美國(guó)FDA指導(dǎo)原則 面向業(yè)界和美國(guó)食品藥品管理局工作人員的指南草案

包含不具約束力建議未實(shí)施草案PAGE11體外伴隨診斷設(shè)備與治療產(chǎn)品協(xié)同開發(fā)原則23456面向業(yè)界和美國(guó)食品藥品管理局工作人員的指南草案789指南草案10本指南僅供參考11發(fā)表日期：2016年7月15日1213本草案發(fā)布于《聯(lián)邦紀(jì)事》之后的90日內(nèi)，可提交對(duì)本草案的評(píng)論意見(jiàn)。關(guān)于本指南的書面評(píng)論請(qǐng)?zhí)峤恢撩绹?guó)食品藥品管理局文件管理部(HFA-305)（漁民巷5630號(hào)1061室，郵編20852）。電子版評(píng)論請(qǐng)?zhí)峤恢?所有評(píng)論都應(yīng)以宗卷號(hào)（列于《聯(lián)邦紀(jì)事》聲明）標(biāo)記。14151617181920本草案相關(guān)問(wèn)題，請(qǐng)聯(lián)系：體外診斷和放射衛(wèi)生藥品評(píng)價(jià)與研究中心，聯(lián)系電話：301-796-5711；帕梅拉?布拉德利博士，聯(lián)系電話：240-731-3734，郵箱：Pamela.Bradley@；生物制品評(píng)估與研究機(jī)構(gòu)中心通信、外聯(lián)和發(fā)展辦公室，聯(lián)系電話：1-800-835-4709、240-402-8010；生物制品評(píng)估與研究機(jī)構(gòu)中心的克里斯托弗?萊普特科博士，聯(lián)系電話：301-796-0017，郵箱：Christopher.Leptak@。212223242527美國(guó)健康和人類服務(wù)部28美國(guó)食品藥品管理局29器械和放射健康中心30藥品評(píng)價(jià)與研究中心31生物制品評(píng)估與研究機(jī)構(gòu)中心32序言33343536附加副本3738藥品評(píng)價(jià)與研究中心39可從互聯(lián)網(wǎng)獲得附加副本。也可發(fā)送郵件至CDRH-Guidance@獲取本指南副本。請(qǐng)給獲取的指南副本標(biāo)識(shí)以文檔號(hào)1400027。40414243生物制品評(píng)估與研究機(jī)構(gòu)中心44通過(guò)書面請(qǐng)求，可從生物制品評(píng)估與研究機(jī)構(gòu)中心獲取附加副本。聯(lián)系地址：馬里蘭州新漢普郡大街10903號(hào)71大樓3128室，郵編20993；聯(lián)系電話：1-800-835-4709，240-402-8010；郵箱：ocod@；也可上網(wǎng)查詢，詳情請(qǐng)見(jiàn)：/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/default.htm。45464748495051藥品評(píng)價(jià)與研究中心52通過(guò)發(fā)送書面請(qǐng)求，可從藥品評(píng)價(jià)與研究中心獲取附加副本。聯(lián)系地址：馬里蘭州新漢普郡大街10903號(hào)51大樓2201室藥品評(píng)價(jià)與研究中心通信藥品信息辦公室，郵編20993；聯(lián)系電話：301-796-3400；也可上網(wǎng)查詢，詳情請(qǐng)見(jiàn)：/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm535455565758596061目錄6263I. 簡(jiǎn)介 4二. 背景 6三. 協(xié)同開發(fā)過(guò)程的原則 7A. 概述 8B. 有關(guān)試驗(yàn)用IVD和治療產(chǎn)品的法規(guī) 91. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和IDE要求 102. 提交試驗(yàn)用藥品和生物制品相關(guān)的試驗(yàn)用IVD信息 133. 在協(xié)同開發(fā)試驗(yàn)中用于調(diào)查型IVD的IDE應(yīng)用 14C. 在潛在協(xié)同開發(fā)項(xiàng)目中提前計(jì)劃IVD確認(rèn) 151. 調(diào)查型IVD在治療產(chǎn)品試驗(yàn)中使用之前的分析確認(rèn)的預(yù)期 152. 體外診斷的預(yù)期新用途 163 早期治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的體外診斷原型 164. 利用研究專用組件作為測(cè)試系統(tǒng)的一部分 175. 預(yù)篩選治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的資格 186. 預(yù)分析程序和測(cè)試協(xié)議 197. 提前規(guī)劃分析驗(yàn)證研究 19D. 治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)注意事項(xiàng) 201. 早期治療產(chǎn)品開發(fā)一般注意事項(xiàng) 212. 后期治療產(chǎn)品開發(fā)一般注意事項(xiàng) 223. 預(yù)后和預(yù)測(cè)的標(biāo)志物 244. 前瞻-回顧性方法 25E. 后期治療產(chǎn)品發(fā)展中體外診斷注意事項(xiàng) 281. 培訓(xùn)樣本集與驗(yàn)證樣本集對(duì)比 292. 變更對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的影響 293. IVD的橋接試驗(yàn) 304. 特殊評(píng)估方案 31F. 同期上市許可計(jì)劃 321. 協(xié)調(diào)審查時(shí)間表 322. 無(wú)法同期上市許可時(shí) 373. 上市許可之前的IVD伴隨診斷的運(yùn)輸和核實(shí) 37G. 標(biāo)簽注意事項(xiàng) 381. 基于試驗(yàn)使用的IVD伴隨診斷的聲明 38H. 上市注意事項(xiàng) 40附錄1：協(xié)同開發(fā)過(guò)程的關(guān)鍵點(diǎn) 41附錄2：受試者樣本處理注意事項(xiàng) 43附錄3：向PMA提交的生物研究監(jiān)測(cè)信息 46附錄4：授權(quán)書 4764656667686970717273767778818283848687888990919293949596979899100101102103104體外伴隨診斷設(shè)備與治療產(chǎn)品協(xié)同開發(fā)原則105106107108面向業(yè)界和美國(guó)食品藥品管理局工作人員的指南草案109110111112113本指南代表美國(guó)食品藥品管理局(FDA)關(guān)于這一主題的最新看法。它不給任何人確立任何權(quán)利，不對(duì)美國(guó)食品藥品管理局或公眾產(chǎn)生約束力。如果替代性方法符合適用的法律法規(guī)的要求，您可以使用它。如欲討論替代性方法，請(qǐng)聯(lián)系負(fù)責(zé)實(shí)施本指南的美國(guó)食品藥品管理局工作人員。114115116117118119120I. 簡(jiǎn)介121體外伴隨診斷設(shè)備（以下簡(jiǎn)稱“IVD伴隨診斷”）是一種體外診斷設(shè)備1（IVD），是安全、有效地利用相應(yīng)治療產(chǎn)品的關(guān)鍵。2如美國(guó)食品藥品管理局指南—《體外伴隨診斷設(shè)備》中所述，3在大多數(shù)情況下，IVD伴隨診斷設(shè)備應(yīng)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)并由其承認(rèn)這一新申請(qǐng)。此外，相應(yīng)治療產(chǎn)品也應(yīng)獲得批準(zhǔn)，以用于其標(biāo)簽。4 1美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)21章809節(jié)第3部分（a）規(guī)定，體外診斷設(shè)備（IVD）是“用于診斷預(yù)期疾病或其他身體狀況的試劑、儀器和系統(tǒng)，包括確定健康狀況，以治愈、減輕、治療或預(yù)防疾病及其后遺癥。此類產(chǎn)品預(yù)期用于人體樣本的采集、制備和檢查?！盜VD“是器材...也是美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)21章809節(jié)第3部分（a）——《公共健康服務(wù)法案》第351節(jié)規(guī)定的生物制品?！北局改喜簧婕啊豆步】捣?wù)法案》第351條（42U.S.C.262）的規(guī)定。2在本指南中，治療產(chǎn)品包括治療藥、預(yù)防性藥物和生物制品。雖然本指南并未明確表明體外診斷治療會(huì)用于診斷性器材，但本指南中討論的原則也與此類器械有關(guān)。3美國(guó)食品藥品管理局對(duì)“IVD伴隨診斷設(shè)備”給出定義，并在標(biāo)題為“體外伴隨診斷設(shè)備”的指南中描述了某些法規(guī)要求。（pdf格式文章參見(jiàn)/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM262327）本指南還指出，美國(guó)食品藥品管理局預(yù)期大多數(shù)治療性的產(chǎn)品和IVD伴隨診斷設(shè)備不符合美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)21章3節(jié)第2部分（e）項(xiàng)下“組合產(chǎn)品”的定義。美國(guó)食品藥品管理局定期更新指南文件。為了確保您手中的指南為最新版本，請(qǐng)登錄/RegulatoryInformation/Guidances/default.htm查閱。122123124125126127128129本指南具有實(shí)用性，旨在輔助治療產(chǎn)品和IVD的申辦者開發(fā)治療產(chǎn)品和IVD診斷治療器材，該過(guò)程就被稱為協(xié)同開發(fā)。5本指南還旨在協(xié)助美國(guó)食品藥品管理局參與評(píng)審選拔IVD伴隨診斷設(shè)備或其相關(guān)治療產(chǎn)品的工作人員。6130131132133134135本指南描述：促使治療產(chǎn)品及其相應(yīng)IVD伴隨診斷設(shè)備獲得同期上市許可的一般性指導(dǎo)協(xié)同開發(fā)原則，申辦者應(yīng)了解其開發(fā)此類產(chǎn)品的監(jiān)管要求、計(jì)劃及進(jìn)行治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的注意事項(xiàng)，包括對(duì)IVD伴隨診斷設(shè)備的調(diào)查及治療產(chǎn)品和IVD伴隨診斷設(shè)備提交過(guò)程中的管理問(wèn)題。136137138139140141142143盡管本指南側(cè)重于IVD伴隨診斷設(shè)備，所討論原則也大多與IVD伴隨診斷設(shè)備和治療產(chǎn)品的協(xié)同開發(fā)相關(guān)，但對(duì)治療產(chǎn)品的開發(fā)或臨床決策仍然有所幫助。同樣，即使在治療產(chǎn)品開發(fā)起初，未規(guī)劃協(xié)同開發(fā)，本指南所討論的原則也有用。