聚乙二醇應(yīng)用分析系列報(bào)告：從伊立替康看小分子PEG修飾

證券研究報(bào)告|行業(yè)專題|醫(yī)藥生物wwwwstockecomcn從伊立替康看小分子PEG修飾——聚乙二醇應(yīng)用分析系列報(bào)告投資要點(diǎn)口聚乙二醇修飾(PEG修飾)：藥物釋放系統(tǒng)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)前景：應(yīng)用遠(yuǎn)不止“長(zhǎng)效化”：我們認(rèn)為，聚乙二醇作為應(yīng)用廣泛的聚合物類載體，優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在分散度低、既溶于水又溶于有機(jī)溶劑、無(wú)免疫原性、無(wú)毒性、可生物降解。聚乙二醇小分子修飾的應(yīng)用更多是改變化合物的理化性質(zhì)使前藥在到達(dá)特異性作用靶點(diǎn)后被活化而發(fā)揮藥效，或改變小分子的脂溶性或水溶性以降低毒副作用，應(yīng)用場(chǎng)景遠(yuǎn)不止長(zhǎng)效化?，F(xiàn)狀：小分子修飾多集中于抗腫瘤和精麻領(lǐng)域，且臨床中后期案例少。聚乙二醇化的小分子修飾嘗試較多，其中成功上市的案例包括Nektar支持上市的Movantik(即RedHill銷(xiāo)售的PEG化納洛酮)，用于伴有慢性非癌性疼痛的、阿片藥物誘導(dǎo)的成人便秘患者治療。其他聚乙二醇小分子修飾的嘗試包括聚乙二醇喜樹(shù)堿衍生物、聚乙二醇吉西他濱、聚乙二醇羥考酮等。我們認(rèn)為，聚乙二醇小分子修飾可以部分優(yōu)化原有藥品水溶性低、毒副作用高的問(wèn)題，同時(shí)延長(zhǎng)血液中半衰期，但在實(shí)際臨床中常見(jiàn)的弊端包括靶向性不強(qiáng)(被動(dòng)靶向?yàn)橹?、偶聯(lián)物穩(wěn)定性不足(聚乙二醇與小分子鏈接的衍生物是否可裂解、鏈接在哪個(gè)位置等)等問(wèn)題，下文以臨床嘗試相對(duì)較多的聚乙二醇伊立替康為例看小分子修飾的應(yīng)用情況。行業(yè)評(píng)級(jí):看好(維持)師：孫建05933ckecomcn師：毛雅婷oyatingstockecomcn相關(guān)報(bào)告3.04.2323.04.17口以伊立替康為例看PEG化小分子的應(yīng)用伊立替康脂質(zhì)體：2025年專利到期，全球應(yīng)用日趨成熟。①臨床情況看，Onivyde?全球已獲批適應(yīng)癥為胰腺癌，在臨床研究階段適應(yīng)癥包括晚期膽管癌、小細(xì)胞肺癌等。針對(duì)晚期膽管癌適應(yīng)癥，根據(jù)2021年11月在LancetOncol發(fā)表的臨床2b試驗(yàn)結(jié)果，吉西他濱+順鉑方案后聯(lián)用伊立替康脂質(zhì)體+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案(NIFTY方案)mPFS顯著優(yōu)于吉西他濱+順鉑方案后聯(lián)用氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案(前者為7.1個(gè)月，后者為1.4個(gè)月)。針對(duì)晚期適應(yīng)癥，在2023年3月30日的ELCC會(huì)議中，CharlesM.Rudin匯報(bào)了一線鉑類化療后使用脂質(zhì)體伊立替康方案(RESILIENT方案)和拓?fù)涮婵档呐R床三期對(duì)比試驗(yàn)，mOS數(shù)據(jù)未達(dá)到主要終點(diǎn)(前者為7.9個(gè)月，后者為8.3個(gè)月)，但伊立替康脂質(zhì)體組的mPFS更高(4個(gè)月vs3.3個(gè)月)且ORR更高(44.1%vs21.6%)。②海外銷(xiāo)售情況看，中國(guó)臺(tái)灣銷(xiāo)售權(quán)益在智擎生技公司、歐洲及亞洲權(quán)益在Servier、美洲權(quán)益在Ipsen。