腎臟病的早期預(yù)防蛋白尿篩查的臨床意義

腎臟病的早期預(yù)防蛋白尿篩查的臨床意義第1頁/共56頁主要內(nèi)容KDOQI指南CKD定義及流行病學(xué)KDIGO指南（Draft）中關(guān)于CKD的定義蛋白尿與CKD密切關(guān)系A(chǔ)RB在CKD中的應(yīng)用總結(jié)第2頁/共56頁CKD定義與分期CKD分期AJKD2007,49(2,Suppl2)；Nefrologia2011;31(3):331-45——美國(guó)腎臟病基金會(huì)（NKF）制定的慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南(KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative,K/DOQI)腎臟損傷（腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）≥3個(gè)月，伴或不伴腎小球?yàn)V過率（GFR）下降，臨床上表現(xiàn)為腎臟病理學(xué)檢查異?；蚰I臟損傷（血、尿成分或影像學(xué)檢查異常）；或GFR<60l/(min?1.73m2)≥3個(gè)月，有或無腎臟損傷蛋白尿是腎臟損傷的重要指標(biāo)CKD定義eGCRml/minper1.73m2尿蛋白輕度輕度重度≥90Stage0(noCKD)Stage160-89.9Stage245-59.9Stage330-44.915-29.9Stage4第3頁/共56頁CKD現(xiàn)狀：診斷率低，尤其早期全世界CKD診斷率6%～12%SeminNephrol.2010;30:66-73.Lancet.2008;371:2173–82.AmJNephrol2008;28:1–7KEEP研究：篩查49個(gè)國(guó)家的89,552例18歲以上人群67%CKD患者初診時(shí)Scr>2mg/dlCKD的診治已不單單是腎臟病專業(yè)醫(yī)生的工作，而是擴(kuò)展到整個(gè)內(nèi)科領(lǐng)域白人美國(guó)黑人美國(guó)本土人亞洲人非西班牙裔美國(guó)人西班牙裔美國(guó)人其他種族人第4頁/共56頁CKD流行病學(xué)研究-國(guó)際studynresultsRefNHANES-IIIGP16800CKD11%AJKD.2002;39(2)AusdiabGP11247CKD16%JASN.2003;14(7)HUNTIIGP65181CKD10.2%JASN.2006;JuneNKF-singaporeGP450000CKD11.1%KIsuppl.2003;83PREVENDGP40856MAU7%JIntMed2001;249OkinawascreeningprogramGP6980CKD13.7%KI.2006;69(2)ChennaiCommunityScreeningProgram(India)GP25000RF1.39%riskofRF7.5%KIsuppl.2005:94第5頁/共56頁NHANES，CKD發(fā)病率（MDRD公式）

NHANESparticipantsage20&older.USRDS，2011，ADR.第6頁/共56頁中國(guó)慢性腎臟病患病率的調(diào)查eGFR<60:1.7%白蛋白尿:9.4%CKD(eGFR<60+白蛋白尿):10.8%CKD分期患病率（95%置信區(qū)間）15.7(5.2-6.1)23.4(3.1-3.7)31.6(1.4-1.8)3a1.4(1.2-1.5)3b0.2(0.1-0.3)40.1(0.06-0.2)Lancet已接受13省/市47,204人第7頁/共56頁6.3%5.8%1.0%0.9%無癥狀白細(xì)胞尿白蛋白尿血尿腎功能下降CKD患病率11.8%上海社區(qū)人口CKD流調(diào)歷時(shí)6個(gè)月流調(diào)

2554人NephrologyDialysisTransplantation,2009,24:2127-21233個(gè)月后復(fù)查有雙腎B超第8頁/共56頁我國(guó)臺(tái)灣CKD發(fā)生率SeminNephrol.2010;30:66-73.Lancet.2008;371:2173–82.AmJNephrol2008;28:1–7我國(guó)臺(tái)灣CKD診斷率僅3.54%,尤其是CKD早期診斷率更低篩查462,293例20歲以上人群第9頁/共56頁主要內(nèi)容KDOQI指南CKD定義及流行病學(xué)KDIGO指南（Draft）中關(guān)于CKD的定義蛋白尿與CKD密切關(guān)系A(chǔ)RB在CKD中的應(yīng)用總結(jié)第10頁/共56頁2005KDIGO修訂CKD分期的目的：