（例如：直到后來(lái)在治療產(chǎn)品的開發(fā)周期才確定IVD的潛在好處）144145146147148149150151包括本指南文件在內(nèi)，美國(guó)食品藥品管理局的指導(dǎo)文件并沒(méi)有在提出法律上的強(qiáng)制要求。相反，這些文件闡釋了該機(jī)構(gòu)對(duì)此課題的當(dāng)前意見(jiàn)，所以，只需將其視為建議，除非引用具體的法規(guī)或法令要求。在該機(jī)構(gòu)指導(dǎo)文件中使用“應(yīng)”一詞意味著建議或建議采取某種行動(dòng)，而非必須的命令。1521531541554美國(guó)食品藥品管理局根據(jù)其體驗(yàn)將IVD伴隨診斷設(shè)備定義為高風(fēng)險(xiǎn)的三類器械，上市前需經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)（PMA）。然而，美國(guó)食品藥品管理局認(rèn)識(shí)到IVD伴隨診斷設(shè)備可能具有中度風(fēng)險(xiǎn)（即二類器械），這將要求獲取510（k）售前通知或重新申請(qǐng)批準(zhǔn)。因此，本指南文件中，術(shù)語(yǔ)“同期上市許可”是指治療產(chǎn)品經(jīng)批準(zhǔn)同時(shí)獲得的許可，或者與IVD伴隨診斷設(shè)備相關(guān)產(chǎn)品經(jīng)批準(zhǔn)同時(shí)獲得的許可（如適用），其中每個(gè)產(chǎn)品均符合相應(yīng)售前審查標(biāo)準(zhǔn)。5對(duì)于本文件，術(shù)語(yǔ)“協(xié)作開發(fā)”用做描述治療產(chǎn)品和IVD伴隨診斷設(shè)備的開發(fā)，是安全有效利用治療產(chǎn)品的關(guān)鍵。注意，“協(xié)作開發(fā)”一般可指治療產(chǎn)品和IVD的任意開發(fā)。6對(duì)于本文件，術(shù)語(yǔ)“IVD伴隨診斷設(shè)備候選項(xiàng)”用于指一項(xiàng)體內(nèi)診斷，申請(qǐng)人認(rèn)為其是安全有效利用治療產(chǎn)品的關(guān)鍵，而且是美國(guó)食品藥品管理局售前申請(qǐng)中審查的IVD版本。156二. 背景157治療產(chǎn)品曲妥珠單抗（赫賽?。┡c免疫組化學(xué)的IVD伴隨診斷設(shè)備（HercepTest）配對(duì)時(shí)，首次提出了協(xié)同開發(fā)治療產(chǎn)品與IVD伴隨診斷設(shè)備這一概念，該試驗(yàn)可測(cè)量乳腺癌組織中人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2；也稱為ErbB2）的表達(dá)水平，并確認(rèn)患者更有可能獲得治療性應(yīng)答。這兩種產(chǎn)品于1998年獲批。從那時(shí)起，人們對(duì)可用作治療產(chǎn)品的開發(fā)、預(yù)后指標(biāo)的生物標(biāo)志物識(shí)別的興趣顯著增加，患者對(duì)特定治療產(chǎn)品的反響也越來(lái)越多。現(xiàn)有很多治療產(chǎn)品和IVD伴隨診斷治療的例子。7158159160161162163164165166167168如美國(guó)食品藥品管理局在《體外伴隨診斷設(shè)備》中所述，根據(jù)定義，IVD伴隨診斷治療器材是安全有效使用相應(yīng)治療產(chǎn)品的必要工具，并可用于：1）確定最有可能從治療產(chǎn)品中獲益的患者；2）根據(jù)治療產(chǎn)品的治療結(jié)果，確定存在高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者；3）監(jiān)測(cè)治療產(chǎn)品的療效，以調(diào)整治療（如，治療方案、劑量、停藥），從而提高安全性或有效性；4）確定充分參與研究治療產(chǎn)品患者，發(fā)現(xiàn)其安全有效（例如：在任何其他人群中，治療產(chǎn)品的安全性和有效性信息不充分）。9169170171172173174175176177178179IVD伴隨診斷設(shè)備對(duì)治療產(chǎn)品的安全性或有效性至關(guān)重要，如果IVD伴隨診斷設(shè)備沒(méi)有獲得銷售許可，美國(guó)食品藥品管理局一般不會(huì)批準(zhǔn)該治療產(chǎn)品，同時(shí)也會(huì)申明不會(huì)授予該器材同期營(yíng)銷權(quán)。然而，在某些情況下（例如，當(dāng)治療產(chǎn)品治療嚴(yán)重或危及生命的病癥時(shí)，沒(méi)有收到滿意的療效，或當(dāng)需要修訂批準(zhǔn)治療產(chǎn)品的標(biāo)簽以解決嚴(yán)重安全性問(wèn)題時(shí)），即使IVD伴隨診斷設(shè)備沒(méi)有銷售許可，美國(guó)食品藥品管理局也會(huì)批準(zhǔn)該治療產(chǎn)品，10無(wú)論該IVD伴隨診斷設(shè)備和治療產(chǎn)品是否由單一申辦者開發(fā)還是由不同申辦者獨(dú)立開發(fā)。180181182183184185186187188189190191192協(xié)同開發(fā)IVD伴隨診斷設(shè)備和治療產(chǎn)品對(duì)精確醫(yī)學(xué)發(fā)展至關(guān)重要。美國(guó)食品藥品管理局希望通過(guò)給申辦者發(fā)布一套原則，以促進(jìn)精確醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，從而能夠在滿足美國(guó)食品藥品管理局的適用法規(guī)要求前提下，促進(jìn)有效協(xié)同開發(fā)。11本指南概述了能夠幫助申辦者協(xié)同開發(fā)的基本原則。193194195196197 7最新IVD伴隨診斷設(shè)備信息請(qǐng)查閱（/companiondiagnostics）。8參見(jiàn)注釋3。9參見(jiàn)注釋3。10詳見(jiàn)美國(guó)食品藥品管理局關(guān)于“體外伴隨診斷設(shè)備”注釋。198三. 協(xié)同開發(fā)過(guò)程的原則199治療產(chǎn)品和體外診斷設(shè)備通常是基于不同時(shí)間表開發(fā)的，可接受不同監(jiān)管要求，12與美國(guó)食品藥品管理局相應(yīng)審查中心有不同相互作用點(diǎn)。13融合兩個(gè)開發(fā)過(guò)程能夠促使治療產(chǎn)品獲得同期上市許可，其相對(duì)應(yīng)的IVD伴同性體外診斷設(shè)備要求兩種產(chǎn)品的申辦者對(duì)這兩種工藝都有個(gè)大體上的理解。200201202203204205206治療產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目申辦者及其IVD伙伴在開展協(xié)同開發(fā)項(xiàng)目時(shí)面臨一系列問(wèn)題。在治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中，通常會(huì)存在與利用研究性IVD14相關(guān)的問(wèn)題及治療產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目目標(biāo)是如何基于IVD的。本節(jié)講述申辦者應(yīng)預(yù)測(cè)和計(jì)劃在協(xié)同開發(fā)過(guò)程中的諸多因素，并對(duì)治療產(chǎn)品和IVD申辦者提出建議，以促進(jìn)其獲得同期上市許可。207208209210211212213214可采取各種方法以獲得支持治療產(chǎn)品和IVD伴隨診斷設(shè)備同期上市許可所需的數(shù)據(jù)。由于在治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中（包括試驗(yàn)性IVD）會(huì)產(chǎn)生或新穎或復(fù)雜問(wèn)題，所以美國(guó)食品藥品管理局強(qiáng)烈建議啟動(dòng)試驗(yàn)之前，治療產(chǎn)品和IVD申辦者應(yīng)與相應(yīng)的美國(guó)食品藥品管理局評(píng)審中心人員會(huì)面，以促進(jìn)治療產(chǎn)品和IVD伴隨診斷設(shè)備的發(fā)展。在適當(dāng)情況下，申辦者應(yīng)與負(fù)責(zé)治療產(chǎn)品和IVD審查中心的相關(guān)人員召開會(huì)議，這樣，每個(gè)申辦者都可清楚地了解該機(jī)構(gòu)對(duì)這兩種產(chǎn)品的意見(jiàn)。申辦者負(fù)責(zé)及時(shí)向相應(yīng)審查中心提供信息，使審批過(guò)程更有效并獲得同期上市許可。215216217218219220221222223224225 11將根據(jù)相應(yīng)法規(guī)要求對(duì)IVD伴隨診斷設(shè)備及其相應(yīng)治療產(chǎn)品的應(yīng)用進(jìn)行審查和批準(zhǔn)。聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（FD&C法案）和相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)的器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)將對(duì)IVD伴隨診斷設(shè)備申請(qǐng)進(jìn)行審查和批準(zhǔn)；將根據(jù)《FD&C法案》第505節(jié)（藥品）或《公共健康服務(wù)法案》第351節(jié)（生物制品）及相關(guān)藥品、生物制品規(guī)程對(duì)治療產(chǎn)品申請(qǐng)進(jìn)行審查和批準(zhǔn)。12參見(jiàn)注釋11。13治療產(chǎn)品由美國(guó)食品藥品管理局或生物制品評(píng)價(jià)和研究中心（CBER）或藥物評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）審查。IVD診斷設(shè)備是由CBER或器械及放射衛(wèi)生中心（CDRH）所審核的醫(yī)療器械。CDRH審查了大多數(shù)IVD提交的文件。CBER審查人類白細(xì)胞抗原（HLA）測(cè)試劑盒試驗(yàn)、人類免疫缺陷病毒診斷試驗(yàn)（HIV）及人類T淋巴細(xì)胞性病毒（HTLV）診斷試驗(yàn)。CBER還審查了用于血液、組織捐獻(xiàn)和給藥實(shí)踐的IVD診斷設(shè)備，包括相容性試驗(yàn)。14研究性IVD診斷設(shè)備及適用的監(jiān)管要求見(jiàn)本文件第三章B部分。226A. 概述227理想情況下，將在治療產(chǎn)品開發(fā)過(guò)程中盡早確定對(duì)IVD伴隨診斷設(shè)備的需求量，以便將來(lái)能將分析驗(yàn)證測(cè)試納入治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中。例如，治療產(chǎn)品開發(fā)計(jì)劃可從非臨床開發(fā)的最早階段設(shè)計(jì)，通過(guò)與IVD一同試驗(yàn)來(lái)治療確定的特定亞群。如果起初對(duì)IVD伴隨診斷設(shè)備的需求不確定或未知，治療產(chǎn)品早期臨床試驗(yàn)的新數(shù)據(jù)可識(shí)別重要的安全性問(wèn)題或差異療效反應(yīng)，從而證明在后續(xù)臨床試驗(yàn)或臨床使用中是由IVD來(lái)確定某些亞群的入選、排除或變更管理（例如，給藥）。在這兩種情況下，IVD的開發(fā)與治療產(chǎn)品的開發(fā)是同步的，這樣治療產(chǎn)品和IVD伴隨診斷進(jìn)器材可獲得行同期上市許可。