之一，能催化唾液酸轉(zhuǎn)移至糖蛋白或糖脂受體上，與細(xì)胞膜形成和正常功效維持相關(guān)，在調(diào)整細(xì)胞生長及細(xì)胞間信息溝通上起主要作用。腫瘤標(biāo)志物解讀培訓(xùn)第108頁

在中晚期乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌及淋巴瘤中，血清總唾液酸濃度（TSA）可顯著升高。檢測總唾液酸（TSA）中脂質(zhì)結(jié)合唾液酸（LSA）對惡性腫瘤診療更敏