同樣致力于改善CKD患者預(yù)后KDIGO成立的使命：改善全球CKD預(yù)后

2004年11月KDIGO第一次國(guó)際研討會(huì)探討CKD定義和分期，2005年發(fā)表聲明修訂CKD分期：“Development,dissemination,andimplementationofclinicalpracticeguidelinesaremeanstoimproveoutcomesofCKD.”1./2.LeveyAS,etal.KidneyInt2005;67(6):2089-100.第11頁/共56頁蛋白尿作為一個(gè)重要的結(jié)果預(yù)測(cè)指標(biāo)第12頁/共56頁在分期的基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)根據(jù)病因（如已知）進(jìn)行分類在GFR分期的基礎(chǔ)上增加白蛋白尿分期（ACR<30,30-300,>300mg/g）CKD3期分為2個(gè)亞期（GFR30-44及45-59ml/min/1.73m2）/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php2009KDIGO關(guān)于CKD定義分期系統(tǒng)的重要改變：

（1）在GRF分期基礎(chǔ)上增加白蛋白尿分期第13頁/共56頁（2）判斷CKD預(yù)后的終點(diǎn)在全因死亡的基礎(chǔ)上增加心血管死亡，在ESRD基礎(chǔ)上增加進(jìn)展性腎病和AKI在全因死亡的基礎(chǔ)上增加CV死亡，腎臟終點(diǎn)在終末期腎?。‥SRD）的基礎(chǔ)上增加進(jìn)展性腎病和急性腎損傷（AKI）第14頁/共56頁擬定的修改后CKD分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)病因(C),GFR(G)和白蛋白尿(A)對(duì)CKD分級(jí):(CGA)病因GFRCategories(ml/min/1.73m2)AlbuminuriaCategories(ACR,mg/g)糖尿病高血壓腎小球疾病移植不明其它G1≥90A1<30G260-89G3a45-59A230-299G3b30-44G415-29A3≥300G5<15第15頁/共56頁預(yù)測(cè)CKD結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)CKD結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn),要明確下列因素

CKD病因;GFR分類;

白蛋白尿分類;4)其它危險(xiǎn)因素及合并疾病情況.比以往更強(qiáng)調(diào)和詳細(xì)，指導(dǎo)臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)到影響CKD患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素不僅只有eGFR第16頁/共56頁KDIGO評(píng)估白蛋白尿介紹了各種用來檢測(cè)單次尿白蛋白的方法，并鼓勵(lì)臨床醫(yī)生了解這些檢測(cè)方法的局限性不應(yīng)該使用“微量白蛋白尿”一詞：

白蛋白尿分類（A1至A3）是一個(gè)更有臨床意義的方式來反應(yīng)體內(nèi)持續(xù)性白蛋白排泄的情況第17頁/共56頁主要內(nèi)容KDOQI指南CKD定義及流行病學(xué)KDIGO指南（Draft）中關(guān)于CKD的定義蛋白尿與CKD密切關(guān)系A(chǔ)RB在CKD中的應(yīng)用總結(jié)第18頁/共56頁CKD治療核心觀念預(yù)測(cè)腎病進(jìn)展的兩個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素高血壓蛋白尿（白蛋白尿）1.腎臟病 高血壓2.降低血壓可以降低心血管病和腎臟事件3.降低蛋白尿可以降低心血管病和腎臟疾病的危險(xiǎn)性發(fā)病原因后果AmJKidneyDis.2000;35(4suppl1):S97-S105NEnglJMed.2000;342(3):145-153.

第19頁/共56頁蛋白尿與CKD密切相關(guān)

蛋白尿是腎臟疾病主要表現(xiàn)之一，尿蛋白排出持續(xù)↑通常提示腎臟損害

尿蛋白排泄↑是DM、高血壓等導(dǎo)致CKD的敏感指標(biāo)腎小球腎炎高血壓糖尿病蛋白尿是CKD患者CVD預(yù)測(cè)因子第20頁/共56頁微量白蛋白尿(MAU)——重視早期篩查MAU：尿白蛋白的排泄率超過正常范圍，但低于常規(guī)方法可檢測(cè)到的尿蛋白水平

－K/DOQI，2002指南樣本正常值微量白蛋白尿大量白蛋白尿KDOQI試紙<3mg/dl>3mg/dl>30mg/dl24小時(shí)尿<30mg/day30-300mg/day>300mg/day隨機(jī)尿（ACR）M<17mg/gF<25mg/gM17-250mg/gF25-355mg/gM>250mg/gF>355mg/g第21頁/共56頁