228229230231232233234235236237238239240241另一方面，治療產(chǎn)品開發(fā)末期才會(huì)出現(xiàn)與特定亞群相關(guān)的重要安全性或有效性問(wèn)題。在這種情況下，治療產(chǎn)品的批準(zhǔn)可推遲至相應(yīng)IVD伴隨診斷設(shè)備獲得上市許可之時(shí)。如“體外伴同行診斷設(shè)備”指南中所述，在某些情況下，美國(guó)食品藥品管理局與申辦者協(xié)商后才確定治療產(chǎn)品的批準(zhǔn)時(shí)間（參見(jiàn)本指南第三章F部分第2節(jié)）。15242243244245246247248249盡管從開始到結(jié)束協(xié)同開發(fā)作為一個(gè)過(guò)程，不需要開發(fā)IVD伴隨診斷設(shè)備的同時(shí)再開發(fā)治療產(chǎn)品，但是在臨床試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)，強(qiáng)烈建議利用具有“市場(chǎng)準(zhǔn)備”分析性能特征的IVD（即，充分明確完整的分析驗(yàn)證16且滿足治療產(chǎn)品申辦者對(duì)性能期望的測(cè)試），以促使治療產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)。試驗(yàn)確定開發(fā)IVD伴隨診斷設(shè)備17是否具有充足的臨床性能特征，以促使安全有效使用治療產(chǎn)品。不管是在開發(fā)起初還是之后，協(xié)同開發(fā)工作都應(yīng)以有助于治療產(chǎn)品和相關(guān)IVD伴隨診斷設(shè)備獲得同期上市許可的方式開展。250251252253254255256257258259260261 15見(jiàn)注釋3。即使IVD伴隨診斷尚未獲批、被要求重新申請(qǐng)或清除，如果治療產(chǎn)品用于治療嚴(yán)重或危及生命的疾病，且目前沒(méi)有滿意的治療方法，使用治療產(chǎn)品的受益非常顯著并超過(guò)缺乏上市許可相關(guān)的IVD伴隨診斷的風(fēng)險(xiǎn)。則FDA可能決定批準(zhǔn)治療產(chǎn)品。FDA將在產(chǎn)品審查過(guò)程中確定。16對(duì)于本文件，分析性驗(yàn)證是指IVD能夠準(zhǔn)確、可靠地檢測(cè)或測(cè)量用于檢測(cè)或測(cè)量的分析物。17對(duì)于本文件，術(shù)語(yǔ)“發(fā)展IVD伴隨診斷”指正在進(jìn)行調(diào)查的試驗(yàn)版本。這可能是一項(xiàng)臨床試驗(yàn)測(cè)試法（CTA）的原型（也可參考第III.C.3節(jié)）、試驗(yàn)的中間版本或最終提交給FDA審查的試驗(yàn)版本。262事實(shí)表明，在治療產(chǎn)品的開發(fā)不同時(shí)段IVD伴隨診斷的需求可能會(huì)變得明顯，申辦者應(yīng)了解并與代理商計(jì)劃多次交流機(jī)會(huì)并將要求提交給代理商。有IVD相關(guān)問(wèn)題的申辦者可以使用預(yù)提交程序，在協(xié)同開發(fā)過(guò)程中的任何時(shí)間尋求來(lái)自CDRH或者CBER的反饋。同樣，治療產(chǎn)品開發(fā)問(wèn)題可直接反映給合適的治療產(chǎn)品審查中心（CDER或者CBER）。無(wú)論怎樣，審查中心往往會(huì)一起商議確保協(xié)同審查。協(xié)同開發(fā)過(guò)程中關(guān)鍵點(diǎn)的其他信息見(jiàn)附錄1。263264265266267268269270271B. 有關(guān)試驗(yàn)用IVD和治療產(chǎn)品的法規(guī)272如果治療產(chǎn)品申辦者計(jì)劃利用IVD的結(jié)果決定如何在治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中篩選、分配或管理受試者，并且用于該目的的IVD尚未獲得特定預(yù)期用途的上市許可（例如，選擇治療產(chǎn)品的患者，包括相應(yīng)的樣本類型和目標(biāo)人群），在該背景下的IVD使用將具有臨床研究性。如果在治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中使用了試驗(yàn)用IVD，則需要滿足21CFR第812部分中研究器械豁免（IDE）法規(guī)的要求。如以下章節(jié)所述，適用于試驗(yàn)用IVD的特定IDE監(jiān)管要求取決于研究受試者承受的風(fēng)險(xiǎn)水平。20273274275276277278279280281282283在協(xié)同開發(fā)試驗(yàn)中，必須符合治療產(chǎn)品研究的適用法規(guī)要求。21試驗(yàn)性新藥（IND）申辦者必須提供任何終點(diǎn)的描述，包括實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)結(jié)果，用于評(píng)估藥物或生物制品在人體的效果和監(jiān)管到位以降低風(fēng)險(xiǎn)。22FDA可以在特定情況下將試驗(yàn)納入臨床限制（例如，禁止申辦者開展試驗(yàn)）。23例如，如果參與試驗(yàn)會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不合理或重大的風(fēng)險(xiǎn)，或者IND對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估信息不足，則需要將試驗(yàn)納入臨床限制。24另外，如果試驗(yàn)計(jì)劃明顯設(shè)計(jì)不足，由于用于IVD試驗(yàn)受試者篩選的分析性驗(yàn)證不確定而不能達(dá)成所規(guī)定的目標(biāo)，則需要開展用于臨床的試驗(yàn)。25負(fù)責(zé)試驗(yàn)用IVD的一方（本文件中也稱為試驗(yàn)用IVD的申辦者），無(wú)論是試驗(yàn)用IVD的生產(chǎn)商還是包含試驗(yàn)用IVD的治療性產(chǎn)品試驗(yàn)的申辦者均應(yīng)確保符合IDE法規(guī)的適用要求。IDE申請(qǐng)（如果需要），應(yīng)由負(fù)責(zé)試驗(yàn)用IVD的實(shí)體提交給相應(yīng)的IVD審查中心。284285286287288289290291292293294295296297298299300 18更多有關(guān)預(yù)提交程序的信息請(qǐng)參考FDA指南“請(qǐng)求反饋醫(yī)療器材提交：預(yù)提交程序和與食品和藥品管理局工作人員的會(huì)議”。（/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm311176.pdf）19FDA指南，“FDA與申辦者或申請(qǐng)人的正式會(huì)議”描述了治療產(chǎn)品開發(fā)過(guò)程中可能的會(huì)議類型。（/downloads/Drugs/Guidances/ucm153222.pdf）21見(jiàn)21CFR第312部分。22見(jiàn)21CFR第312.12（a）（6）（iii）（g）部分。23見(jiàn)21CFR312.42和21U.S.C360j（g）。3011. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和IDE要求302由于適用于包括IVD的試驗(yàn)用器材的IDE要求取決于器材帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA期望試驗(yàn)用IVD的申辦者，通過(guò)在治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的背景下使用試驗(yàn)用IVD來(lái)評(píng)估給研究受試者所帶的風(fēng)險(xiǎn)。如果試驗(yàn)用IVD不是21CFR812.3（m）中規(guī)定的重大風(fēng)險(xiǎn)器材，且試驗(yàn)用IVD在21CFR812.2（c）中規(guī)定不能豁免，那么包括向?qū)彶榈臋C(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（IRB）提供解釋簡(jiǎn)短說(shuō)明，為何IVD沒(méi)有重大風(fēng)險(xiǎn)的，21CFR812.2（b）中規(guī)定的簡(jiǎn)化要求都適用。26如果IRB與申辦者意見(jiàn)相左，并得出結(jié)論，研究涉及重大風(fēng)險(xiǎn)器材，IRB需要通知研究者，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候通知申辦者。27申辦者還可以通過(guò)預(yù)提交程序向CDRH或CBER尋求風(fēng)險(xiǎn)確定。28注意FDA的決定將取代申辦者或IRB的決定。29303304305306307308309310311312313314315意識(shí)到在臨床試驗(yàn)的背景下適用于試驗(yàn)用IVD的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與上市許可為目的的風(fēng)險(xiǎn)類別不同是重要的，它決定了根據(jù)IVD的預(yù)期用途和其他因素所需的售前提交類型，30試驗(yàn)用IVD在21CFR812.2（c）里可豁免或用于監(jiān)管目的的試驗(yàn)用器材帶來(lái)非重大風(fēng)險(xiǎn)的決定（因此，適用于21CFR812.2（b）里的簡(jiǎn)化要求），這一決定并不意味著不需要IVD和治療產(chǎn)品的同期上市許可。換句話說(shuō)，即使臨床試驗(yàn)是按照21CFR812.2（c）里的要求設(shè)計(jì)，如果FDA決定IVD對(duì)治療產(chǎn)品的安全有效使用至關(guān)重要，則同時(shí)需要IVD以及治療產(chǎn)品的上市許可。316317318319320321322323324325326327 2421CFR312.42。2521CFR312.42（b）（2）（ii）。2621CFR812.2（b）（1）（ii）。2721CFR812.66。28見(jiàn)注釋18。2921CFR812.2（b）（1）和812.20（a）。3021U.S.C360c。328按照在IDE法規(guī)里分類為1）豁免，2）重大風(fēng)險(xiǎn)和3）非重大風(fēng)險(xiǎn)的情況，協(xié)同開發(fā)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)均可使用試驗(yàn)用IVD。329330331332333i. 豁免試驗(yàn)用IVD334如果在21CFR812.2（c）（3）里滿足特定標(biāo)準(zhǔn)，包括該測(cè)試不作為診斷程序使用，該診斷程序是未經(jīng)另一個(gè)確認(rèn)的診斷或者醫(yī)學(xué)上確定的診斷產(chǎn)品或程序。31例如當(dāng)1）試驗(yàn)中使用的試驗(yàn)用IVD得出的結(jié)果僅用于探索性分析時(shí)，且不決定受試者接受什么治療時(shí)，以及當(dāng)2）根據(jù)預(yù)先規(guī)定的分析計(jì)劃對(duì)樣本進(jìn)行前瞻性采集和回顧性分析時(shí)（見(jiàn)本指南第III.D.4節(jié)），可能使用符合在協(xié)同開發(fā)項(xiàng)目中的豁免標(biāo)準(zhǔn)。