美國(guó)伊立替康脂質(zhì)體單療程價(jià)格相對(duì)較高，2022年美國(guó)銷(xiāo)售額約1.6億歐元。美國(guó)每?jī)芍艿腛nivyde?費(fèi)用約7560-8190美金/人，2022年Ispen的Onivyde?在美國(guó)等地銷(xiāo)售額為1.62億歐元，同比增長(zhǎng)14.1%，仍處在增長(zhǎng)爬坡階段。③中國(guó)申報(bào)情況看，多家申報(bào)、2025年專利到期。中國(guó)申報(bào)進(jìn)度靠前的公司包括石藥歐意、恒瑞醫(yī)藥、圣兆藥物等，根據(jù)Merrimack年報(bào)，Onivyde?美國(guó)專利2033年到期，美國(guó)以外區(qū)域最早2025年專利到期(中國(guó)專利2025年到期)。我們認(rèn)為，脂質(zhì)體遞送作為低毒、低免疫原性、較高的生物相容性和生物降解性的遞送方式，能夠部分改善伊立替康羥基-內(nèi)酯環(huán)pH依賴的轉(zhuǎn)換特性、保護(hù)伊立替康不被早期轉(zhuǎn)化為活性代謝物SN-38，此外能夠避免腎臟過(guò)濾效應(yīng)、有高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)。參考國(guó)內(nèi)上市和臨床申報(bào)進(jìn)度，我們認(rèn)為2025年后多家伊立替康脂質(zhì)體上市后有望帶動(dòng)伊立替康改良劑型市場(chǎng)容量提升。行業(yè)專題wwwwstockecomcn12聚乙二醇伊立替康：多適應(yīng)癥嘗試，差異化競(jìng)爭(zhēng)。NKTR-102(Nektar)：雖然晚期乳腺癌臨床三期未達(dá)到主要終點(diǎn)、3L轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌臨床二期未達(dá)到主要終點(diǎn)，但在末線復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、2L轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌等臨床二期達(dá)到主要終點(diǎn)，顯示出后續(xù)臨床推進(jìn)潛力。JK-1201I(鍵凱科技)：1類新藥、差異化適應(yīng)癥競(jìng)爭(zhēng)，看好其商業(yè)化前景。根據(jù)公司公告，公司的聚乙二醇伊立替康小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥于2023年1月獲得CDE同意開(kāi)展臨床三期試驗(yàn)，2022年11月該產(chǎn)品的腦膠質(zhì)瘤適應(yīng)癥臨床二期正式入組。從競(jìng)品適應(yīng)癥看，根據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)庫(kù)，鹽酸伊立替康脂質(zhì)體在中國(guó)上市的適應(yīng)癥為胰腺癌(施維雅于2022年4月首次獲批)，我們認(rèn)為聚乙二醇伊立替康與國(guó)內(nèi)已上市的競(jìng)品在適應(yīng)癥上差異化競(jìng)爭(zhēng)，期待后續(xù)更多臨床數(shù)據(jù)讀出和臨床三期順利推進(jìn)?？谕顿Y建議我們認(rèn)為，PEG作為藥物釋放系統(tǒng)創(chuàng)新的重要工具，在小分子、大分子、遞送系統(tǒng)修飾等領(lǐng)域有大的應(yīng)用延展空間，而相對(duì)于PEG衍生物制造，PEG修飾的壁壘源于研發(fā)人員對(duì)成藥性的理解和PEG衍生物結(jié)構(gòu)設(shè)&偶聯(lián)設(shè)計(jì)，具有較強(qiáng)的創(chuàng)新屬性，我們持續(xù)看好PEG修飾下游藥品、器械、醫(yī)美等領(lǐng)域的應(yīng)用創(chuàng)新，我們預(yù)計(jì)隨著全球投融資改善、臨床項(xiàng)目推進(jìn)，全球PEG衍生物相關(guān)的項(xiàng)目有望持續(xù)增長(zhǎng)。