蛋白尿評(píng)估尿常規(guī)24小時(shí)尿蛋白定量尿蛋白電泳尿白蛋白排泄率（UAE）尿白蛋白/肌酐比值（ACR）第22頁/共56頁MAU的診斷3-6月內(nèi)3次陽性結(jié)果影響因素：尿路感染、運(yùn)動(dòng)、發(fā)熱、充血性心衰、妊娠、飲食往往缺乏臨床癥狀，多需篩查發(fā)現(xiàn)篩查對(duì)象：有CKD高危因素DM、HT、家族史、自身免疫病、藥物等K/DOQI，2002第23頁/共56頁尿液檢測(cè)有關(guān)注意事項(xiàng)尿白蛋白/肌酐比清晨第一次尿比較好，隨意尿樣也可以與Cr比值校正了脫水引起的尿液濃度變化缺點(diǎn)：女性、老年人Cr排泄低，結(jié)果偏高UAE檢測(cè)24h尿標(biāo)本一夜尿標(biāo)本（12h）優(yōu)點(diǎn)：排除日間活動(dòng)對(duì)尿白蛋白排泄的影響K/DOQI，2002第24頁/共56頁糖尿病及高血壓腎臟損害的早期診斷標(biāo)志腎臟病進(jìn)展的標(biāo)志和危險(xiǎn)因素獨(dú)立的CVD危險(xiǎn)因素CVD死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)DM/高血壓等發(fā)生MAU---標(biāo)志血管內(nèi)皮細(xì)胞損害MogensenCE:NEJM1984;10:356-60微量白蛋白尿（MAU）第25頁/共56頁ACR預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn):敏感性與特異性,NHANES1988–1994NHANESIII(1988–1994)participantsage20&older.USRDS,2011，ADR.第26頁/共56頁

尿白蛋白水平與ESRD顯著正相關(guān)HUNT2(Norway)研究：65589名成人受試者，隨訪10.3年HallanSI,etal.JAmSocNephrol2009;20(5):1069-77.備注：危險(xiǎn)比(HR)經(jīng)年齡、性別、eGFR等因素校正，以中位ACR(8.6mg/g)為參照(HR=1)第27頁/共56頁蛋白尿是CKD進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素

尿蛋白水平越高，風(fēng)險(xiǎn)越高蛋白尿與CKD腎功能惡化及ESRD發(fā)生密切相關(guān)AdvancesinChronicKidneyDisease.2011;18:258-266.ACR≥300mg/gACR

30-299mg/gACR<30mg/g薈萃分析：納入45項(xiàng)人群研究，共1,555,332人調(diào)整后HR調(diào)整后OR進(jìn)展性CKD晚期腎病153045607590105120153045607590105120102481920.51164642560.5116464256eGFR,ml/minper1.73m2

eGFR,ml/minper1.73m2

第28頁/共56頁蛋白尿是心血管事件的重要危險(xiǎn)因素

尿蛋白水平越高，風(fēng)險(xiǎn)越高蛋白尿程度與心血管疾病密切相關(guān)ClinExpNephrol.2011Nov8.[Epubaheadofprint]日本國(guó)家篩查項(xiàng)目332,174例參與者的數(shù)據(jù)分析30%25%20%15%10%5%0%15-2930-4445-5960-8990-CVD患病史第29頁/共56頁尿白蛋白水平與全因死亡及心血管死亡均顯著正相關(guān)21項(xiàng)研究共1,234,182例受試者，中位隨訪7.9年ChronicKidneyDiseasePrognosisConsortium.Lancet2010;375(9731):2073-81.全因死亡心血管死亡備注：危險(xiǎn)比經(jīng)eGFR、年齡、性別、種族、CVD史、收縮壓、糖尿病、吸煙和總膽固醇等因素校正。以ACR5mg/g（0.6mg/mmol）為參照，其危險(xiǎn)比設(shè)為1。第30頁/共56頁降低蛋白尿可延緩CKD進(jìn)展REIN試驗(yàn)0102030405060時(shí)間

(年)基線

GFR(ml/min)024681012141816蛋白尿

3g/24h雷米普利安慰劑蛋白尿

1且

<3g/24h雷米普利安慰劑RuggenentietalLancet1997;34:1857-1863第31頁/共56頁蛋白尿顯著增加CV疾病患病率Wachtelletal.JHypertens2002;20:405–12LIFE試驗(yàn),8,029名高血壓受試者,伴左心室肥大,平均年齡66歲患病率(%)403020100

