生物制劑在風濕病中的應用

生物制劑在風濕病中的應用第1頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六生物制劑是通過生物工程方法制造的生物大分子，能拮抗特定致病性靶分子，以期靶向性地阻斷疾病的發(fā)生和發(fā)展進程。第2頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六ChoyEHS,PanayiGS.NEnglJMed.2001;344:907-916.第3頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六第4頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六第5頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六依那西普是一種人工合成的可溶性TNF-α受體抗體融合蛋白，通過特異性地與TNF-α結合競爭性地阻斷TNF-α與細胞表面的TNF-α受體結合，從而阻斷體內過量的TNF-α、抑制由TNF-α受體介導的異常免疫反應及炎癥過程，但不能溶解產生TNF-α的細胞。第6頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六依那西普該藥平均半衰期為102h，以每周2次、成人每次25mg皮下注射方案用藥（亦可每周1次50mg皮下注射），但對4～17歲患者的用量為每次0.4mg/kg且最高不超過25mg。第7頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六依那西普適應癥：對經(jīng)MTX治療療效不佳的活動性RA患者聯(lián)合MTX和依那西普治療的臨床療效顯著優(yōu)于單用依那西普。第8頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六依那西普為注射部位反應、感染和頭痛，其中注射部位反應包括紅斑和瘙癢，常在規(guī)律用藥3個月后消失。該藥國內已有生物類似物“益賽普”、“恩利”和“強克”。第9頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六益賽普足量治療長病程RA

2周快速起效胡大偉，鮑春德，陳順樂等，中華風濕病學雜志2005;9:664-6中國隨機雙盲多中心研究顯示益賽普?在治療2周時即可觀察到ACR20達標率顯著優(yōu)于MTX*相比MTX治療組P<0.05N=238例，入組患者：中重度長病程RA患者研究組方案：益賽普?25mg一周兩次；總治療時間：24周MTX益賽普第10頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六益賽普足量治療長病程RA

6個月臨床療效顯著優(yōu)于3個月中國ReABLE研究顯示益賽普+MTX聯(lián)合治療6個月較治療3個月，獲得顯著療效的患者比例大幅提升吳慶軍，張卓莉，李振彬,等.中華風濕病學雜志2011;13:600-3入組患者：中重度長病程RA患者研究組方案：益賽普?25mg一周兩次+MTX總治療時間：12個月第11頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六益賽普足量治療長病程RA

6個月顯著抑制放射學進展中國ReABLE研究顯示接受益賽普+MTX聯(lián)合治療的大部分患者在6個月內就有效抑制放射學進展*吳慶軍，張卓莉，李振彬,等.中華風濕病學雜志2011;13:600-3*放射學無進展：總Sharp評分（TSS）相比基線的改變值≤0.5入組患者：中重度長病程RA患者；研究組方案：益賽普?25mg一周兩次+MTX；總治療時間：12個月第12頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六英夫利昔單抗是TNF-α的人-鼠嵌合單克隆抗體，通過結合可溶性和膜結合型的具有生物學活性的TNF-α，抑制TNF-α與其受體的結合，還可通過補體介導和抗體依賴細胞介導的細胞毒作用溶解產生TNF-α的細胞。第13頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六英夫利昔單抗類克1998-2月得到FDA批準，2007-2-27得到SFDA批準。是上市最早的TNF-a單抗,也是世界上應用人數(shù)最多的生物制劑。第14頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六英夫利昔單抗該藥半衰期為8.0～9.5d，經(jīng)靜脈用藥，標準劑量是3mg/kg，以在第0、2和6周、以后每8周各用藥1次方案治療。應用英夫利昔單抗治療可達很好的臨床療效，并可抑制影像學上的疾病進展。第15頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六英夫利昔單抗引起1%的患者發(fā)生嚴重過敏反應。另外，反復靜脈用藥后可產生抗英夫利昔單抗抗體。同時應用甲氨蝶呤可減少抗體產生。第16頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六阿達木單抗該藥在美獲準用于治療對經(jīng)1種或多種抗風濕藥治療療效欠佳的中至重度活動性RA患者，推薦劑量是隔周1次皮下注射40mg，可與MTX聯(lián)合用藥、也可單用，單用時可每周用藥1次。第17頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六第18頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六利妥昔單抗rituximab,RTX是一種人-鼠嵌合的單克隆抗體，可與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性地結合、引發(fā)導致B細胞溶解的免疫反應。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒（CDC）和抗體依賴性細胞毒（ADCC）。該藥的適應證為淋巴瘤治療，亦有研究證實其治療RA有效。第19頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六阿巴西普ABA是新的共刺激分子調節(jié)劑，CTLA4的胞外區(qū)與IgGFc段的融合蛋白，調控抗原特異性T淋巴細胞的功能，避免T細胞活化。已被證實治療RA的療效優(yōu)于單用MTX，與聯(lián)合MTX和英夫利昔單抗治療的療效相當。第20頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六阿那白滯素（anakinra）是一種重組IL-1拮抗劑，已被批準用于治療MTX抵抗的RA，但其療效不如抗TNF-α生物制劑，但對成人Still病和幼年型特發(fā)性關節(jié)炎更有效。第21頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六1.類風濕關節(jié)炎2.強直性脊柱炎3.銀屑病和銀屑病關節(jié)炎4.炎癥腸病生物制劑治療四種風濕性疾病第22頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六第23頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六生物制劑與類風濕性關節(jié)炎第24頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六類風濕性關節(jié)炎的治療策略根據(jù)病程（6個月）、疾病活動度和預后不良因素綜合判定。第25頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六