針對(duì)小分子PEG修飾，全球在研項(xiàng)目多集中于抗腫瘤化藥的改良和精麻類產(chǎn)品，已順利上市的項(xiàng)目并不多，我們認(rèn)為源于PEG及小分子偶聯(lián)設(shè)計(jì)、臨床方案設(shè)計(jì)等具有壁壘。我們看好以鍵凱科技聚乙二醇伊立替康為代表的改良型新藥的應(yīng)用空間，建議關(guān)注該產(chǎn)品臨床二期數(shù)據(jù)、臨床三期進(jìn)度等。口風(fēng)險(xiǎn)提示臨床進(jìn)度不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)、技術(shù)迭代風(fēng)險(xiǎn)、競(jìng)爭(zhēng)格局變化導(dǎo)致的降價(jià)風(fēng)險(xiǎn)、醫(yī)藥監(jiān)管政策變化的風(fēng)險(xiǎn)。wwwwstockecomcn正文目錄 2.1伊立替康脂質(zhì)體：2025年專利到期，全球應(yīng)用日趨成熟 72.2聚乙二醇伊立替康：多適應(yīng)癥嘗試，差異化競(jìng)爭(zhēng) 9 wwwwstockecomcn/12表目錄 圖8：新型PEG-A6鏈接的伊立替康衍生物(博瑞醫(yī)藥BGC0222) 7圖9：伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合用藥方案在一線轉(zhuǎn)移性胰腺癌的表現(xiàn) 8 TR 表1：國(guó)內(nèi)伊立替康脂質(zhì)體臨床及申報(bào)進(jìn)展................................................................................................................................9行業(yè)專題wwwwstockecomcn1PEG修飾：藥物釋放系統(tǒng)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的工具創(chuàng)新PEG修飾：遠(yuǎn)不止長(zhǎng)效化，藥物釋放系統(tǒng)創(chuàng)新是核心。藥物釋放系統(tǒng)(DDS)主要由脂質(zhì)體或高分子聚合物組成的微粒載體及與之連接的藥物構(gòu)成，可以改變承載藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布或發(fā)揮藥物儲(chǔ)庫(kù)作用，聚乙二醇作為應(yīng)用廣泛的聚合物類載體，在大分子、小分子等領(lǐng)域發(fā)揮了巨大的作用。相比于其他的聚合物載體，聚乙二醇的優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)為①分散度低(根據(jù)張海艷等的研究，聚乙二醇“相對(duì)分子質(zhì)量(Mt)小于5000的分散度Mt布較廣，有較大的的選擇性”)、②既溶于水又溶于有機(jī)溶劑、③無(wú)免疫原性(根據(jù)張海艷等的研究，“由于聚乙二醇的骨架具有很高的柔性，它與相同分子質(zhì)量的蛋白相比的溶解性高出5-10倍”)、④無(wú)毒性、⑤可生物降解。從聚乙二醇在小分子修飾的應(yīng)用看，更多體現(xiàn)為改變化合物的理化性質(zhì)使前藥在到達(dá)特異性的作用靶點(diǎn)后被活化而發(fā)揮藥效，或改變小分子的脂溶性或水溶性以降低毒副作用，應(yīng)用場(chǎng)景遠(yuǎn)不止長(zhǎng)效化，可以分類為被動(dòng)靶向性的藥物釋放系統(tǒng)(發(fā)揮實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)即EPR效應(yīng))和靶向性藥物釋放系統(tǒng)(由載體、活性化合物、靶分子組成)。證券研究所證券研究所在已有的聚乙二醇化的應(yīng)用中，大分子和遞送系統(tǒng)修飾的成功案例相對(duì)較多，小分子修飾上市的藥品較少。