糖尿病 腦血管疾病 外周血管疾病

冠狀血管疾病正常蛋白尿微量蛋白尿(白蛋白/肌酐>3.5mg/mmol)大量蛋白尿

(白蛋白/肌酐

>35mg/mmol)第32頁/共56頁MAU人群的潛在危險(xiǎn)性心血管疾病總死亡率中風(fēng)腎臟疾病進(jìn)展其它危險(xiǎn)性第33頁/共56頁主要內(nèi)容KDOQI指南CKD定義及流行病學(xué)KDIGO指南（Draft）中關(guān)于CKD的定義蛋白尿與CKD密切關(guān)系A(chǔ)RB在CKD中的應(yīng)用總結(jié)第34頁/共56頁CKD治療目標(biāo)降低血壓減少蛋白尿延緩腎功能進(jìn)展減少心血管并發(fā)癥蛋白尿、高血壓是腎臟病患者重要的預(yù)后指標(biāo)第35頁/共56頁JNC72007ESC/ESH高血壓指南K/DOQI慢性腎病高血壓和降壓藥物指南1.嚴(yán)格控制血壓目標(biāo)血壓：≤130/80mmHg如果蛋白尿≥1g/天，目標(biāo)血壓則更低

≤125/75mmHg2.降低心血管疾病危險(xiǎn)3.保護(hù)腎臟，延緩腎病進(jìn)展CKD患者的三大治療目標(biāo)

JournalofHypertension2007,25:1105–1187.中國(guó)高血壓指南.JNC72004ISN專家共識(shí)第36頁/共56頁RASI是糖尿病腎病及非糖尿病腎病降低尿蛋白的常規(guī)用藥中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)/detail/30532.html2011KDIGOCKD高血壓治療指南無白蛋白尿的CKD患者為持續(xù)≤140/90mmHg，選擇合適降壓藥物有白蛋白尿的CKD患者為持續(xù)≤130/80mmHg，首選ARB和（或）ACEI尿白蛋白水平推薦藥物尿白蛋白為30～300mg/d且無糖尿病的CKDND患者建議ARB或ACEI為首選降壓藥物（2D）尿白蛋白＞300

mg/d且無糖尿病的CKDND患者建議ARB或ACEI為首選降壓藥物（1B）對(duì)于尿白蛋白＞30mg/d糖尿病CKDND患者推薦ARB或ACEI為首選降壓藥物（1B）血壓靶目標(biāo)第37頁/共56頁ARB/ACEI應(yīng)用于CKD領(lǐng)域有效控制血壓減少蛋白尿、微量白蛋白尿延緩腎功能減退保護(hù)腎外臟器，防治心血管并發(fā)癥ARB/ACEI翻倍劑量使用ARB+

ACEI第38頁/共56頁9306例IGT合并心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者，隨機(jī)分為纈沙坦組和安慰劑組，中位隨訪5年纈沙坦預(yù)防微量白蛋白尿的發(fā)生第39頁/共56頁ARB顯著降低2-DM的AERVibertiG,WheeldonNM,etal.Circulation.2002;106:672-8

-11.2-6.6-11.6-6.5SBPDBP與基線相比24周平均BP變化(mmHg)048121824-60-40-20020p<0.001-8%-44%

AER的變化時(shí)間(周)(%)纈沙坦氨氯地平纈沙坦氨氯地平MARVAL多中心，雙盲，隨機(jī)，活性對(duì)照第40頁/共56頁ARB組更多2-DM患者

恢復(fù)至正常白蛋白尿水平恢復(fù)至正常白蛋白尿*水平的患者GiancarloViberti,etal.Circulation.2002;106:672-8

0510152025303514.5%29.9%

?(%)纈沙坦氨氯地平?

P=0.001與氨氯地平相比*定義為UAER<20g/minMARVAL第41頁/共56頁LiPK,etal.AmJKidneyDis2006;47:751-760.HKVIN研究：纈沙坦顯著降低IgA腎病患者尿蛋白水平109例IgA腎病患者，存在（1）尿蛋白>1g/d且血清肌酐<2.8mg/dL或（2）血清肌酐1.4-2.8mg/dL而不考慮尿蛋白水平?；颊唠S機(jī)接受纈沙坦80mg/d或安慰劑治療104周兩組患者基線特征相似，研究過程中纈沙坦組平均血壓為92.7mmHg，安慰劑組為100.9mmHg（組間P<0.001）P=0.03vs基線3.53.02.52.01.51.00.5012245276104安慰劑組纈沙坦組尿蛋白水平(g/d)周第42頁/共56頁SMART研究:纈沙坦顯著降低MAU時(shí)間(月)0-20-40201623450p<0.001+18%-32%ACR較基線變化率(%)纈沙坦組

80-160mg/d

（n=73)氨氯地平組5-10mg/d（n=77）SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.150例高血壓伴2-DM微量白蛋白尿患者第43頁/共56頁?UAER20-700g/min;*p<0.001vs.160mg(30weeksvs.4weeks);**p<0.05vs.160mg;DROP:大劑量纈沙坦有效降低蛋白尿