ACR對于早期、高疾病活動度、不良預后因素的定義

早期：病程<6個月高疾病活動度：CDAI＞22或SDAI＞26或DAS28＞5.1不良預后因素：存在以下一個或多個特征1、功能損害（例如HAQ-DI或其他類似有效工具評價2、關節(jié)外表現(xiàn)（例如類風濕結節(jié)、血管炎、Feltys綜合征）3、類風濕因子陽性或抗CCP抗體陽性4、影像學骨侵蝕第26頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六高疾病活動度伴不良預后因素的早期RA患者TNF抑制劑應一線使用第27頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六長病程RA患者的治療選擇Singh,etal.ArthritisCare&Research2012,64(5):625-9DMARD單藥治療MTX單藥或DMARD聯(lián)合治療長病程RA(病程≥6個月)療效不佳加入或轉換

ABA或RTX酌情加入MTX

HCQ或LEF加入或轉換

DMARD2012ACRRA治療指南推薦RA：類風濕關節(jié)炎；中高疾病活動度：DAS28>3.2預后不良因素包括：機體功能受限、關節(jié)外表現(xiàn)、類風濕因子或抗CCP抗體陽性，以及放射學顯示骨侵蝕療效不佳療效不佳療效不佳或發(fā)生任意不良事件發(fā)生嚴重不良事件療效不佳或發(fā)生非嚴重不良事件療效不佳加入或轉換為TNF拮抗劑轉換為TNF抑制劑或非TNF生物制劑轉換為非TNF生物制劑療效不佳轉換為其他類型的TNF拮抗劑或非TNF生物制劑低活動度伴預后不良因素或中高活動度低活動度無不良預后第28頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六長病程RA患者的治療選擇Singh,etal.ArthritisCare&Research2012,64(5):625-9DMARD單藥治療MTX單藥或DMARD聯(lián)合治療療效不佳加入或轉換

ABA或RTX酌情加入MTX

HCQ或LEF加入或轉換

DMARDRA：類風濕關節(jié)炎；中高疾病活動度：DAS28>3.2預后不良因素包括：機體功能受限、關節(jié)外表現(xiàn)、類風濕因子或抗CCP抗體陽性，以及放射學顯示骨侵蝕療效不佳療效不佳療效不佳或發(fā)生任意不良事件發(fā)生嚴重不良事件療效不佳或發(fā)生非嚴重不良事件療效不佳加入或轉換為TNF拮抗劑轉換為TNF抑制劑或非TNF生物制劑轉換為非TNF生物制劑療效不佳轉換為其他類型的TNF拮抗劑或非TNF生物制劑低活動度伴預后不良因素或中高活動度低活動度無不良預后低疾病活動度，伴預后不良因素或中高疾病活動度DMARD單藥或聯(lián)合，治療3個月第29頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗治療RA的療效相當，單用的療效至少不遜于單用MTX、而與MTX聯(lián)合用藥則可顯著控制病情并延緩關節(jié)炎的影像學進展，故成為具有代表性的生物制劑類緩解病情抗風濕藥（DMARD）。第30頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六生物制劑與強直性脊柱炎第31頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六TNF抑制劑治療AS總有效率在50-75%，治療6-12周有效者可繼續(xù)使用，長期療效有待觀察。第32頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六ASAS推薦

TNF抑制劑是NSAIDs治療失敗后的首選第33頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六ASASTNF抑制劑治療

SpA推薦最短療程：12周治療對象符合AS紐約修訂版分類標準或ASAS中軸SpA分類標準NSAIDs治療療效欠佳：2種NSAIDs充分治療4周無效

TNF拮抗劑治療評估時間：≥12周啟動第34頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六ASAS建議疾病活動度高的患者直接使用包括依那西普在內的TNF抑制劑，沒有證據(jù)支持治療中軸型患者時，DMARD的使用必須先于TNF抑制劑或與TNF抑制劑合用。第35頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六ACR對AS治療推薦1.

對活動性AS，強烈推薦使用非甾類抗炎藥。2.

對活動性AS，當非甾類抗炎藥療效不理想時，強烈推薦使用TNF抑制劑。3.

除非患者合并炎癥性腸病或復發(fā)性虹膜炎，

以TNF抑制劑治療活動性AS在選擇上沒有優(yōu)先推薦。4.

當成人AS合并炎癥性腸病或復發(fā)性虹膜炎，強烈推薦使用單抗類TNF抑制劑。5.

強烈反對糖皮質激素全身使用來治療成人AS第36頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六TNF-α抑制劑的不良反應1）感染、結核RA患者接受TNF-α抑制劑治療后容易繼發(fā)感染性疾病，是基線水平的2倍，結核病患病率是基線水平的4倍。第37頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六需要在使用TNF-α阻滯劑前常規(guī)進行結核菌素試驗。并對陽性患者行T-spot試驗。結核預防與管理專家建議組建議，對存在潛在結核感染的患者，在使用TNF-α阻滯劑前，需要預防性抗結核治療4周。第38頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六2）誘發(fā)惡性腫瘤TNF-α在腫瘤發(fā)生中起著監(jiān)視作用，抑制其可能會提高腫瘤發(fā)生的危險性。第39頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六3）發(fā)生神經(jīng)脫髓鞘病。美國FDA不良反應報告系統(tǒng)曾報告，接受依那西普和英夫利昔單抗治療患者中有少數(shù)人發(fā)生了神經(jīng)脫髓鞘病和多發(fā)性硬化癥。第40頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六4）慎用于充血性心力衰竭患者。5）其他不良反應有白細胞減少、中性粒細胞減少、全血細胞減少、局部反應、過敏、心包積液、皮膚及全身性血管炎等。第41頁，共44頁，2023年，2月20日，星期六ACR在肝炎、腫瘤、心衰患者中使用生物制劑的建議肝炎急性