這些使用均不依賴于試驗(yàn)用IVD來(lái)診斷對(duì)治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中入選的受試者直接治療。申辦者可使用預(yù)提交程序向負(fù)責(zé)監(jiān)管IVD的FDA中心咨詢，以解決關(guān)于特定研究性用途是否在21CFR812里豁免。335336337338339340341342343344345346347348349另一個(gè)在21CFR812.2（c）（3）里豁免的標(biāo)準(zhǔn)是，該試驗(yàn)不得要求使用侵害性采樣，因會(huì)給受試者帶來(lái)重大風(fēng)險(xiǎn)。非研究目的下，例如在正常的醫(yī)療護(hù)理過(guò)程中使用體液或組織的剩余樣本，被視為非侵害性的。32如果對(duì)是否需要使用對(duì)受試者造成重大風(fēng)險(xiǎn)的侵害性采樣有問(wèn)題，申辦者可使用預(yù)提交程序與合適的中心（CDRH或CBER）討論特定的采樣程序。33350351352353354355356357當(dāng)申辦者追求一個(gè)協(xié)同開發(fā)項(xiàng)目和開發(fā)IVD伴隨診斷的IDE豁免，強(qiáng)烈要求申辦者在合適的審查中心（CBER和CDRH）使用預(yù)提交程序來(lái)討論IVD開發(fā)計(jì)劃和特定的IVD問(wèn)題，尤其是在發(fā)起旨在支持IVD的上市許可的試驗(yàn)之前。這種互動(dòng)機(jī)會(huì)將幫助FDA和申辦者在提議的IVD開發(fā)過(guò)程中結(jié)盟。治療產(chǎn)品開發(fā)申辦者也應(yīng)注意，即使IDE豁免試驗(yàn)用IVD不需要IDE申請(qǐng)，治療產(chǎn)品審查中心也需要支持IVD分析性驗(yàn)證的數(shù)據(jù)提交，來(lái)決定在IND下執(zhí)行研究是否能夠達(dá)到所規(guī)定的目的（見(jiàn)第III.B.2節(jié)）。358359360361362363364365366367 31有關(guān)豁免研究的所有標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)21CFR812.2（c）。3221CFR812.3（k）。33在21CFR812.3（k）里定義了非侵害性采樣包括采樣方法，例如小便收集、口腔拭子采集和唾液采集。在21CFR812.3（k）里，包含簡(jiǎn)單靜脈穿刺的血液采樣也被視為非侵害性的。368ii. 非豁免試驗(yàn)用IVD369如果用在治療產(chǎn)品試驗(yàn)的開發(fā)IVD伴隨診斷（具有臨床研究性）不符合21CFR812.2（c）的豁免標(biāo)準(zhǔn)，則IVD既可視為重大風(fēng)險(xiǎn)也可為非重大風(fēng)險(xiǎn)，取決于給試驗(yàn)受試者帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。370371372373374重大風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)用IVD375重大風(fēng)險(xiǎn)研究IVD包括那些用于診斷、治療、緩解或治療疾病或其他預(yù)防人類健康損傷的重要使用；以及對(duì)受試者的健康、安全或幸福有潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；或在其他方面對(duì)受試者的健康、安全或幸福有潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。34對(duì)于IVD，由試驗(yàn)研究使用帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)主要由不正確檢測(cè)結(jié)果里受試者的潛在后果定義。當(dāng)試驗(yàn)用IVD的結(jié)果用于進(jìn)行關(guān)鍵醫(yī)療試驗(yàn)決策時(shí)，由于不正確結(jié)果的后果可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)中受試者的健康、安全或幸福產(chǎn)生嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，因此認(rèn)為試驗(yàn)用IVD在調(diào)查使用中是一種重要的風(fēng)險(xiǎn)器械。特別是，使用診斷性試驗(yàn)結(jié)果篩選受試者進(jìn)入治療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中，將試驗(yàn)中的受試者分配至不同的治療組，或選擇特定的治療劑量可能對(duì)受試者的健康、安全性或幸福產(chǎn)生嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)。例如，如果導(dǎo)致試驗(yàn)受試者放棄或推遲已知有效的治療，或置于高于控制組或標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的安全風(fēng)險(xiǎn)中，則不正確的試驗(yàn)結(jié)果可能構(gòu)成重大風(fēng)險(xiǎn)。35376377378379380381382383384385386387388389390391392使用重大風(fēng)險(xiǎn)器材開始一項(xiàng)研究之前，IDE法規(guī)要求申辦者提交IDE申請(qǐng)并收到FDA批準(zhǔn)。36，37申辦者必須遵守21CRF第812部分的其他適用要求。理解這一點(diǎn)很重要，即治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)可能在IND法規(guī)下實(shí)施，或者在IND法規(guī)里豁免（例如，因?yàn)樗讷@批上市藥品的臨床研究里進(jìn)入有效豁免范圍）38IDE法規(guī)要求試驗(yàn)不能豁免。393394395396397398399400非重大風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)用IVD非重大風(fēng)險(xiǎn)、非豁免試驗(yàn)用器材是指對(duì)受試者的健康、安全或幸福不產(chǎn)生潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的器材。在協(xié)同開發(fā)中，使用非重大風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)用IVD通常意味著不正確的試驗(yàn)結(jié)果也不會(huì)對(duì)試驗(yàn)中的受試者造成嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。例如，當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果用于以平衡被分配至不同治療組的受試者特征為目的，分配受試者到不同的組（一個(gè)稱為分層的過(guò)程），不會(huì)給受試者帶來(lái)嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)闇y(cè)試結(jié)果本身并不決定受試者接受的治療。同樣，使用試驗(yàn)來(lái)評(píng)估用于后期分析的基線特征不會(huì)構(gòu)成嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。401402403404405406407408409410 3421CFR812.3（m）。35同樣參考注釋20。36見(jiàn)21CFR812.20（a）。37IDE申請(qǐng)的部分在21CFR812.20、812.25和812.27中有介紹。也可參考本指南第III.B.3節(jié)，介紹了一些有關(guān)在協(xié)同發(fā)展試驗(yàn)IDE申請(qǐng)時(shí)FDA要求的信息。38見(jiàn)21CFR第312部分。411如果在治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中使用的試驗(yàn)用IVD不符合重大風(fēng)險(xiǎn)器材的標(biāo)準(zhǔn)，則不需提交IDE申請(qǐng)。然而，即使治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)在IND中執(zhí)行，試驗(yàn)用器材的簡(jiǎn)要要求也將適用。39412413414415416若申辦者認(rèn)為試驗(yàn)用IVD構(gòu)成非重大風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)提交IND出現(xiàn)這種情況的原因，以協(xié)助FDA全面審查該問(wèn)題。417418419盡管對(duì)于使用非重大風(fēng)險(xiǎn)或豁免試驗(yàn)用IVD的試驗(yàn)不需要IDE提交，但參與此類IVD協(xié)同開發(fā)的申辦者被強(qiáng)烈建議使用預(yù)提交程序，以尋求IVD開發(fā)計(jì)劃和其他IVD特定問(wèn)題的反饋，尤其是在啟動(dòng)主要的療效治療產(chǎn)品試驗(yàn)前。與CDRH或CBER的早期互動(dòng)可能有助于識(shí)別和解決售前申請(qǐng)之前審查中的IVD開發(fā)計(jì)劃問(wèn)題，并且有助于促進(jìn)IVD伴隨診斷與相應(yīng)治療產(chǎn)品的同期上市許可。420421422423424425426427428雖然非重大風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)用IVD不需要IDE申請(qǐng)，治療產(chǎn)品審查中心可能需要提交支持分析性驗(yàn)證的數(shù)據(jù)，來(lái)決定IND研究能否達(dá)到規(guī)定目標(biāo)（見(jiàn)第III.B.2節(jié)）。4294304314324332. 提交試驗(yàn)用藥品和生物制品相關(guān)的試驗(yàn)用IVD信息434435正如上面所討論的，在協(xié)同開發(fā)項(xiàng)目中，IVD的研究通常發(fā)生在治療產(chǎn)品臨床開發(fā)項(xiàng)目的背景下，并且治療產(chǎn)品的研究和IVD的研究均滿足適用法規(guī)要求。40此外，如果需要確定試驗(yàn)是否達(dá)到規(guī)定目標(biāo)，治療產(chǎn)品審查中心可能需要有關(guān)IVD的信息。這些考慮通常會(huì)引起臨床試驗(yàn)申辦者的問(wèn)題，即是否可以通過(guò)向IND提交IVD信息來(lái)滿足IDE要求。436437438439440441442443 3921CFR812.2（b）。40見(jiàn)21CFR第312和812部分。444正如上面所討論的，如果試驗(yàn)用IVD給受試者帶來(lái)重大風(fēng)險(xiǎn)，在申辦者使用試驗(yàn)用IVD開始治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)前，IDE申請(qǐng)必須獲批。41提交到IND的IVD數(shù)據(jù)將不能滿足IDE申請(qǐng)要求?？