放射性肺損傷相關(guān)信號通路研究進(jìn)展

放射性肺損傷相關(guān)信號通路研究進(jìn)展李超;盧宏達(dá);雷章;孔慶志【摘要】放射性肺損傷發(fā)生過程包括放射性肺炎及肺纖維化,其具體的分子調(diào)節(jié)通NrF2-ARENF-κBWnt/β-catenin有治療放射性肺損傷的新藥.《癌癥進(jìn)展》【年(卷),期】2017(015)004【總頁數(shù)】5頁(P363-366,370)【關(guān)鍵詞】放射性肺損傷;信號通路【作者】李超;盧宏達(dá);雷章;孔慶志【作者單位】湖北中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,武漢430000;荊門市第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,湖北荊門448000;華中科技大學(xué)附屬武漢中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,武漢4300000;華中科技大學(xué)附屬武漢中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,武漢4300000;華中科技大學(xué)附屬武漢中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,武漢4300000【正文語種】中文【中圖分類】R563.8放射治療是胸部腫瘤局部治療的主要手段之一，但放射性肺損傷（radiation-inducedlunginjury，RILI）的發(fā)生限制了有效照射劑量的提高，有研究顯示RILI的發(fā)病率為15.5%～36%，已成為嚴(yán)重制約胸部腫瘤放射治療的并發(fā)癥之一[1]。RILIRILIRILIRILI[2-3]。目RILIRILI有至關(guān)重要的作用。目前關(guān)于RILI相關(guān)通路的研究主要涉及核因子E2相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)序列元件（NrF2-ARE）信號通路、轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smad（TGF-β1/Smad）信號通路、核因子-κB（NF-κB）信號通路等，本文就信號通路在RILI中的作用機(jī)制作一綜述。NrF2-ARERILINrF2-ARE[4]，其調(diào)控的抗氧化酶主要有血紅素加氧酶（HO-1）、γ歧化酶（NQO-1）等，可代謝各種自由基、ROS有利于細(xì)胞在氧化應(yīng)激狀態(tài)下的存活。生理狀態(tài)下與胞質(zhì)伴侶蛋白（Keap-1）結(jié)合無法入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用。Marzec等[5]在急性肺損傷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，NrF2及其下游所表達(dá)的抗氧化酶可保護(hù)肺組織，減輕肺損傷。為進(jìn)一步探討NrF2在放射線狀態(tài)下如何發(fā)揮作用。Anuranjani和Bala[6]研究發(fā)ROSNrF2Keap-1AREDNARILINrF2-ARERILI-3-沒食子酸酯（EGCG）RILINrF2、HO-1、NQO-1RILIEGCGNrF2-ARE[8]NrF2-ARERILIRILINrF2-ARERILITGF-β/Smad目前TGF-β被認(rèn)為是RILI的“開關(guān)”性分子，并被作為治療的靶分子[9]。其在體內(nèi)的作用主要促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的生成、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)等，TGF-β包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3這3種異構(gòu)體，并以TGF-β1致纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞因子，參與RILI的全過程。Smad信號通路是TGF-β主要且特異性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中Smad蛋白是關(guān)鍵的傳導(dǎo)分子。其介導(dǎo)的信號通路主要如下：TGF-β先與Ⅱ型受體結(jié)合，再結(jié)合Ⅰ型受體，活化的Ⅰ型受體磷酸化Smad2/3，Smad3與Smad4結(jié)合形成異二聚體，轉(zhuǎn)位入核，調(diào)控靶基因表達(dá)，Smad7抑制信號蛋白，進(jìn)而構(gòu)成了一個(gè)負(fù)反饋環(huán)路。Roberts[10Smad3Smad3TGF-βc-fosc-junTGF-β誘導(dǎo)，由此推測Smad3官鍵等[11TGF-β1/SmadTGF-β1和Smad3分子，通過阻斷TGF-β通路可能減少照射后肺間質(zhì)炎性反應(yīng)及降低纖維化程度。Yang[12XICAM-1TGF-β1[13Smad3、Smad4、Smad7TGF-β/SmadRILI[14siRNACol1A1TGF-β、TIMP-1MMP-2[15LY2109761p-SMAD2p-SMAD1TGF-βBMPRILITGF-β/SmadRILI[16-17TGF-β/SmadRILINF-κBNF-κB中，其最常見的形式是由p50和p65NF-κBIKBIKBαNF-κBNF-κBIKBαIKKα/β，IKKβNF-κB[18]。NF-κB，RILIMi[19]研究發(fā)現(xiàn)，344Fischer40Gy4-1α（HIF-1α）激活后，與之共同存在的氧化應(yīng)急、組織缺氧、巨噬細(xì)胞浸潤及NF-κB活性同時(shí)被增強(qiáng)，說明NF-κB和HIF-1α共同誘導(dǎo)肺損傷及肺纖維化。Sherman[20]、Brach[21[22RILIROSNF-κBIL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，進(jìn)一步促進(jìn)放射性肺炎的發(fā)生，進(jìn)而產(chǎn)生放射性肺纖維化。