我們認(rèn)為，藥物釋放系統(tǒng)的創(chuàng)新是驅(qū)動(dòng)PEG下游應(yīng)用延展的重要因素，從大分子&小分子修飾、脂質(zhì)體&膠束修飾，到小核酸修飾，我們關(guān)注到PEG被越來(lái)越多的用于精準(zhǔn)釋放、優(yōu)化系統(tǒng)穩(wěn)定等，本專題從小分子聚乙二醇修飾出發(fā)，看待聚乙二醇修飾的潛在應(yīng)用場(chǎng)景和變化。行業(yè)專題wwwwstockecomcn小分子修飾：多集中于抗腫瘤和精麻領(lǐng)域，臨床中后期案例少。聚乙二醇化的小分子修飾嘗試較多，其中成功上市的案例包括Nektar支持上市的Movantik(即RedHill銷(xiāo)售的PEG化納洛酮)，用于伴有慢性非癌性疼痛的、阿片藥物誘導(dǎo)的成人便秘患者的治療。其他的聚乙二醇小分子修飾的嘗試包括：聚乙二醇喜樹(shù)堿衍生物：如NKTR-102(聚乙二醇伊立替康)、EZN-2208(聚乙二醇修飾的SN-38的前藥)；聚乙二醇吉西他濱：吉西他濱半衰期較短、毒性相對(duì)較大，Pasut等以一端為氨基、一端為羧基的聚乙二醇為原料，偶聯(lián)后形成葉酸-聚乙二醇偶聯(lián)物，再與吉西他濱偶聯(lián)，類似的嘗試多處于臨床早期或臨床前階段。聚乙二醇羥考酮(NKTR-181)：相對(duì)于其他阿片類藥物，NKTR-181的結(jié)構(gòu)有助于降低羥考酮滲透血腦屏障的速度從而減弱大腦釋放多巴胺的速度，同時(shí)鎮(zhèn)痛效果較持久，2017年3月披露的臨床三期數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)中度至重度慢性腰痛患者，安慰劑組的平均疼痛積分第12周時(shí)比NKTR-181增加更多，達(dá)到了主要臨床終點(diǎn)。但2020年FDA反對(duì)了該藥在美國(guó)的上市申請(qǐng)，主要考慮了安全性數(shù)據(jù) (潛在肝毒性)、應(yīng)用場(chǎng)景等因素。我們認(rèn)為，聚乙二醇小分子修飾可以部分優(yōu)化原有藥品水溶性低、毒副作用高的問(wèn)題，同時(shí)延長(zhǎng)血液中半衰期，但在實(shí)際臨床中常見(jiàn)的弊端包括靶向性不強(qiáng)(被動(dòng)靶向?yàn)橹?、偶聯(lián)物穩(wěn)定性不足(聚乙二醇與小分子鏈接的衍生物是否可裂解、鏈接在哪個(gè)位置等)等問(wèn)題，下文以臨床嘗試相對(duì)較多的聚乙二醇伊立替康為例看小分子修飾的應(yīng)用。行業(yè)專題wwwwstockecomcn喜樹(shù)堿類化合物(如伊立替康、拓?fù)涮婵?、貝洛替康?抗腫瘤活性強(qiáng)，但脂溶性和水溶性差、內(nèi)酯環(huán)不穩(wěn)定(伊立替康在pH>6條件下快速向羧酸鹽型方向轉(zhuǎn)化，羧酸鹽型伊立替康藥理活性低、毒性更強(qiáng)，且pH7.4條件下血清蛋白優(yōu)先與羧酸鹽絡(luò)合導(dǎo)致內(nèi)酯型伊立替康占比過(guò)低)，進(jìn)而直接影響臨床使用效果。針對(duì)喜樹(shù)堿類化合物藥用的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，主要的藥物優(yōu)化和設(shè)計(jì)的嘗試包括：①脂溶性和水溶性改造(如Exatecan)、②遞送系統(tǒng)優(yōu)化(如伊立替康脂質(zhì)體Onivyde?)、③PEG化(如Nektar的NKTR-102、鍵凱科技的JK-1201I、博瑞醫(yī)藥的BGC0222等)、④作為ADC的Payload(如DS-8201的Payload為Exatecan的衍生物deruxtecan(DXd))。本文重點(diǎn)分析伊立替康脂質(zhì)體和聚乙二醇伊立替康的臨床研究及應(yīng)用前景。PEGA醫(yī)藥BGC0222)rs構(gòu)成看，伊立替康脂質(zhì)體由凝膠或沉淀狀態(tài)的伊立替康八硫酸蔗糖鹽包裹在單層磷脂雙分子層中，脂質(zhì)體由DSPC、膽固醇和MPEG-2000-DSPE以3:2:0.015摩爾比組合的混合物制成。