傊粝Ｍ?jiǎn)化IDE或IND申請(qǐng)，申辦者可提供其他申辦者允許引用其他文件所含各項(xiàng)的FDA授權(quán)書進(jìn)行相關(guān)信息交叉引用。42445446447448449450451452正如上面第III.B.1節(jié)所述，盡管IDE豁免和非重大風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)用IVD不需要提交IDE申請(qǐng)，43還需向FDA提交支持IVD的分析性驗(yàn)證的數(shù)據(jù)，以決定治療產(chǎn)品臨床驗(yàn)證是否能在IND下達(dá)到規(guī)定目標(biāo)。44例如，在協(xié)同發(fā)展背景下，試驗(yàn)可能是治療產(chǎn)品試驗(yàn)包含/不包含標(biāo)準(zhǔn)的完整部分，充足的試驗(yàn)性能對(duì)解釋試驗(yàn)結(jié)果是必要的。如果需要IVD信息，治療產(chǎn)品審查中心將制定提交到IND的IVD的類型和內(nèi)容。如果分析性驗(yàn)證對(duì)決定臨床試驗(yàn)是否達(dá)到規(guī)定目標(biāo)很關(guān)鍵，這些數(shù)據(jù)的缺失將會(huì)是IND納入臨床限制的一個(gè)原因。453454455456457458459460461462463向IND提交簡(jiǎn)短說(shuō)明對(duì)申辦者如何決定試驗(yàn)用IVD是豁免還是非重大風(fēng)險(xiǎn)很有幫助。如果FDA對(duì)申辦者的決定有顧慮或疑問(wèn)，F(xiàn)DA可能會(huì)需要有關(guān)IVD的其他信息。另外，F(xiàn)DA建議IND申辦者在附信中清楚闡明IND提交和修改包含試驗(yàn)用IVD信息。這將促進(jìn)治療產(chǎn)品和IVD審查部門之間協(xié)同合作項(xiàng)目的早期合作。464465466467468469470471需注意的是，如果審查中心決定此類審查有必要并請(qǐng)求聯(lián)合咨詢，應(yīng)合適的治療產(chǎn)品審查中心的要求，相關(guān)IVD審查中心審查所有提交給IND的有關(guān)試驗(yàn)用IVD的數(shù)據(jù)（包括IDE豁免和非重大風(fēng)險(xiǎn)IVD）。此類聯(lián)合咨詢審查不需要申辦者分開提交。4724734744754764773. 在協(xié)同開發(fā)試驗(yàn)中用于調(diào)查型IVD的IDE應(yīng)用478479如第III.B.1節(jié)所述，在治療性產(chǎn)品試驗(yàn)中使用調(diào)查型IVD需要向IDE應(yīng)用提交并獲得批準(zhǔn)，如果其不獲豁免且其使用對(duì)研究受試者具有重大風(fēng)險(xiǎn)。FDA可能根據(jù)21CFR812.30（b）中規(guī)定的任何理由不批準(zhǔn)IDE應(yīng)用，或者如果調(diào)查型IVD對(duì)試驗(yàn)受試者的安全性造成不合理風(fēng)險(xiǎn)，則暫停臨床試驗(yàn)。46480481482483484 41見(jiàn)21CFR812.20（a）。42授權(quán)書的范例見(jiàn)附錄4。43如第III.B.1節(jié)所示，21CFR812部分的某些其它要求仍適用。4421CFR312.42。45見(jiàn)21CFR312.42（b）（1）（iv）和（b）（2）（ii）。485對(duì)于旨在用于治療性產(chǎn)品試驗(yàn)以指導(dǎo)試驗(yàn)受試者的管理的調(diào)查型IVD，應(yīng)證明支持調(diào)查型IVD的確認(rèn)足以確定IVD的可靠性能。47486487488489關(guān)于協(xié)同開發(fā)試驗(yàn)，F(xiàn)DA特別要求IDE應(yīng)用包括下述類型的信息（如適用）：48490491? 當(dāng)這些值對(duì)于在試驗(yàn)中使用IVD時(shí)IVD截?cái)嘀担磁R床決策點(diǎn)）的描述。? 預(yù)分析（樣本處理、儲(chǔ)存和試驗(yàn)前的處理）和分析研究的描述，以及旨在證明試驗(yàn)可靠性、特別是在截?cái)嘀蹈浇难芯拷Y(jié)果。? 支持結(jié)論使用IVD的其他分析研究的描述和結(jié)果不將受試者暴露于不合理的危害風(fēng)險(xiǎn)，例如，精密度、檢測(cè)/定量限制、特異性/交叉反應(yīng)性和準(zhǔn)確度（與參考方法和/或IVD的比較）。? 臨床試驗(yàn)方案，通過(guò)直接提交或參考適當(dāng)IND。49492493494495496497498499500501502C. 在潛在協(xié)同開發(fā)項(xiàng)目中提前計(jì)劃IVD確認(rèn)503504本節(jié)討論IVD伴隨診斷開發(fā)的各個(gè)方面，這些方面通常在協(xié)同開發(fā)過(guò)程中至關(guān)重要。505506507調(diào)查型IVD在治療產(chǎn)品試驗(yàn)中使用之前的分析確認(rèn)的預(yù)期508509盡管在待使用的測(cè)試類型方面存在顯著的靈活性，并且在治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)階段之間允許測(cè)試設(shè)計(jì)改變，但是理解早期原型測(cè)試的關(guān)鍵分析性能特性50仍然至關(guān)重要。評(píng)價(jià)關(guān)鍵性能參數(shù)的分析確認(rèn)研究應(yīng)在試驗(yàn)前完成，該試驗(yàn)旨在提供支持IVD伴隨診斷要求的臨床證據(jù)。使用分析驗(yàn)證的試驗(yàn)對(duì)于保護(hù)臨床試驗(yàn)受試者至關(guān)重要，以便在使用原型試驗(yàn)時(shí)能夠解釋試驗(yàn)結(jié)果，并有助于為候選IVD伴隨診斷的開發(fā)定義可接受的性能特征。510511512513514515516517518 4621U.S.C.360j（g）（8）47申辦者可使用前子程序（見(jiàn)注釋18）來(lái)幫助確定需要哪些研究以及應(yīng)適用于每項(xiàng)研究的嚴(yán)格程度。另外，申辦者可以考慮各種資源，以了解有關(guān)適當(dāng)性能確認(rèn)的信息，例如臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CLSI）發(fā)布的指南。48請(qǐng)注意，IDE應(yīng)用的內(nèi)容已在21CFR812.20、812.25和812.27中詳細(xì)說(shuō)明。49當(dāng)參考IND時(shí)應(yīng)提供一份交叉引用的授權(quán)書。50對(duì)于本文件，分析性能特征是指用于描述其相對(duì)于測(cè)量分析物的質(zhì)量的測(cè)試的性質(zhì)，例如，準(zhǔn)確度、精密度、分析靈敏度、分析特異性以及再現(xiàn)性。519當(dāng)要在治療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中使用重大風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)用IVD時(shí)，應(yīng)在使用IVD治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)之前進(jìn)行評(píng)估，以證明IVD具有足夠的分析性，特別是在必要時(shí)，應(yīng)在試驗(yàn)的臨床決策點(diǎn)周圍進(jìn)行。51評(píng)價(jià)應(yīng)在IDE申請(qǐng)中提交（見(jiàn)本指南第III.B節(jié)，用于討論重大風(fēng)險(xiǎn)研究IVD）。對(duì)于確定為非重大風(fēng)險(xiǎn)或根據(jù)21CFR812.2（c）豁免（因此不要求提交IDE申請(qǐng)）的調(diào)查型IVD，且當(dāng)治療產(chǎn)品審查中心不需要提交IVD信息作為IND的一部分（如III.B.2節(jié)所述），F(xiàn)DA建議申辦者在治療產(chǎn)品試驗(yàn)中使用IVD之前進(jìn)行相同類型的驗(yàn)證，盡管FDA在開始臨床試驗(yàn)之前不審查數(shù)據(jù)。5205215225235245255265275285295305315322. 體外診斷的預(yù)期新用途533在一些協(xié)同開發(fā)項(xiàng)目中，開發(fā)IVD伴隨診斷可以是具有先前FDA上市許可的IVD。然而，如第III.B節(jié)所述，當(dāng)IVD用于新用途（例如，用于新標(biāo)本類型、新人群或選擇用新藥物治療）時(shí)，認(rèn)為IVD是試驗(yàn)性的，申辦者必須遵守IDE法規(guī)的適用要求。52另外，需要提交適當(dāng)?shù)纳鲜星吧暾?qǐng)，以支持IVD伴隨診斷（如果需要伴隨診斷）用于新的預(yù)期用途，證明IVD在新的預(yù)期用途中具有足夠的性能特征。FDA建議申辦者在可能的監(jiān)管途徑早期與適當(dāng)?shù)腎VD審查中心進(jìn)行協(xié)商，以便申辦者能夠充分為適當(dāng)?shù)奶峤粶?zhǔn)備（另見(jiàn)本指南第III.F.1.ii節(jié)）。5345355365375385395405415425435445453 早期治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的體外診斷原型546547在治療產(chǎn)品研發(fā)項(xiàng)目早期，可由治療產(chǎn)品申辦者單獨(dú)開發(fā)或收縮試驗(yàn)，以便在治療產(chǎn)品試驗(yàn)中進(jìn)行試驗(yàn)（即申辦者不打算將試驗(yàn)用于臨床應(yīng)用）。這種測(cè)試通常稱為臨床試驗(yàn)分析（CTA）。CTA通常是設(shè)計(jì)為支持受試者選擇或根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果研究與結(jié)局相關(guān)的假設(shè)的原型IVD。CTA可用于評(píng)估在適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)用性使用要求下使用的益處/損害、適當(dāng)?shù)陌踩?有效劑量或其他測(cè)試驅(qū)動(dòng)的安全性或有效性的預(yù)測(cè)（參見(jiàn)第III.B.節(jié)）。如果治療產(chǎn)品的早期臨床試驗(yàn)效果不錯(cuò)，在早期階段臨床試驗(yàn)或CTA的新設(shè)計(jì)中使用的CTA通常經(jīng)進(jìn)一步開發(fā)為候選IVD伴隨診斷。548549550551552553554555556557558 51FDA意識(shí)到申辦者有時(shí)可能在試驗(yàn)中考慮適應(yīng)截止設(shè)計(jì)。在啟動(dòng)試驗(yàn)之前，應(yīng)與FDA討論旨在支持治療產(chǎn)品批準(zhǔn)的試驗(yàn)中的自適應(yīng)截止設(shè)計(jì)。關(guān)于其他討論，請(qǐng)參見(jiàn)FDA指南“藥物和生物制品的適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)”。（/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM201790.pdf）FDA指南草案為FDA針對(duì)該課題提出的初步觀點(diǎn)，其終稿則為FDA對(duì)該課題的當(dāng)前看法。