391例高血壓伴2-DM蛋白尿的患者治療30周160mg

(n=130)320mg

(n=130)640mg

(n=131)ChangeinUAERfrombaseline(%)-25%-51%*-49%*-55-45-35-25-15-512%19%24%**0510152025160mg

(n=130)320mg

(n=130)640mg

(n=131)Patientsregressingtonormoalbuminuria(%)HollenbergetalJHypertens,2007,25:1921-1926

第44頁/共56頁DROP:大劑量纈沙坦有效降低蛋白尿Note:Atweek4,allpatientswereonvalsartan160mg*UrinaryAlbuminExcretionRate.2026251338511839496050403020100第四周第十六周第三十周尿白蛋白排泄率較基值變化率（%）

*纈沙坦160mg(N=130)纈沙坦

320mg(n=130)纈沙坦

640mg(n=131)第45頁/共56頁ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-87.KDOQI.AmJKidneyDis2007;49(2Suppl2):S12-154.指南推薦：采用靶劑量RASI保護(hù)腎臟2007ESH/ESC高血壓指南防止腎功能不全的進(jìn)展需要降低蛋白尿至盡量接近正常水平2007KDOQI指南ARB/ACEI的靶劑量應(yīng)盡可能采用劑量范圍中的較大劑量;纈沙坦起始劑量80-160mg,靶劑量80-320mg第46頁/共56頁薈萃分析：RAS抑制劑較其他降壓藥物更有利于CKD患者的CV預(yù)后薈萃分析：25項(xiàng)RASI治療CKD/蛋白尿患者的RCT，共45758例患者納入分析BalamuthusamyS,etal.AmHeartJ2008;155:791-80終點(diǎn)比較RR(95%CI)有利于對(duì)照所有CKD患者CV終點(diǎn)安慰劑有利于ACEI/ARB0.50.60.70.80.91.01.1非糖尿病腎病心梗心衰心衰CV終點(diǎn)安慰劑安慰劑其他降壓藥物0.84(0.78-0.91)0.78(0.65-0.97)0.74(0.58-0.95)0.63(0.47-0.86)0.56(0.47-0.67)患者類型糖尿病腎病心衰安慰劑0.78(0.66-0.92)其他降壓藥物RR(95%CI)P值<0.00010.030.020.003<0.0010.003第47頁/共56頁纈沙坦在心衰ABC三期均具有確鑿的保護(hù)證據(jù)A期B期C期D期心衰高?；颊邿o結(jié)構(gòu)性心臟病變無心衰癥狀有結(jié)構(gòu)性心臟病變無心衰癥狀/體征有結(jié)構(gòu)性心臟病變既往或現(xiàn)在有心衰癥狀/體征頑固性心衰，需要特殊治療2009ACC/AHA心衰指南將心衰分為ABCD四期HuntSA,etal.Circulation.2009;119(14):e391-479.纈沙坦逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善左室重構(gòu)纈沙坦是目前唯一被證實(shí)可降低心梗后患者死亡率的ARB纈沙坦是第一個(gè)被證實(shí)可改善心衰預(yù)后的ARB，顯著降低心衰患者聯(lián)合發(fā)病率和死亡率纈沙坦高品質(zhì)降壓纈沙坦顯著降低糖尿病腎病患者蛋白尿第48頁/共56頁纈沙坦顯著降低心衰合并CKD患者的聯(lián)合死亡率和發(fā)病率AnandIS,etal.Circulation2009;120(16):1577-84.注：首發(fā)事件（聯(lián)合死亡率和發(fā)病率）定義為死亡、猝死復(fù)蘇，因心衰住院，院外應(yīng)用靜脈正性肌力藥和血管擴(kuò)張劑4小時(shí)以上；CKD定義：eGFR<60ml/min/1.73m2；Cox模型的變量包括：蛋白尿，CKD，男性，≥65歲，種族，缺血性心臟病，血紅蛋白，房顫，糖尿病，收縮壓，脈搏，LVEF，生化參數(shù)等.*為兩組總體CV事件發(fā)生率Val-HeFT研究事后分析：對(duì)2916例基線合并CKD的心衰患者采用多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析1009080706050HR=0.86，95%CI0.74-0.99，p=0.01纈沙坦（33.8%*）安慰劑組(38.1%*)月累計(jì)生存率（%）14%P=0.01061218243036合并CKD非CKDNNT（治療1年預(yù)防1例發(fā)病事件）10080604020035100纈沙坦對(duì)于合并CKD的心衰患者甚至比非CKD患者獲益更多治療1年預(yù)防1例發(fā)病事件，纈沙坦需治療100例心衰但非CKD患者，但僅需治療35例心衰合并CKD患者第49頁/共56頁主要內(nèi)容KDOQI