國內(nèi)有學(xué)者的相關(guān)研究顯示，大鼠接受15Gy、20Gy放射線照射后，肺組織中的NF-κBICAM[23RILINF-κBNF-κB[24-25RILINF-κBICAM-1IL-6IL-17AIL-6IL-6NF-κBIL-17ANF-kBRILI[26]。有研NF-κBToll（Toll-likereceptor，TLR）信號途徑為基礎(chǔ)，TLR1TLR4NF-κBRILINF-κBRILINF-κBICAM-1，減輕放射性肺炎及肺纖維化[29-31]。Wang[32]RILINF-κBNF-κBRILI高遷移率族蛋白（HMGB1）/TLRHMGB1（HMG）2070受內(nèi)毒素、IL-1、TNFTLRHMGB1HMGB1肺組織經(jīng)過射線照射后HMGB1表達(dá)明顯升高，且呈時(shí)間依賴性。Wang等[33]通過HMGB1抗體阻斷HMGB1信號通路，抑制Th2/Th17分泌的TNF-α、IL-6、IL-17A的表達(dá)，促進(jìn)Th1分泌的INF-γ的表達(dá)，抑制p65NF-κB蛋白的表達(dá)，p50NF-κBRILIHMGB1HMGB1/TLRRILI。Wnt/β-cateninWnt/β-cateninWntWntGSK-3β的活性由不同位點(diǎn)的磷酸化狀態(tài)調(diào)節(jié)，發(fā)生磷酸化后（P-GSK3β）其活性降低，GSK-3ββ-catenin-D1（cyclin-D1）β-cateninβ-catenincycin-D1CDK4/6G1[34]X（HLF）放射線損傷體外模型，發(fā)現(xiàn)Wnt/β-cateninp-GSK-3βp-GSK-3β/GSK-3βHLFHLFMFα-SMA表達(dá)的增高。張春陽等[35HLF（HUMSC）Wnt/β-cateninRILI線可激活Wnt/β-catenin信號通路，該通路在形成放射性肺纖維化中起重要作用，可嘗試對該通路中的關(guān)鍵信號因子進(jìn)行干預(yù)或下調(diào)調(diào)控下游靶基因的表達(dá)，達(dá)到防治放射性肺纖維的目的。STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)-轉(zhuǎn)錄活化因子3（signaltransducersandactivatorsoftranscription3，STAT3）是一組具有多效性的蛋白質(zhì)，主要分布于細(xì)胞質(zhì)中，能受JAK激酶及IL-6、TGF-βJAKSTAT3STAT3STAT3RILI[36C57BL/6J15cGy2WP1066（STAT3）腹腔注射可以延長小鼠生存時(shí)間，抑制STAT3IL-1β、IL-6TGF-βmRNATNF-αWP1066TNF-αSTAT3RILISTAT3RILI。P13K/AKT3（P13K）在體內(nèi)可被多種細(xì)胞因子激活。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）P13KRILI（EMT），肺肌成纖維細(xì)胞凋亡不足是肺纖維化進(jìn)一步發(fā)展的原因。P13K/AKTEMTP13K20GyXTGF-β1P13K/AKTP13K/AKTTGF-β1Smad3[38]。Tang[39P13K/AKTRILITTAKT2AAAKT2CT+TTRILIP13K/AKTRILIP13K/AKT信號通路不僅僅是RILI發(fā)生的關(guān)鍵通路，其基因多態(tài)性也可對RILI的發(fā)生進(jìn)行預(yù)測。通過干預(yù)P13K/AKT信號通路，開發(fā)有效地抑制肺成纖維細(xì)胞/肺肌成纖維細(xì)胞增殖的藥物，將為治療放射性肺纖維化提供新的研究方向。RILI的發(fā)生是一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的過程，涉及了多條細(xì)胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。以上研究表明對NrF2-ARE信號通路、TGF-β1/Smad信號通路、NF-κB信號通路進(jìn)行干預(yù)，以各信號通路為靶點(diǎn)開發(fā)各種防治RILI的治療藥物，具有良好的社會(huì)效益，大大降低了RILI的發(fā)生率，提高了放療療效。值得注意的是TGF-β1/Smad信號通路、NF-κB信號通路、Wnt信號通路均與腫瘤的發(fā)生相關(guān)，且上述各信號通路并非完全獨(dú)立的，使得未來RILI的治療變得更加復(fù)雜。因此，為了獲得更為有效、安全的RILI治療藥物，仍需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)研究來為臨床實(shí)踐提供更多可靠的Rho-ROCK、P38MAPKNotchRILI【相關(guān)文獻(xiàn)】WangD,SunJ,ZhuJ,etal.Functionaldosimetricmetricsforpredictingradiation-inducedlunginjuryinnon-smallcelllungcancerpatientstreatedwithchemoradiotherapy[J].RadiatOncol,2012,7:69.廖辰,楊玖,朱諾,等.漢防己甲素預(yù)防放射性肺損傷的臨床效果觀察[J]志,2016,21(12):2252-2254.柏會(huì)明,劉宏,周步全,等.漢防己甲素對食管癌放射性肺損傷的保護(hù)作用[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2015,28(1):65-67.AneddaA,López-BernardoE,Acosta-IborraB,etal.ThetranscriptionfactorNrf2promotessurvivalbyenhancingtheexpressionofuncouplingprotein3underconditionsofoxidativestress[J].FreeRadicBiolMed,2013,61:395-407.MarzecJM,ChristieJD,ReddySP,etal.FunctionalpolymorphismsinthetranscriptionfactorNRF2inhumansincreasetheriskofacutelunginjury[J].FASEBJ,2007,21(9):2237-2246.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