52見(jiàn)21CFR第812部分。559當(dāng)CTA用于通知臨床試驗(yàn)受試者的管理（例如，入組、治療組分配、劑量等）時(shí)，F(xiàn)DA建議在試驗(yàn)中使用單一的試驗(yàn)方案，并在試驗(yàn)期間未發(fā)生任何變化時(shí)，將CTA完全指定（即所有組件、方案、儀器等都是指定和固定的）。如果使用多個(gè)測(cè)試站點(diǎn)（例如，在不同國(guó)家使用區(qū)域測(cè)試中心或測(cè)試），則應(yīng)在所有站點(diǎn)使用單個(gè)測(cè)試方案。為確保結(jié)果不受試驗(yàn)地點(diǎn)的影響，F(xiàn)DA建議申辦者在開始試驗(yàn)前在這些部位評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果的可比性。這可以通過(guò)站點(diǎn)鑒定方案或其它機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)。使用多種分析協(xié)議、不同技術(shù)或缺乏跨實(shí)驗(yàn)室可再現(xiàn)性的方法可能導(dǎo)致測(cè)試性能的變化以及測(cè)試結(jié)果之間缺乏可比性。CTA中的這種變異性可能損害治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)證明治療效果或確定試驗(yàn)是否能夠適當(dāng)?shù)刈R(shí)別治療產(chǎn)品旨在提供益處的受試者的能力。5605615625635645655665675685695705715725735744. 利用研究專用組件作為測(cè)試系統(tǒng)的一部分575在早期的治療產(chǎn)品試驗(yàn)中，如上所述，原型CTA可以在開發(fā)候選IVD伴隨診斷之前使用。在某些情況下，特別是對(duì)于新的分析物，可能需要使用標(biāo)記為“僅用于研究用途，不用于診斷程序?！钡漠a(chǎn)品。53研究專用（RUO）且以這種方式標(biāo)記的產(chǎn)品不需要設(shè)計(jì)或制造為試驗(yàn)用或臨床診斷用途所需的控制水平，且FDA未對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。576577578579580581582583如果申辦者重新標(biāo)記這些RUO產(chǎn)品以表明它們?yōu)檎{(diào)查專用且符合21CFR第812部分中的所有適用要求，則可能使用RUO產(chǎn)品作為CTA的一部分。作為研究器械，如果適用，產(chǎn)品將在21CFR820.30下進(jìn)行設(shè)計(jì)控制，54但即使產(chǎn)品不合格，試驗(yàn)開發(fā)人員也應(yīng)實(shí)施控制措施，以確保產(chǎn)品具有適于試驗(yàn)的特征，并定義并滿足所有使用的單元的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。另外的控制也是合適的，以確保測(cè)試性能可靠。584585586587588589590591 53關(guān)于RUO標(biāo)簽的其他信息可參見(jiàn)FDA指南，“體外診斷產(chǎn)品僅供研究或試驗(yàn)使用”（/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm253307.htm）54見(jiàn)21CFR812.1。592申辦者應(yīng)明白，如果他們打算尋求IVD伴隨診斷的FDA上市許可，則測(cè)試系統(tǒng)的所有組件（包括預(yù)分析組件）應(yīng)包含在確認(rèn)中，并符合適當(dāng)?shù)腎VD條例，包括標(biāo)簽。因此，當(dāng)最初標(biāo)記為RUO的材料或儀器用于樣品處理、提取、處理或試驗(yàn)過(guò)程中的任何其它步驟時(shí)，申辦者應(yīng)特別注意所需的程序步驟將如何與候選IVD伴隨診斷進(jìn)行，并計(jì)劃提出所有供該候選人進(jìn)行上市許可的測(cè)試組件。593594595596597598599600601602最初標(biāo)記為RUO或“調(diào)查專用”（IUO）的測(cè)試系統(tǒng)的組件可通過(guò)證明其性能適合于特定測(cè)試系統(tǒng)而接收與測(cè)試系統(tǒng)一起使用的上市許可。組件的設(shè)計(jì)和制造還必須符合質(zhì)量體系法規(guī)55（對(duì)于上市前批準(zhǔn)申請(qǐng)（PMA）審查的器械的適用要求，這些要求必須在批準(zhǔn)之前得到滿足）。因此，IVD伴隨診斷申辦者應(yīng)在其質(zhì)量體系下納入試驗(yàn)系統(tǒng)中的所有組件，并應(yīng)描述其在IVD伴隨診斷的上市前提交中的性能。6036046056066076086096106116125. 預(yù)篩選治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的資格613614技術(shù)和科學(xué)進(jìn)步導(dǎo)致開發(fā)和確認(rèn)在患者護(hù)理過(guò)程中頻繁執(zhí)行的各種測(cè)試，以告知治療決策。通常不保證這些試驗(yàn)（稱為局部試驗(yàn)）是標(biāo)準(zhǔn)化的或可互換的。越來(lái)越多的醫(yī)生也在使用測(cè)試結(jié)果來(lái)提出關(guān)于參與標(biāo)記驅(qū)動(dòng)的治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的建議，這一過(guò)程本質(zhì)上是“預(yù)先篩選”的合格受試者。最重要的是在個(gè)體進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前確定具有較高反應(yīng)可能性的人群。然后使用這些測(cè)試來(lái)預(yù)測(cè)性地豐富人群。這極大地增強(qiáng)了研究顯示效果的能力，但是也可以限制可能有資格接受治療產(chǎn)品的所指示的群體。615616617618619620621622623624625預(yù)篩選可以為嘗試評(píng)價(jià)預(yù)期人群中的新治療產(chǎn)品安全性和有效性以及IVD制造商嘗試提供IVD伴隨診斷性能的無(wú)偏證明的申辦者產(chǎn)生特殊問(wèn)題。預(yù)篩選可能導(dǎo)致偏倚的臨床試驗(yàn)人群，該人群不代表由IVD伴隨診斷在真實(shí)世界測(cè)試中選擇的人群。因此，強(qiáng)烈建議不要將受試者納入基于確認(rèn)局部試驗(yàn)結(jié)果的試驗(yàn)。626627628629630631632 5521CFR第820部分633申辦者避免潛在偏倚的一種方法是對(duì)參與的臨床研究中心人員進(jìn)行教育，了解向所有潛在參與者發(fā)送前向樣本進(jìn)行試驗(yàn)測(cè)試的重要性，而不是僅將這些樣本從基于預(yù)篩選試驗(yàn)確定的受試者中進(jìn)行轉(zhuǎn)發(fā)。通過(guò)對(duì)來(lái)自意向診斷（ITD）人群的所有樣本進(jìn)行測(cè)試，IVD申辦者可確定IVD的真實(shí)性能，并確保治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)不會(huì)受到偏向非代表性人群的試驗(yàn)人群的危害。634635636637638639640641當(dāng)預(yù)篩選不可避免時(shí)，如在腫瘤學(xué)中分子分析是常見(jiàn)的，申辦者應(yīng)該知道偏差的可能性，采取措施來(lái)評(píng)價(jià)預(yù)期的標(biāo)志的患病率是否因預(yù)篩選而歪斜，并制定充分解決潛在選擇偏倚的方法。6426436446456466. 預(yù)分析程序和測(cè)試協(xié)議647許多IVD伴隨診斷需要許多預(yù)分析步驟來(lái)制備用于測(cè)量的分析物（例如，組織固定、DNA和RNA提取、黑色素去除、全基因組擴(kuò)增，以及亞硫酸氫鹽修飾）。通常認(rèn)為預(yù)分析試劑和儀器是測(cè)試系統(tǒng)的一部分，應(yīng)通過(guò)IVD進(jìn)行驗(yàn)證。648649650651652653不同測(cè)試位置的預(yù)分析步驟的變化可能使解釋分析性能研究變得困難。因此，對(duì)于預(yù)分析樣品處理和準(zhǔn)備的所有步驟，申辦者應(yīng)制定詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）或方案，隨后在各研究中心執(zhí)行任何預(yù)分析步驟。申辦方應(yīng)確保所有處理樣本的人員接受培訓(xùn)，以使用特定方法，遵循SOP，并記錄與SOP的任何偏差。654655656657658659660FDA生物研究監(jiān)查（BIMO）人員可以，并且在某些情況下（例如，當(dāng)正在審查IVD的PMA）時(shí)，檢查實(shí)驗(yàn)室記錄以確定是否遵循了方案（另見(jiàn)本指南的第三節(jié)F.1.iii.）。在與樣本檢測(cè)方案存在顯著和/或不受控制偏離的情況下，F(xiàn)DA可能無(wú)法批準(zhǔn)監(jiān)管提交，因?yàn)樗赡苷J(rèn)為根據(jù)其擬定使用說(shuō)明書，從受控測(cè)試中得出的數(shù)據(jù)不可靠且不代表IVD伴隨診斷的性能。6616626636646656666676687. 提前規(guī)劃分析驗(yàn)證研究669IVD申辦者應(yīng)考慮進(jìn)行分析確認(rèn)所需的研究類型，以支持IVD伴隨診斷和計(jì)劃的上市許可。56例如，如果分析物不穩(wěn)定，則計(jì)劃從少量受試者采集幾個(gè)樣本，以評(píng)估不穩(wěn)定性以告知對(duì)儲(chǔ)存和運(yùn)輸持續(xù)時(shí)間的適當(dāng)限制。請(qǐng)注意，一些分析確認(rèn)研究可能不需要使用來(lái)自治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)受試者的樣本，盡管應(yīng)使用來(lái)自相同目標(biāo)人群的樣本進(jìn)行研究，以確保所定義的變異性參數(shù)與待測(cè)人群相關(guān)。670671672673674675676677678重要的是確保收集適當(dāng)?shù)臉颖静⑵浔４妫ㄔ诜治鑫锓€(wěn)定性允許的情況下），并保持足夠的量，以充分支持整個(gè)分析研究。收集適當(dāng)?shù)幕诓±淼淖⑨專ɡ?，腫瘤內(nèi)容、壞死、肥胖癥、大量基質(zhì)的存在及其它特征）可以幫助支持關(guān)于測(cè)定的性能的結(jié)論。樣本處理注意事項(xiàng)詳見(jiàn)附錄2。679680681682683684685在檢測(cè)/測(cè)量多個(gè)標(biāo)記的情況下，無(wú)論每種標(biāo)記者的患病率如何，都可能需要對(duì)每個(gè)報(bào)告的標(biāo)記進(jìn)行分析確認(rèn)。當(dāng)申辦者無(wú)法獲得含有特定標(biāo)記的樣本時(shí)，可以允許人為樣本的驗(yàn)證研究。57分析確認(rèn)研究對(duì)于具有檢測(cè)非常大量標(biāo)記的IVD而言也可能是復(fù)雜的，在這種情況下，研究需要使用標(biāo)記的代表性樣本。例如，對(duì)于下一代小組，應(yīng)當(dāng)研究IVD檢測(cè)單核苷酸多態(tài)性、拷貝數(shù)變異、倒置或缺失以及其它相關(guān)變異類別的能力。