臨床情況看，全球已獲批適應(yīng)癥為胰腺癌，此外在膽管癌、小細(xì)胞肺癌等領(lǐng)域開(kāi)展臨床研究。中國(guó)獲批的適應(yīng)癥為與5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(LV)聯(lián)合用于接受吉西他濱治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，2023ASCOGICancersSymposium最新臨床三期數(shù)據(jù)顯示，伊立替康脂質(zhì)體+5-氟脲嘧啶/亞葉酸鈣+奧利沙鉑治療方案(NALIRIFOX方案)在一線轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌中OS和PFS的表現(xiàn)優(yōu)于白蛋白紫杉醇+吉西他濱治療方案。此外，全球伊立替康脂質(zhì)體臨床適應(yīng)癥包括晚期膽管癌、小細(xì)胞肺癌等。針對(duì)晚期膽管癌適應(yīng)癥，根據(jù)2021年11月在LancetOncol發(fā)表的臨床2b試驗(yàn)結(jié)果，吉西他濱+順鉑行業(yè)專題wwwwstockecomcn方案后聯(lián)用伊立替康脂質(zhì)體+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案(NIFTY方案)mPFS顯著優(yōu)于吉西他濱+順鉑方案后聯(lián)用氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案(前者為7.1個(gè)月，后者為1.4個(gè)月)。針對(duì)晚期小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，在2023年3月30日的ELCC會(huì)議中，CharlesM.Rudin匯報(bào)了一線鉑類化療后使用脂質(zhì)體伊立替康方案(RESILIENT方案)和拓?fù)涮婵档呐R床三期對(duì)比試驗(yàn)，mOS數(shù)據(jù)未達(dá)到主要終點(diǎn)(前者為7.9個(gè)月，后者為8.3個(gè)月)，但伊立替康脂質(zhì)體組的mPFS更高(4個(gè)月vs3.3個(gè)月)且ORR更高(44.1%vs21.6%)?，F(xiàn)海外銷(xiāo)售情況看，美國(guó)伊立替康脂質(zhì)體單療程價(jià)格相對(duì)較高，2022年美國(guó)銷(xiāo)售額約1.6億歐元。根據(jù)Ipsen官網(wǎng)的說(shuō)明書(shū)，建議每?jī)芍莒o脈注射70mg/m2的Onivyde?；根據(jù)美國(guó)PharmacyChecker網(wǎng)站數(shù)據(jù)，每單位Onivyde?定價(jià)在2600-2800美金，相當(dāng)于60-65美金/mg，以中國(guó)人平均身高和體重估算，假設(shè)人體表面積1.8/m2(計(jì)算公式為：0.0061×身高+0.0124×體重-0.0099)，相當(dāng)于每?jī)芍艿腛nivyde?美國(guó)費(fèi)用約7560-8190美金/人(考慮到國(guó)內(nèi)Onivyde?于2022年4月上市，中國(guó)的銷(xiāo)售單價(jià)及銷(xiāo)售額數(shù)據(jù)暫時(shí)缺失)。銷(xiāo)售額看，參考Ispen年報(bào)，2022年Onivyde?在美國(guó)等地銷(xiāo)售額為1.62億歐元，同比增長(zhǎng)14.1%，仍處在增長(zhǎng)爬坡階段。截至2023年4月，中國(guó)在售的主要為鹽酸伊立替康注射液，參考鹽酸伊立替康注射液在第七批集采平均中標(biāo)價(jià)(42.4元/瓶，2ml:40mg規(guī)格)和藥品說(shuō)明書(shū)，以晚期大腸癌患者的治療為例估算(參考Insight數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，中國(guó)伊立替康注射液正式獲批的適應(yīng)癥為結(jié)直腸癌)，每三周的用藥成本約為660-670元/人。中國(guó)申報(bào)情況看，多家申報(bào)、2025年專利到期。中國(guó)申報(bào)進(jìn)度靠前的公司包括石藥歐意、恒瑞醫(yī)藥、圣兆藥物等，根據(jù)Merrimack年報(bào)，Onivyde?美國(guó)專利2033年到期，美國(guó)以外區(qū)域最早2025年專利到期(中國(guó)專利2025年到期)。我們認(rèn)為，脂質(zhì)體遞送作為低毒、低免疫原性、較高的生物相容性和生物降解性的遞送方式，能夠部分改善伊立替康羥基-內(nèi)酯環(huán)pH依賴的轉(zhuǎn)換特性、保護(hù)伊立替康不被早期轉(zhuǎn)化為活性代謝物SN-38，此外能夠避免腎臟過(guò)濾效應(yīng)(脂質(zhì)體粒徑在10-150nm之間，可避免通過(guò)腎小球毛細(xì)血管壁過(guò)濾)、有高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)(根據(jù)王成鋒教授的觀點(diǎn)，“伊立替康脂質(zhì)體的粒徑大于正常血管壁開(kāi)孔因此不影響正常組織，然而通過(guò)EPR效應(yīng)可穿過(guò)腫瘤血管壁，達(dá)到藥物聚集、增加藥物濃度、改善療效的目的”)。參考國(guó)內(nèi)上市和臨床申報(bào)進(jìn)度，我們認(rèn)為2025年后多家伊立替康脂質(zhì)體上市后有望帶動(dòng)伊立替康改良劑型市場(chǎng)容量提升。行業(yè)專題wwwwstockecomcn業(yè)名稱否間癥驗(yàn)公請(qǐng)時(shí)間否體注射液BE試驗(yàn)23-03-27BE試驗(yàn):胰腺癌23-03-27否體注射液BE試驗(yàn)23-02-24BE試驗(yàn):胰腺癌23-02-24否伊立替康脂質(zhì)體注射液BE試驗(yàn)23-01-28BE試驗(yàn):胰腺癌23-01-28石藥歐意否伊立替康脂質(zhì)體注射液中22-04-27II期臨床:膽道癌,胰腺癌BE試驗(yàn):實(shí)體瘤19-08-3022-04-27石藥歐意否伊立替康脂質(zhì)體注射液,康脂質(zhì)體注射液I21-01-28II期臨床:小細(xì)胞肺癌I期臨床:乳腺癌21-01-28否體注射液中22-04-25上市申請(qǐng)中:胰腺癌II期臨床:食管癌,食管鱗癌I期臨床:實(shí)體瘤2015-03-1122-04-25維雅是質(zhì)體注射液,伊注射液,伊立替康體批準(zhǔn)上市:胰腺癌III期臨床:小細(xì)胞肺癌20-06-22否體注射液BE試驗(yàn)21-08-05BE試驗(yàn):胰腺癌21-08-05制藥否體注射液I20-03-27II床:小細(xì)胞肺癌批準(zhǔn)臨床:結(jié)直腸癌,胰腺癌19-01-24業(yè)否體注射液I18-09-21I期臨床:實(shí)體瘤18-09-21否體注射液,伊注射液I18-01-24I期臨床:實(shí)體瘤BE試驗(yàn):胰腺癌18-01-24藥否合脂質(zhì)體注射液批準(zhǔn)臨床17-09-06康否體注射液批準(zhǔn)臨床爭(zhēng)NKTR-102(Nektar)：乳腺癌臨床折戟，但其他適應(yīng)癥臨床二期數(shù)據(jù)顯示仍有推進(jìn)潛力。NKTR-102為Nektar設(shè)計(jì)的聚乙二醇伊立替康新藥，2015年以來(lái)在多適應(yīng)癥上探索了①晚期乳腺癌：臨床三期未達(dá)到主要終點(diǎn)。2022年5月在JAMAOncology發(fā)表的臨床三期(ATTAIN)數(shù)據(jù)顯示，聚乙二醇伊立替康組和化療組的mOS相當(dāng)(前者為7.8個(gè)月，后者為7.5個(gè)月，OS為主要終點(diǎn))，針對(duì)非中央神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的人群，聚乙二醇伊立替康組的mPFS為2.8個(gè)月、化療組為1.9個(gè)月(P=0.18)，中央神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移組中前者mPFS為3.9個(gè)月、后者為3.3個(gè)月(P=0.07)，臨床三期未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。