對(duì)調(diào)查IVD檢測(cè)到的所有標(biāo)記進(jìn)行分析確認(rèn)研究的可行性有所懷疑的申辦者，應(yīng)在開始樣本采集和分析確認(rèn)研究之前與FDA進(jìn)行協(xié)商。686687688689690691692693694695696697D. 治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)注意事項(xiàng)698當(dāng)計(jì)劃用于依賴IVD提供的信息的治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)時(shí)，無(wú)論是入組、分層、劑量或其他用途，申辦者應(yīng)考慮可用于支持治療產(chǎn)品和IVD伴隨診斷的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并考慮IVD伴隨診斷發(fā)展策略是否與治療產(chǎn)品的批準(zhǔn)目標(biāo)一致。699700701702703704705了解入組臨床試驗(yàn)的受試者人群至關(guān)重要。例如，可以想象的是，臨床前或早期臨床研究的評(píng)估表明治療產(chǎn)品在測(cè)試陽(yáng)性亞組58中可能是有益的，并且在測(cè)試陰性亞組中是有害的。在這種情況下，具有假陽(yáng)性結(jié)果的受試者可能受到治療的損害，假陰性結(jié)果的受試者可能未能接受有益的治療。此外，假陽(yáng)性結(jié)果可能導(dǎo)致低估效應(yīng)大小，而假陰性結(jié)果可能導(dǎo)致低估更可能反應(yīng)的受試者比例。因此，治療產(chǎn)品和IVD申辦者應(yīng)密切合作，以了解IVD的分析性能如何影響試驗(yàn)中受試者的選擇。為了使不正確測(cè)試結(jié)果的比例最小化（即，假陽(yáng)性和假陰性將導(dǎo)致錯(cuò)誤分類），59申辦者應(yīng)確保進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆治龃_認(rèn)研究，并已充分評(píng)估與臨床試驗(yàn)中的特定角色相關(guān)的擬定IVD的分析確認(rèn)水平。當(dāng)從試驗(yàn)中使用的試驗(yàn)版本進(jìn)行到候選IVD伴隨診斷（見(jiàn)本指南第三節(jié)E.3）時(shí)，這一點(diǎn)尤為重要。706707708709710711712713714715716717718719720721 56申辦者可能會(huì)發(fā)現(xiàn)，在分析確認(rèn)研究上考慮資源是有幫助的，例如曼斯菲爾德，E.等人，“藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)研究的生物標(biāo)記：鎖定分析性能”《今日藥物發(fā)現(xiàn)》：科技2007，第4卷第I號(hào)，17-01頁(yè)。57例如，參見(jiàn)FDA指南“遺傳標(biāo)記的藥物遺傳學(xué)試驗(yàn)和遺傳試驗(yàn)指南”（/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm077862.htm）722申辦者還應(yīng)了解并計(jì)劃說(shuō)明與IVD發(fā)展相關(guān)的潛在偏差或錯(cuò)誤來(lái)源，如預(yù)篩選、預(yù)分析處理（在本指南第III部分中討論）和必要時(shí)的橋接試驗(yàn)（見(jiàn)本指南第III.E節(jié)）。723724725726727以下章節(jié)討論用發(fā)展的IVD伴隨診斷為治療性產(chǎn)品設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的注意事項(xiàng)。7287297301. 早期治療產(chǎn)品開發(fā)一般注意事項(xiàng)731732為探索性目的（稱為探索性測(cè)試）進(jìn)行測(cè)試，以識(shí)別早期治療產(chǎn)品開發(fā)中潛在的生物標(biāo)志物可能導(dǎo)致協(xié)同開發(fā)項(xiàng)目。申辦者應(yīng)了解，使用未經(jīng)充分分析驗(yàn)證或通過(guò)不適當(dāng)分析方法驗(yàn)證的探索性測(cè)試可能會(huì)產(chǎn)生虛假的關(guān)聯(lián)。60這可能導(dǎo)致協(xié)同開發(fā)項(xiàng)目失敗。例如，當(dāng)陽(yáng)性基于有缺陷的探索性程序時(shí)，晚期臨床試驗(yàn)僅在“標(biāo)記陽(yáng)性”受試者的基礎(chǔ)上進(jìn)行。當(dāng)使用探索性測(cè)試時(shí)，申辦者應(yīng)制定程序，規(guī)定樣本采集和處理的過(guò)程以及測(cè)試和分析計(jì)劃，以便生成最有可能有益的初步證據(jù)。733734735736737738739740741742 58注意，術(shù)語(yǔ)“測(cè)試陽(yáng)性”和“測(cè)試陰性”通?？膳c術(shù)語(yǔ)“標(biāo)記陽(yáng)性”和“標(biāo)記陰性”互換使用；然而，重要的是要知道對(duì)于具有不同性能特征的相同標(biāo)記的測(cè)試可以識(shí)別不同亞群的“標(biāo)記陽(yáng)性”患者。59例如，旨在選擇一個(gè)目標(biāo)但未檢測(cè)到與其它目標(biāo)的交叉反應(yīng)性的分子測(cè)試可能導(dǎo)致選擇具有交叉反應(yīng)性目標(biāo)而非感興趣目標(biāo)的大量患者。60申辦者應(yīng)考慮國(guó)家癌癥研究所出版的原則，“臨床試驗(yàn)中基于組學(xué)的預(yù)測(cè)因子的使用標(biāo)準(zhǔn)”麥克沙恩等人，《自然》2013，第502卷，317-320頁(yè)；FDA行業(yè)指南“臨床藥物基因組學(xué)：早期臨床研究上市前評(píng)價(jià)和標(biāo)簽建議”（/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM337169.pd）743一些早期的治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)使用多個(gè)標(biāo)記的測(cè)試，以將受試者分配給多個(gè)不同治療組中的一個(gè)，其目的是在一個(gè)研究方案下測(cè)試多個(gè)假設(shè)。這些臨床試驗(yàn)的申辦者應(yīng)考慮在此類試驗(yàn)支持進(jìn)一步開發(fā)候選IVD伴隨診斷的情況下，用伴隨IVD繼續(xù)開發(fā)選定治療產(chǎn)品的途徑。7447457467477487497502. 后期治療產(chǎn)品開發(fā)一般注意事項(xiàng)751752當(dāng)臨床試驗(yàn)經(jīng)適當(dāng)設(shè)計(jì)以基于標(biāo)志物的測(cè)量或檢測(cè)在人群中確立治療產(chǎn)品的安全性和有效性時(shí)，臨床試驗(yàn)的結(jié)果也可用于確定IVD伴隨診斷的臨床有效性。61有多種臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可用于研究開發(fā)IVD伴隨診斷與上市前協(xié)同開發(fā)計(jì)劃中的治療產(chǎn)品的結(jié)合。支持診斷策略的適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)取決于IVD的所提出的要求以及已經(jīng)確立的關(guān)于標(biāo)記的預(yù)測(cè)、預(yù)后或其它關(guān)鍵性質(zhì)。62臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)策略的成功取決于許多因素，包括但不限于以下：a）應(yīng)用于治療產(chǎn)品將指示給其的目標(biāo)人群的標(biāo)志物的特征，特別是選擇標(biāo)記的機(jī)械原理，其預(yù)測(cè)/預(yù)后/其他效用及其內(nèi)在性質(zhì)（例如，關(guān)于疾病的可變性和特異性）；b）疾病的性質(zhì)；以及c）需要完全表征治療產(chǎn)品的益處和風(fēng)險(xiǎn)，例如安全性特征（例如，考慮到在測(cè)試陰性人群中可能缺乏益處），以及觀察到的益處的程度，如果有的話，在沒(méi)有指示治療產(chǎn)品的人群中（例如，受試陰性受試者）。753754755756757758759760761762763764765766767768769770771圖1中描述了通常使用的兩個(gè)基于標(biāo)記的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)；然而，其它設(shè)計(jì)也可能是適合的應(yīng)與適當(dāng)?shù)闹委煯a(chǎn)品審核中心討論。63 61對(duì)于IVD，臨床有效性通常指測(cè)試確定、測(cè)量或預(yù)測(cè)患者存在或不存在臨床狀況或傾向的準(zhǔn)確性。在IVD伴隨診斷的情況下，臨床有效性通常指的是測(cè)試確定治療產(chǎn)品的使用是安全、有效或兩者皆有的患者的準(zhǔn)確性。62預(yù)測(cè)和預(yù)后的標(biāo)記的其它討論見(jiàn)第III.D.3節(jié)和第III.G.1節(jié)。63關(guān)于額外的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和進(jìn)一步的討論，請(qǐng)參見(jiàn)FDA指南草案“臨床試驗(yàn)的富集策略，以支持人體藥物和生物制品的批準(zhǔn)”（/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM332181.pdf）FDA指南草案為FDA針對(duì)該課題提出的初步觀點(diǎn)，其終稿則為FDA對(duì)該課題的當(dāng)前看法。772773774775圖1.涉及標(biāo)記的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)A，稱為相互作用或生物標(biāo)記分層設(shè)計(jì)，旨在通過(guò)基于標(biāo)記狀態(tài)的分層隨機(jī)化評(píng)價(jià)治療和標(biāo)記效應(yīng)及其相互作用，由IVD確定。試驗(yàn)設(shè)計(jì)B，稱作目標(biāo)人群或選擇設(shè)計(jì)，旨在通過(guò)選擇只有試驗(yàn)陽(yáng)性的人群來(lái)評(píng)價(jià)目標(biāo)人群中的治療效果。關(guān)鍵：測(cè)試陽(yáng)性，+；測(cè)試陰性，-；隨機(jī)化，R。治療A通常是實(shí)驗(yàn)組，治療B通常是注意標(biāo)準(zhǔn)或無(wú)效對(duì)照劑。療法A療法B標(biāo)志物X標(biāo)志物X療法B療法A療法B療法A療法A療法B標(biāo)志物X標(biāo)志物X療法B療法A療法B療法A776777778779780781782783784在許多功效試驗(yàn)中，通常希望獲得關(guān)于所有受試者的治療產(chǎn)品的安全性和有效性的信息（而不是僅針對(duì)具有特定標(biāo)記狀態(tài)的那些受試者），以基于標(biāo)志物確定將治療限制于患者群體的適當(dāng)性。然而，這并不意味著所有受試者，無(wú)論標(biāo)記狀態(tài)如何，均應(yīng)隨機(jī)化。研究可以入選標(biāo)記陽(yáng)性的受試者，僅包括一例標(biāo)記陰性受試者的樣本，例如，當(dāng)標(biāo)記陽(yáng)性受試者僅占很小的百分比時(shí)。特定標(biāo)記的存在的測(cè)試可提供關(guān)于預(yù)后、反應(yīng)預(yù)測(cè)（即反應(yīng)、非應(yīng)答或毒性）或兩者的信息。64圖1A中描述的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，其中測(cè)試陽(yáng)性和至少一些測(cè)試陰性受試者均入組和隨機(jī)化，是信息量大的設(shè)計(jì)，因?yàn)榭梢栽u(píng)估標(biāo)記相互作用的治療以及標(biāo)志物的預(yù)后與預(yù)測(cè)值。當(dāng)生物標(biāo)志物的生物學(xué)合理性或醫(yī)學(xué)相關(guān)性不被充分理解時(shí)（例如，基于來(lái)自探索性研究的發(fā)現(xiàn)或在其他試驗(yàn)中的事后分析），這種方法可能是特別有價(jià)值的。存在這種設(shè)計(jì)的其他變化，例如包括那些臨時(shí)無(wú)效分析，例如，如果在試驗(yàn)陰性人群中發(fā)現(xiàn)傷害或缺乏療效，則進(jìn)一步的入組僅限于試驗(yàn)陽(yáng)性受試者。65785786787788789790791792793794795796797798799800801802 64純粹的預(yù)測(cè)性標(biāo)記將預(yù)測(cè)，給予特定標(biāo)記狀態(tài)的患者將比沒(méi)有標(biāo)記的患者具有更好或更差的結(jié)果，僅作為接受研究治療產(chǎn)品的結(jié)果；即，存在明確的療法標(biāo)記相互作用。預(yù)后標(biāo)記顯示，由于疾病的自然歷史，具有標(biāo)志物的患者甚至在使用試驗(yàn)用治療產(chǎn)品的情況下也有更好或更壞的結(jié)果；即，標(biāo)志物與治療幾乎沒(méi)有相互作用或沒(méi)有相互作用。某些標(biāo)志物在給定疾病/治療設(shè)置中可能具有預(yù)測(cè)和預(yù)后性。例如，HER-2蛋白過(guò)量表達(dá)的存在表明乳腺癌患者的預(yù)后比未過(guò)度表達(dá)HER-2的患者預(yù)后較差，但同樣的標(biāo)志物也預(yù)示了對(duì)曲妥珠單抗（赫賽汀）反應(yīng)的可能性更大。因此，理解標(biāo)志物在治療產(chǎn)品試驗(yàn)中的作用至關(guān)重要。如果在治療產(chǎn)品試驗(yàn)時(shí)未知，則應(yīng)在按照標(biāo)記狀態(tài)分層的臨床試驗(yàn)中評(píng)估該標(biāo)記的預(yù)后價(jià)值。803在圖1B所示的方法中，僅入組由標(biāo)記狀態(tài)識(shí)別的一個(gè)亞組（例如，只有測(cè)試為陽(yáng)性的受試者入組臨床試驗(yàn)）。通過(guò)該設(shè)計(jì)，不能確定試驗(yàn)的預(yù)測(cè)值，因?yàn)闆](méi)有關(guān)于試驗(yàn)陰性人群中的治療效果的信息。同樣，沒(méi)有關(guān)于分配的測(cè)定截止值是否足以區(qū)分那些將會(huì)應(yīng)答和不會(huì)應(yīng)答的人的信息。FDA不明確反對(duì)這種方法，因?yàn)樵谀承┣闆r下（另見(jiàn)本指南第III.D.3節(jié)）可能是適當(dāng)?shù)摹Ｈ欢?，設(shè)計(jì)的修改可以通過(guò)測(cè)定截止而分層。804805806807808809810811812申辦者計(jì)劃僅在IVD識(shí)別的受試者子集中評(píng)價(jià)治療產(chǎn)品的安全性和有效性，應(yīng)考慮是否存在有說(shuō)服力的證據(jù)（例如，來(lái)自強(qiáng)臨床前數(shù)據(jù)、初步臨床數(shù)據(jù)、或來(lái)自具有類似治療的臨床試驗(yàn)的證據(jù)）作為標(biāo)記者應(yīng)答或非應(yīng)答的預(yù)測(cè)測(cè)量。盡管申辦者可以選擇任何截?cái)?，但FDA建議申辦者選擇僅標(biāo)記陽(yáng)性的方法，確保選擇的標(biāo)志物和分配的測(cè)定截止值與研究中的疾病（即一般患者人群中已知的標(biāo)志物陽(yáng)性患病率）在亞群反應(yīng)的可能性范圍內(nèi)（例如，生物學(xué)合理性、作用機(jī)制）相關(guān)，并且申辦者為使用IVD來(lái)識(shí)別要治療的患者提供了有說(shuō)服力的病例。8138148158168178188198208218228238243. 預(yù)后和預(yù)測(cè)的標(biāo)志物825在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，預(yù)后標(biāo)志物可用于識(shí)別待入組人群或分層治療隨機(jī)化。對(duì)于推定的預(yù)后標(biāo)志物，在標(biāo)記陰性和標(biāo)記陽(yáng)性受試者中，預(yù)期效果大小無(wú)差異。根據(jù)臨床試驗(yàn)，可以以不同的方式測(cè)量效果大小。在以死亡為終點(diǎn)的腫瘤學(xué)試驗(yàn)中，可以使用危害比。其他地方討論了可能預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的標(biāo)志物的潛在研究設(shè)計(jì)。66826827828829830831832833關(guān)于預(yù)測(cè)標(biāo)記，臨床試驗(yàn)可以通過(guò)標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果分層，并將具有相同標(biāo)記狀態(tài)的受試者隨機(jī)分配給實(shí)驗(yàn)治療和對(duì)照（圖1A）。然而，如果在標(biāo)記陰性受試者中不存在任何影響的可能性，則僅可將標(biāo)記陽(yáng)性受試者隨機(jī)分配給治療（圖1B），但這并不提供該標(biāo)志物是否僅在此類標(biāo)記陽(yáng)性受試者中預(yù)測(cè)治療獲益的正式測(cè)試。在以上圖1所示的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，對(duì)于尚未確定固定截?cái)嗟倪B續(xù)標(biāo)記，可以在不同程度的標(biāo)記陽(yáng)性或更少的形式上隨機(jī)化，在一系列截?cái)嘀迪驴梢赃M(jìn)行治療效果的事后分析。如上所述，如果標(biāo)志物既是預(yù)后性的又是預(yù)測(cè)的，那么在圖1A或1B中描繪的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，標(biāo)記性陽(yáng)性的反應(yīng)的事后分析可能會(huì)被混淆，并且強(qiáng)烈建議以標(biāo)記陽(yáng)性的程度分層。834835836837838839840841842843844845846 65見(jiàn)注釋63。申辦者還會(huì)發(fā)現(xiàn)，考慮這個(gè)課題的資源大有幫助，例如，王SJ，奧尼爾RT，亨HMJ?！霸诰哂谢蚪M子集的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)治療效果的方法”?！端帉W(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)》第6卷，227-244頁(yè)。66見(jiàn)注釋63。另外，申辦者會(huì)發(fā)現(xiàn)考慮臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的資源大有幫助，例如，弗里蘭德，J等人?！澳繕?biāo)癌癥療法和伴隨診斷成功協(xié)同開發(fā)的注意事項(xiàng)?！薄蹲匀辉u(píng)論：藥物發(fā)現(xiàn)》2013.第10卷743-55頁(yè)；坦普爾，R“增加臨床研究人群”《臨床藥理學(xué)與治療學(xué)》2010.88（6），774-8頁(yè)。8474. 前瞻-回顧性方法848關(guān)于IVD伴隨診斷的前瞻性回顧性研究是前瞻性采集樣本的預(yù)定計(jì)劃，并根據(jù)IVD結(jié)果（其結(jié)果可在樣本采集時(shí)或在以后的時(shí)間獲得），在臨床試驗(yàn)完成后，對(duì)結(jié)局進(jìn)行回顧性分析。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)預(yù)先指定一個(gè)基于標(biāo)志物的研究目標(biāo)，確定將采集的樣本、基于采集的樣本進(jìn)行的測(cè)試以及基于IVD結(jié)果如何分析結(jié)果。849850851852853854855856根據(jù)定義，在前瞻性回顧性研究中，受試者對(duì)治療組的隨機(jī)分配不能按照標(biāo)記狀態(tài)進(jìn)行分層。但是，基于標(biāo)記的亞群中的受試者被隨機(jī)分配給治療組，保留了基于標(biāo)記的亞群內(nèi)治療比較的有效性。857858859860861治療產(chǎn)品適應(yīng)癥通常基于前瞻性臨床試驗(yàn)?；谇罢靶曰仡櫺匝芯康闹委熜援a(chǎn)品聲明通常僅在規(guī)定的情況下接受，并且可能需要在一個(gè)以上的充分對(duì)照研究中得到證實(shí)。如果遵循以下建議，前瞻性定義的回顧性分析可能認(rèn)為是可取的。67862863864865866? 初步分析終點(diǎn)的預(yù)先指明發(fā)生在研究揭盲或任何揭盲中期分析之前。? 保存的樣品來(lái)自充分的、良好執(zhí)行和控制的研究。? 該研究具有足夠的規(guī)模，從而可以確定在一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記定義的相關(guān)的亞組中的療效。? 試驗(yàn)結(jié)果很大程度上能由研究受試者確定。? IVD具有可接受的分析性能。? FDA認(rèn)為預(yù)先設(shè)定的回顧性分析計(jì)劃可接受。? 試驗(yàn)的使用者對(duì)研究的臨床療效不知情。867868869870871872873874875876使用前瞻性回顧性設(shè)計(jì)，對(duì)治療人群中相關(guān)標(biāo)記的患病率的了解至關(guān)重要，事關(guān)分析是否有效，以確保入組的標(biāo)記陽(yáng)性受試者足夠，并確保標(biāo)記陽(yáng)性和陰性受試者充分隨機(jī)分配給各治療組。877878879880 67有關(guān)進(jìn)一步討論，請(qǐng)參見(jiàn)2008年12月16日FDA的腫瘤科藥物咨詢委員會(huì)討論KRAS測(cè)試的副本（/ohrms/dockets/ac/cder08.html）。881統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)包括研究結(jié)論對(duì)缺失測(cè)試結(jié)果的穩(wěn)健性（敏感性）的計(jì)劃。應(yīng)將具有和不具有測(cè)試結(jié)果的受試者就可能影響分析結(jié)果的變量的分布進(jìn)行比較，特別是與樣品特性、處理和加工相關(guān)的變量。還需要將具有和不具有測(cè)試結(jié)果的受試者就個(gè)體特征、疾病特征和結(jié)果的分布進(jìn)行比較。應(yīng)