②3L轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌：臨床二期未達(dá)到主要終點(diǎn)。根據(jù)2017年10月發(fā)表于ClinicalLungCancer的單臂臨床二期數(shù)據(jù)，針對(duì)3L轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，主要終點(diǎn)為mPFSmOS臨床終點(diǎn)設(shè)計(jì)。③末線復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌：顯示出后續(xù)臨床推進(jìn)的潛力。根據(jù)2017年5月發(fā)表于GynecolOncol的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的臨床二期數(shù)據(jù)，針對(duì)使用過(guò)脂質(zhì)體阿霉素的鉑耐藥卵巢癌患者，主要臨床終點(diǎn)為ORR，mITT組mPFS和mOS分別為4.4個(gè)月和10.2個(gè)月，行業(yè)專題wwwwstockecomcnpEFF組mPFS和mOS分別為4.4個(gè)月和10.9個(gè)月，該臨床結(jié)果顯示出后續(xù)臨床的必要。④神經(jīng)膠質(zhì)瘤：臨床二期達(dá)到主要終點(diǎn)且有值得后續(xù)探索的亮點(diǎn)。根據(jù)2015年5月發(fā)表在JNeurooncol的單臂、開(kāi)放標(biāo)簽臨床二期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，主要臨床終點(diǎn)為高級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者服用貝伐珠單抗后聯(lián)合聚乙二醇伊立替康的6周PFS率，臨床數(shù)據(jù)顯示達(dá)到了主要臨床終點(diǎn)(6周PFS率為55%，大于25%)，mPFS為2.2個(gè)月，第一次服用聚乙二醇伊立替康后的mOS為4.5個(gè)月，與該群體臨床試驗(yàn)結(jié)果相當(dāng)，但試驗(yàn)方案中患者imagingresponserate顯著高于其他臨床(前者為18%，后者為2%)，提示了聚乙二醇伊立替康可以在后續(xù)臨床持續(xù)探索有效性。⑤2L轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：臨床二期達(dá)到主要終點(diǎn)。根據(jù)2017年9月發(fā)表于CancerChemotherPharmacol的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)臨床二期試驗(yàn)，針對(duì)KARS突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，主要臨床終點(diǎn)為PFS，聚乙二醇伊立替康組和伊立替康組的mPFS為4個(gè)月和2.8個(gè)月，mOS為9.6個(gè)月和8.4個(gè)月，顯示出后續(xù)臨床研究的潛力和意義。RJK-1201I(鍵凱科技)：1類新藥、差異化適應(yīng)癥競(jìng)爭(zhēng)，看好該新藥商業(yè)化前景。根據(jù)公司公告，公司的聚乙二醇伊立替康小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥于2023年1月獲得CDE同意開(kāi)展臨床三期試驗(yàn)，2022年11月該產(chǎn)品的腦膠質(zhì)瘤適應(yīng)癥臨床二期正式入組。從競(jìng)品適應(yīng)癥看，根據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)庫(kù)，鹽酸伊立替康脂質(zhì)體在中國(guó)上市的適應(yīng)癥為胰腺癌(施維雅于2022年4月首次獲批)，我們認(rèn)為聚乙二醇伊立替康與國(guó)內(nèi)已上市的競(jìng)品在適應(yīng)癥上差異化競(jìng)爭(zhēng)，期待后續(xù)更多臨床數(shù)據(jù)讀出和臨床三期順利推進(jìn)。3投資建議我們認(rèn)為，PEG作為藥物釋放系統(tǒng)創(chuàng)新的重要工具，在小分子、大分子、遞送系統(tǒng)修飾等領(lǐng)域有大的應(yīng)用延展空間，而相對(duì)于PEG衍生物制造，PEG修飾的壁壘源于研發(fā)人員對(duì)成藥性的理解和PEG衍生物結(jié)構(gòu)設(shè)&偶聯(lián)設(shè)計(jì)，具有較強(qiáng)的創(chuàng)新屬性，我們持續(xù)看好PEG衍生物在下游藥品、器械、醫(yī)美等領(lǐng)域的應(yīng)用創(chuàng)新，我們預(yù)計(jì)隨著全球投融資改善、臨床項(xiàng)目推進(jìn)，全球PEG衍生物相關(guān)的項(xiàng)目有望持續(xù)增長(zhǎng)。針對(duì)小分子PEG修飾，全球在研項(xiàng)目多集中于抗腫瘤化藥的改良和精麻類產(chǎn)品，已順利上市的項(xiàng)目并不多，我們認(rèn)為源于PEG及小分子偶聯(lián)設(shè)計(jì)、臨床方案設(shè)計(jì)等具有壁壘。我們看好以鍵凱科技聚乙二醇伊行業(yè)專題wwwwstockecomcn立替康為代表的改良型新藥的應(yīng)用空間，建議關(guān)注該產(chǎn)品臨床二期數(shù)據(jù)、臨床三期推進(jìn)進(jìn)4風(fēng)險(xiǎn)提示臨床進(jìn)度不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)：我們認(rèn)為，PEG修飾小分子、大分子等應(yīng)用多依賴研發(fā)人員對(duì)成藥性的理解和臨床方案設(shè)計(jì)，如果臨床進(jìn)度不及預(yù)期或臨床數(shù)據(jù)未達(dá)到主要終點(diǎn)，可能對(duì)公司發(fā)展產(chǎn)生不利影響。技術(shù)迭代風(fēng)險(xiǎn)：我們認(rèn)為，藥物釋放系統(tǒng)技術(shù)迭代較快，考慮到中早期臨床推進(jìn)、申報(bào)上市是一個(gè)過(guò)程，新技術(shù)應(yīng)用變化可能直接影響公司該產(chǎn)品未來(lái)上市后理論滲透率和市占率變化。競(jìng)爭(zhēng)格局變化導(dǎo)致的降價(jià)風(fēng)險(xiǎn)：考慮到國(guó)內(nèi)集采等可能影響競(jìng)品的銷(xiāo)售價(jià)，且伊立替康脂質(zhì)體專利到期后仿制藥也可能通過(guò)降價(jià)的方式搶占市場(chǎng)份額，甚至有一定的可能參加地方集采或國(guó)家集采，進(jìn)而對(duì)未來(lái)聚乙二醇伊立替康的定價(jià)產(chǎn)生影響。醫(yī)藥監(jiān)管政策變化的風(fēng)險(xiǎn)：如果藥品臨床、上市等監(jiān)管政策發(fā)生變化，可能直接影響公司該產(chǎn)品的上市進(jìn)度，進(jìn)而可能影響未來(lái)的潛在銷(xiāo)售空間。業(yè)專題wwwwstockecomcn股票投資評(píng)級(jí)說(shuō)明以報(bào)告日后的6個(gè)月內(nèi)，證券相對(duì)于滬深300指數(shù)的漲跌幅為標(biāo)準(zhǔn)，定義如下：1.買(mǎi)入：相對(duì)于滬深300指數(shù)表現(xiàn)＋20％以上；2.增持：相對(duì)于滬深300指數(shù)表現(xiàn)＋10％~＋20％；3.中性：相對(duì)于滬深300指數(shù)表現(xiàn)－10％~＋10％之間波動(dòng)；4.減持：相對(duì)于滬深300指數(shù)表現(xiàn)－10％以下。行業(yè)